温度诱导螺旋构象可逆调控的聚异氰衍生物及其制备方法与流程

本发明涉及一类温度诱导螺旋构象可逆调控的聚异氰衍生物及其制备方法。

背景技术：

螺旋聚合物是一种主链具有高度二次有序螺旋结构的大分子。天然大分子中如DNA，蛋白质等中都具有这种高度有序结构，这种有序的螺旋结构对生命体的信息存储、组织支撑、能量信息传递起关键作用，赋予了生物体各种功能性。从仿生角度出发，人工合成具有二次有序结构的螺旋聚合物不仅有利于探究和模拟生命体过程，而且在手性化合物分离、聚合物负载以及不对称催化合成等不同领域同样具有广阔的应用前景。目前人工合成的螺旋聚合物主要分为静态螺旋聚合物和动态螺旋聚合物，聚异氰由于高刚性主链和高密度侧基的结构，使得其旋转阻能高、螺旋结构稳定，是一种典型的静态螺旋聚合物。螺旋聚异氰的制备主要有共价键法和非共价键法，共价键法是通过手性单体在过渡金属催化下聚合得到，共价键法赋予螺旋结构高稳定性；非共价键法是非手性单体在手性催化剂催化下选择性聚合得到，这种螺旋结构具有一定的构象可调控性。动态键法是通过动态键将手性分子接枝到聚合物侧基，在赋予聚异氰稳定的螺旋结构的同时还能在一定条件下实现螺旋构象的动态可调控。

智能螺旋聚异氰在受到外界光、热、化学物质等刺激后会发生物理或化学性质的明显改变。Afang Zhang(G.Hu,W.Li,Y.Hu,A.Xu,J.Yan,L.Liu,X.Zhang,K.Liu,A.Zhang,Macromolecules 2013,46,1124-1132)等人在丙氨酸谷氨酸二肽上共价键接上线性烷氧链，制备了温度敏感型螺旋聚异氰，且其最低相转变温度可以通过烷氧链长及聚合物分子量等因素来进行调控。Eiji Yashima(Y.Hase,M.Ishikawa,R.Muraki,K.Maeda,E.Yashima,Macromolecules 2006,39,6003-6008)报道了侧基带有羧酸基的芳香族聚异氰，通过外加带氨基的手性分子与聚异氰上羧基形成离子间相互作用来诱导聚异氰形成单一手性的螺旋结构，形成的螺旋结构的手性受外加手性分子的构型控制。

目前通过不同方法构筑螺旋聚异氰，赋予螺旋聚异氰一定的智能响应性的的研究已经取得了一定进展，但是迄今为止，还没有利用动态酰腙键来构筑聚异氰，且在水溶液中通过温度诱导聚异氰主链从无规结构向螺旋结构转变没有报道。

技术实现要素：

本发明的目的之一在于提供了一类温度诱导螺旋构象可逆调控的聚异氰衍生物。

本发明的目的之二在于提供该类聚合物的制备方法。该方法首次通过含烷氧醚链、五氟苯酚活性酯两种异氰单体共聚，然后肼解得到带有酰肼基非手性聚异氰。酸性条件下，通过动态酰腙键将手性小分子引入到主链制备出温度敏感型聚异氰，并且通过温度的调控以实现对聚异氰螺旋构象的控制。本发明合成主要分如下四部分：

(1)采用溶液合成方法制备得到烷氧醚链异氰单体。具体反应式为：

(2)采用溶液合成方法制备得到异氰五氟酚活性酯。具体反应式为：

(3)聚合物的合成。具体反应式为：

(4)聚合物的合成。具体反应式为：

根据上述反应机理，本发明采取如下技术方案：

一种温度诱导螺旋构象可逆调控的聚异氰衍生物，其特征在于该聚合物的化学结构式为：

其中*为S或者R构型，m＝4～70,n＝50～300

一种制备上述的温度诱导螺旋构象可逆调控的聚异氰衍生物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：

a.将氨基三甘醇单乙醚(TEG-NH₂)、对羧基苯甲酰胺和1-羟基苯并三唑(HOBt)按1：(1.05～1.10)：(1.05～1.10)的摩尔比溶解于二氯甲烷中，冰盐浴下将缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)加入反应体系，其中TEG-NH₂与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1：1.10～1.20，反应1-3小时后，置于室温继续反应8-24小时，经分离纯化后得到对苯甲酰胺基烷氧醚，其结构式为：NHCHO-Ph-CONH-(C₂H₄O)₃-Et；

b.将a所得对苯甲酰胺基烷氧醚和三乙胺(TEA)按1：(3.0～4.0)的摩尔比溶解于无水二氯甲烷中，冰盐浴下将三光气(BTC)缓慢滴加到反应体系，其中对苯甲酰胺基烷氧醚与三光气的摩尔比为1：(0.50～0.60)，反应0.5-3小时后，加入与二氯甲烷等体积的饱和碳酸氢钠水溶液，经分离纯化后得到烷氧醚异氰单体，其结构式为：NC-Ph-CONH-(C₂H₄O)₃-Et；

c.将对羧基苯甲酰胺和五氟苯酚按1：(1.05～1.10)的摩尔比溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，冰盐浴下将缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)加入反应体系，其中对羧基苯甲酰胺与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1：(1.10～1.20)，反应1-3小时后，置于室温继续反应8-24小时，经分离纯化后得到对苯甲酰胺基五氟苯酚活性酯，其结构式为：NHCHO-Ph-COO-C₆F₅；

d.将步骤c所得对苯甲酰胺基五氟苯酚活性酯和三乙胺(TEA)按1：(3.0～4.0)的摩尔比溶解于无水二氯甲烷中，冰盐浴下将三光气(BTC)缓慢滴加到反应体系，其中对苯甲酰胺基五氟苯酚活性酯与三光气的摩尔比为1：(0.50～0.60)，反应2小时后，加入与二氯甲烷等体积的饱和碳酸氢钠水溶液，经分离纯化后得到五氟苯酚活性酯异氰单体，其结构式为：NC-Ph-COO-C₆F₅；

e.将步骤b所得烷氧醚异氰单体和d所得五氟苯酚活性酯异氰单体按1：(0.08～0.30)的摩尔比溶解于溶解于无水四氢呋喃中，然后加入催化剂六水合氯化镍，其中两种单体地总摩尔数与六水合氯化镍的摩尔数的比为1：(50～300)，室温下反应3-2小时，经分离纯化后得异氰共聚物；

f.将步骤e所得异氰共聚物溶解于甲醇中，冰浴下将水合肼缓慢滴加到反应体系，共聚物与水合肼的摩尔比为1：(20～100)，反应1-4小时后，经分离纯化后得到含酰肼异氰共聚物；

g.将步骤f所得含酰肼异氰共聚物溶解在pH 4.5的缓冲溶液中，0～25℃下将小分子手性醛加入到反应体系，共聚物与小分子手性醛的摩尔比为1：(0.08～0.30)，反应8-24小时后，经分离纯化后得到温度诱导螺旋构象可逆调控的聚异氰衍生物。

上述的步骤g中的缓冲溶液为：浓度为0.05-0.5M醋酸/醋酸钠缓冲溶液。

上述的步骤g中的小分子手性醛为：谷氨酸二甲酯苯甲醛。

本发明所得聚合物结构及分子量大小分别由¹H NMR和凝胶渗透色谱(GPC)证明，其温度敏感性能则通过紫外-可见光分光光度计在固定波长不同温度下的透过率测试，聚异氰主链构象的转变通过圆二色光谱分析。

本发明通过引入线性的烷氧醚链赋予高刚性聚异氰在水溶性和温度响应性；通过侧链的酰肼基团与醛的动态酰腙反应可以将小分子醛动态接枝到聚合物；并且通过改变温度和小分子醛的种类，可以调控聚合物的温敏性能和构象转变。

本发明的方法优势在于：1)通过线性烷氧醚链的引入赋予聚异氰以温度敏感行为。2)采用动态共价化学，提供了一种制备不同功能性聚异氰的简单有效的合成方法。只需制备带醛基官能团的功能化基元，即可将其接到聚异氰主链上来赋予聚异氰以不同的特性。3)发明所制得的聚异氰可在水溶液中通过改变温度来诱导螺旋构象的形成。

附图说明

图1为动态酰腙键联聚异氰的¹H NMR谱图(CDCl₃,500MHz)；

图2为异氰共聚物在水溶液中溶液透光率随温度变化的浊度曲线；

图3为异氰共聚物在水溶液中不同温度下随时间变化的圆二色光谱图。

具体实施方式

实施例1：

1.1 NHCHO-Ph-TEG的合成

将化合物对甲酰胺基苯甲酸(1.00g,6.06mmol)和化合物NH₂-TEG(1.29g,7.27mmol)溶于干燥的DCM(50mL)中，冷却至-15℃后，加入HOBt(0.98g,7.27mmol)。搅拌30min后，加入EDC.HCl(1.47g,7.68mmol)，将体系逐渐升至室温下反应14h。反应体系依次用饱和NaHCO₃和饱和食盐水洗，DCM萃取后用MgSO₄干燥。蒸干溶剂，粗产品经柱色谱提纯，得到无色油状物NHCHO-Ph-TEG(1.79g,91％)。

1.2 NC-Ph-TEG的合成

将化合物NHCHO-Ph-TEG(0.60g,1.85mmol)和TEA(0.96g,7.40mmol)溶于DCM(40mL)中，将三光气(0.33g,1.11mmol)溶解于DCM(10mL)中，-10℃下缓慢滴加到反应体系中，反应2小时后将饱和NaHCO₃(40mL)加入反应体系，升温到0℃搅拌10分钟。水洗后用DCM萃取，粗产品经柱色谱提纯，得到无色油状物NC-Ph-TEG(0.45g,79％)。

1.3 NHCHO-Ph-OPfp的合成

将对甲酰胺基苯甲酸(5.00g,30.28mmol)和五氟苯酚(5.85g,31.79mmol)溶解于50mL的DMF。待搅拌充分后，将反应瓶置于冰盐浴中降温至-15℃,保持15min，在氮气氛围下将EDC.HCl(7.56g,39.36mmol)加入。反应3小时后恢复到室温下继续反应8h，旋干DMF，得浅黄色油状物。加入100mL乙酸乙酯，用50mL饱和NH₄Cl水溶液洗涤有机相两次，分液并收集有机相，随后用无水硫酸镁干燥，旋干，浓缩得到白色固体(9.5g,93％)。

1.4 NC-Ph-OPfp的合成

将化合物NHCHO-Ph-OPfp(0.60g,1.81mmol)和TEA(0.94g,7.25mmol)溶于DCM(40mL)中，将三光气(0.32g,1.09mmol)溶解于DCM(10mL)中，-10℃下缓慢滴加到反应体系中,反应2小时后将饱和NaHCO₃(40mL)加入反应体系后升温到0℃搅拌10分钟。水洗后用DCM萃取，粗产品经柱色谱提纯，得到淡黄色固体NC-Ph-OPfp(0.49g,86％)。

1.5共聚物PPI的合成

将NC-Ph-TEG单体(100mg,326.41μmol)和NC-Ph-OPfp单体(2.77,17.18μmol)溶解于无水四氢呋喃(0.5ml)中，室温下加入六水合氯化镍(32.67mg,2.5wt％甲醇溶液,3.44μmol)，反应24小时后经柱色谱提纯，得到黄色固体PPI(81mg,79％)。由GPC测得PPI的数均分子量M_n＝3.7×10⁴,分子量分布为PDI＝1.87。

1.6共聚物PPI-NHNH₂的合成

共聚物PPI(60mg)溶解于甲醇(10ml)中，0℃下加入50μl水合肼，反应4小时后蒸干溶剂，经柱色谱提纯，得到黄色固体PPI-NHNH₂(53mg,88％)。

1.7 PPI-Glu的合成

将酰肼异氰共聚物PPI-NHNH₂(60mg)溶解pH 4.5的缓冲溶液中，8℃下将0.05倍当量的谷氨酸二甲酯苯甲醛(CHO-Ph-Glu(OMe)₂)加入到反应体系，反应24小时后，经柱色谱分离纯化后得到动态酰腙键联聚异氰PPI-Glu。由附图1的¹H NMR(CDCl₃):δ＝0.93-1.31(br,3H,CH₃),2.30-2.67(br,0.36H,CH₂),2.67-4.06(br,13.5H,CH₂),4.85(br,0.09H,CH),4.93-6.17(br,1.73H,Ph),6.17-7.16(br,1.73H,Ph),7.33-9.29(br,1H,NH+CH)可证明得到了目标产物。

实施例2：

2.1聚合物在水溶液中的二级结构表征

聚合的温度敏感性测定可以通过紫外-可见光分光光度计在700nm波长下不同温度时的透过率测得，选取升温曲线在透过率为50％的时候的温度为最低临界相转变温度。由图2可以看到PPI-NHNH₂和PPI-Glu均表现出了良好的温敏性能，相对PPI-NHNH₂聚合物最低临界相转变温度为43.7℃，通过引入疏水片段可以简单的将聚合物PPI-Glu的最低临界相转变温度调整到23℃左右。

2.2聚合物在水溶液中的二级结构表征

聚合物的二级结构可以通过圆二色谱表征。参看图3。通过对聚合物二次结构的表征发现：1)相变温度以下，聚合物PPI-Glu没有诱导产生明显的科顿信号，当温度升高到最低临界相转变温度以上后，聚合物则产生了明显的科顿效应，表明相变温度以上聚合物之间的氢键作用加强导致的聚集能够有效的诱导聚异氰的构象从消旋结构向单一螺旋结构转变，恢复到最低临界相转变温度以下，聚合物的二级结构回复到原来的内消旋状态；2)具有不同手性的聚合物PPI-(L)Glu和PPI-(D)Glu诱导产生相反的科顿信号；3)相转变温度以上，诱导产生的科顿信号随着温度的升高而增强。