一种构型可控地合成2-(4-硝基)丁酰基吡啶氮-氧化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成方法学领域，特别是指一种构型可控地合成2-(4-硝基）丁 酰基吡啶氮-氧化合物的方法。
【背景技术】
[0002] 不对称合成研究是手性物质创造的关键方法和手段，是化学研究最为活跃的领域 之一，它与人类健康的手性医药、农药、香料、香精、食品添加剂以及多种功能材料等相关领 域密切相关，具有重要的理论意义和应用前景。
[0003] Michael加成在有机合成中作为一种构建C-C键的有效方法，具有原子经济性 的特点。2-烯酰基吡啶氮-氧化合物，由于其氮-氧和羰基氧上孤对电子存在，可以作 为一种二齿配位的底物与手性金属催化剂配位合成对映选择性的产物，近年来受到广泛 关注（Chem.Rev. 2014, 114, 6081.)。2-烯酰基吡啶氮-氧化合物作为底物用于不对称合 成已有一些报道。例如，Jergensen小组和Pedro小组将其用于不对称的Diels-Alder 反应（J. 〇rg.Chem. 2007, 72, 240 ;0rg.Lett. 2007, 9, 1983.)，Singh小组将其用于不对 称Friedel-Crafts反应（Org.Lett. 2008, 10, 4121 ;0rg.Lett. 2010, 12, 80.)，Pedro小 组将其用于1，3-偶极环加成，Singh和Faita等小组将其用于不对称的Michael加成 (Org.Lett. 2011, 13, 5812 ；Chem.Eur.J. 2012, 18, 11662 ；J.Org.Chem. 2012, 77, 8802 ； Adv.Synth.Catal. 2013, 355, 383 ；0rg.Biomol.Chem. 2013, 1 1, 2412 ；Chem. Rev. 2014, 114, 6081)。但是，2-烯酰基吡啶氮-氧化合物与硝基甲烷或其类似物的Michael 加成迄今还没有报道。
[0004] 2-烯酰基吡啶氮-氧化合物与硝基甲烷或其类似物的Michael加成可以得到 2_ (4-硝基）丁酰基吡啶氮-氧化合物，它在NH4C1/Zn存在下经过简单的还原环化可以得 到有生物活性的二氢吡咯衍生物，它也是天然产物烟碱类化合物的类似物（Annu.Rep.Med. Chem. 1995, 30, 41 ；Eur.J.Pharmacol. 2007, 563, 18 ；Pharmacol.Res. 2014, 83, 20) 〇
【发明内容】
[0005] 本发明发展了 2种催化体系催化2-烯酰基吡啶氮-氧类化合物和硝基甲烷或其 类似物的Michael加成，是高对映选择性地合成不同构型2-(4-硝基）丁酰基吡啶氮-氧 的方法。
[0006] 具体地，本发明包括以下方面：
[0007] 本发明提供一种构型可控地合成2_(4_硝基）丁酰基吡啶氮-氧化合物的方法， 所述方法包括以下步骤：
[0008] 1)将2-烯酰基吡啶氮_氧类化合物和硝基甲烷或其类似物分别加入手性铜配合 物催化体系或手性钪配合物催化体系中，在室温下反应；
[0009] 2)将反应完成后的溶液分离提纯获得构型相反的2_(4_硝基）丁酰基吡啶 氮-氧。
[0010] 在一个优选的实施方案中，所述2-烯酰基吡啶氮-氧类化合物的结构式为 (E) -C5H4N〇-C(0) -CH2 =CH-R，其中R选自由以下各项组成的组：苯基，乙烯基苯基，1-萘基， 2-唾吩基，2-咲喃基，2 -氣苯基，2-氣苯基，2-漠苯基，2-蔡基，3-甲基苯基，3 -甲氧基苯 基，3_硝基苯基，3_氣苯基，3_氣苯基，3_漠苯基，4_二氣甲基苯基，4_硝基苯基，4_氣苯 基，4-氯苯基，4-溴苯基，正丙基，正丁基，正戊基，正己基，环戊基，环己基。
[0011] 在一个优选的实施方案中，所述2-烯酰基吡啶氮-氧类化合物可以选自2-肉桂 醜基批陡氮-氧，（E)-2 (3-间氯苯基）丙烯醜基批陡氮-氧，（E)-2 (3-对二氟甲基苯基） 丙烯醜基批陡氮-氧，（E) (3-对溴苯基）丙烯醜基批陡氮-氧，（E) -2 (3-间甲氧基苯基） 丙烯酰基吡啶氮-氧。
[0012] 在一个优选的实施方案中，所述硝基甲烷类似物选自硝基乙烷、硝基乙酸乙酯。
[0013] 在一个优选的实施方案中，所述手性铜配合物催化体系是由铜盐、碱金属碳酸盐 和配体L1以物质的摩尔量比1:1:1在溶剂中在氮气保护下室温搅拌反应制备而成。
[0014] 在一个优选的实施方案中，所述铜盐选自三氟甲磺酸铜、溴化铜、醋酸铜，优选为 三氟甲磺酸铜；所述碱金属碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾及碳酸铯，优选为碳酸铯；所述配体 L1结构式为：
【主权项】
1. 一种构型可控地合成2-(4-硝基）下醜基化巧氮-氧化合物的方法，所述方法包括 W下步骤： 1) 将2-帰醜基化巧氮-氧类化合物和硝基甲焼或其类似物分别加入手性铜配合物催 化体系或手性筑配合物催化体系中，在室温下反应； 2) 将反应完成后的溶液分离提纯获得构型相反的2-(4-硝基）下醜基化巧氮-氧。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述2-帰醜基化巧氮-氧类化合物的结构式为 巧）-C5H4NO-C(0)-邸2=CH-R， 其中R选自由W下各项组成的组；苯基，己帰基苯基，1-蔡基，2-喔吩基，2-巧喃基， 2-氣苯基，2-氯苯基，2-漠苯基，2-蔡基，3-甲基苯基，3-甲氧基苯基，3-硝基苯基，3-氣 苯基，3-氯苯基，3-漠苯基，4-H氣甲基苯基，4-硝基苯基，4-氣苯基，4-氯苯基，4-漠苯 基，正丙基，正了基，正戊基，正己基，环戊基，环己基。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述硝基甲焼类似物选自硝基己焼、硝基己酸己 醋。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述手性铜配合物催化体系是由铜盐、碱金属碳 酸盐和配体L1W物质的摩尔量比1:1:1在溶剂中在氮气保护下室温揽拌反应制备而成，所 述配体L1结构式为：
5. 根据权利要求4所述方法，其中所述铜盐选自H氣甲賴酸铜、漠化铜、醋酸铜，优选 为H氣甲賴酸铜；所述碱金属碳酸盐选自碳酸轴、碳酸钟及碳酸飽，优选为碳酸飽；所述溶 剂选自甲苯、己酸己醋、氯仿、四氨巧喃、甲基叔下基離，优选为甲苯。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述手性筑配合物催化体系是由H氣甲賴酸筑、 碱金属碳酸盐和配体L2W物质的摩尔量比1:1:1在溶剂中氮气保护下室温揽拌反应制备 而成； 所述配体L2结构式为：
7. 根据权利要求6中所述的方法，其中，所述碱金属碳酸盐选自碳酸轴、碳酸钟及碳酸 飽，优选为碳酸飽；所述溶剂选自甲苯、己酸己醋、氯仿、四氨巧喃、甲基叔下基離，优选为四 氨巧喃。
8. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述2-帰醜基化巧氮-氧类化合物与手性铜配 合物或手性筑配合物的物质的量比10:1-20:1 ;所述2-帰醜基化巧氮-氧类化合物的起始 浓度为0. 2-0. 3mol/L;所述硝基甲焼与催化体系中的溶剂体积比为1/3-1/5。
9. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述分离提纯方式包括柱层色谱、液相色谱、蒸 觸、重结晶，优选为柱层色谱。
10. 根据权利要求1所述的方法，其中，所述柱层色谱分离的洗脱剂为己酸己醋/石油 離混合溶剂。
【专利摘要】本发明涉及一种构型可控地合成2-(4-硝基)丁酰基吡啶氮-氧化合物的方法，包括以下步骤：1)将2-烯酰基吡啶氮-氧类化合物和硝基甲烷或其类似物分别加入到手性铜配合物催化体系或手性钪配合物催化体系中，在室温下反应；2)将反应完成后的溶液分离提纯获得构型相反的2-(4-硝基)丁酰基吡啶氮-氧化合物。
【IPC分类】C07D213-89
【公开号】CN104788370
【申请号】CN201510220751
【发明人】汪志勇, 李丽君, 张胜
【申请人】中国科学技术大学
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2015年4月30日