Raf激酶抑制剂五氟化硫基芳基脲及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及芳基脲类化合物，具体涉及一类可用作Raf激酶抑制剂的五氟化硫基 芳基脲化合物或其药学上可用的盐及制备方法，本发明还涉及包含五氟化硫基芳基脲化合 物或其药学上可用的盐的药物组合物。
【背景技术】
[0002] Raf蛋白激酶是一个功能十分活跃的信号酶分子，它不但在细胞增殖信号途径中 扮演着重要角色，在其它多种细胞信号传导途径的相互作用中也起着交联点的作用，并与 细胞分化、细胞凋亡、细胞周期停滞以及细胞的应激反应等多种细胞生物学效应调节相关。 许多激酶都与癌症或其他疾病（如糖尿病，高血压，神经退行性疾病等）的发病有关。因此， Raf激酶的抑制剂可用于人类癌症以及其它疾病的治疗，也越来越受到关注。
[0003] 美国专利US7528255公开了多种作为Raf激酶抑制剂的二苯基脲衍生物；PCT专 利申请W02004/019941公开了具有甘氨酸酰胺结构的多种衍生物，作为Raf激酶的抑制剂； PCT专利申请W02004/037789公开了一类亚甲基脲作为Raf激酶抑制剂。
[0004]Raf?激酶的小分子抑制剂正被广泛开发应用于抗肿瘤治疗，例如组织细胞淋巴瘤、 肺癌、小细胞肺癌、肝癌、肾癌、胰腺和乳腺肿瘤。目前的应用显示Raf激酶的小分子抑制剂 对上述疾病具有良好治疗效果，但是这些应用中也存在例如抗药性等方面的限制。
[0005] 因此本领域尚需研发Raf激酶抑制剂。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种结构新颖的Raf激酶抑制剂五氟化硫基芳基脲化合 物。
[0007] 本发明的另一目的在于提供该化合物的制备方法。
[0008] 本发明的再一目的在于提供该化合物的应用。
[0009] 本发明的又一目的在于提供含该化合物的药物组合物。
[0010] 本发明的第一方面，提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，结构如下所示：
【主权项】
1. 一种式I化合物或其药学上可接受的盐，结构如下所示：
式中，Z为0、S或Se; 各Rl、各R3独立地选自；H、F、Cl、Br、I、-0R4、-NR4R5、-C(=0)R4、-C(=0)0R4、-C(=0)NR4r5、C1-C6 烷基、C2-C6 帰基、C2-C6 快基、C1-C6 烷氧基、C6-C20 芳基、C3-C8 环烷基、 C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基，其中，所述C1-C6烷基、C2-C6帰基、C2-C6快基、C1-C6焼 氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基可任选地被一个或多个 选自下组的基团取代；H、F、Cl、Br、I、-0R4、-NR4R5; R2为-0-Ar-R7,其中Ar为化巧基、唾晰基、二氮杂蔡基、化咯基、苯基，R7为H、F、Cl、Br、 I、-0R4、-NR4r5、-C(=0)r4、-C(=0)0R4、-C(=0)NR4r5、C1-C6 烷基、C2-C6 帰基、C2-C6 快 基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、Cl-ClO杂环烷基、C5-C20杂芳基； 各R4、各R5独立地选自；H、C1-C6烷基、C2-C6帰基、C2-C6快基、C1-C6烷氧基、C6-C20 芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基，其中，所述C1-C6烷基、C2-C6帰基、 C2-C6快基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基可 任选地被一个或多个选自下组的基团取代；H、F、C1、Br、I、-OR4、-NR4R5 ; m为 1、2、3 或 4 ; n为 1、2、3 或 4。
2. 如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，各Ri、各R3独立地选自；H、F、Cl、Br、 I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，m为1或2,n为1或2。
3. 如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，R7为-C(=0)OR4、-C(=0)NR4R5,其 中，R4、R5独立地选自；H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
4. 如权利要求3所述的式I化合物，其特征在于，Ar为化巧基或唾晰基。
5. 如权利要求4所述的式I化合物，其特征在于，R7为-C(=0)NR4R5,其中R4、R5独立 地选自；H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
6. 如权利要求2所述的式I化合物，其特征在于，各Ri、各R3独立地选自；H、F、Cl、Br、 1〇
7. 如权利要求1-6任一项所述的式I化合物，其特征在于，各Ri、各R3独立地选自；H、 F、C1。
8. 如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，Z为0或S。
9. 如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括W下步骤：
式II化合物与式V化合物发生偶合反应生成式I化合物， 各式中，Z、Ri、R3、r2、m、n的定义如权利要求1所述； R选自；-畑2、-肥5、-肥0、-畑"=0)於，於选自出、羟基、团素、硝基、氯基、(：1-〔6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、C3-C8环烷基、C1-C10杂环烷基、C5-C20杂芳基。
10.如权利要求1-8任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在 于，用于： (i) 制备Raf激酶抑制剂；或 (ii) 制备预防和/或治疗由Raf激酶介导的疾病的药物。
【专利摘要】本发明涉及Raf激酶抑制剂五氟化硫基芳基脲及其制备方法和应用，该五氟化硫基芳基脲结构如式I所示，式中Z、R1、R3、R2、m、n的定义如权利要求书和说明书所述。本发明的五氟化硫基芳基脲可作为Raf激酶抑制剂，具有较佳的稳定性，可用于制备预防和/或治疗由Raf激酶介导的疾病的药物。
【IPC分类】A61P35-00, A61K31-47, A61P35-02, A61K31-44, C07D213-81, C07D215-22
【公开号】CN104788366
【申请号】CN201410027526
【发明人】王若文
【申请人】王若文
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2014年1月21日