一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法与流程

本发明设计一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法，属于医药化工领域。

背景技术：

布比卡因作为长效酰胺类局麻药，目前国内药典只收录了其盐酸盐。对于其盐酸盐，中国药典2015版明确规定了其质量标准和检测方法，作为其同样具有局麻效果的碱基—布比卡因碱，中国药典并没有收录，因此国内也没有将其作为原料药使用和申报，没有相关的质量标准和检测方法。

关于盐酸布比卡因的合成文献中报道，布比卡因碱都是在甲苯、丙酮、DMF、异丙醇或者一些混合溶剂中进行精制，得到布比卡因碱精制品，再酸化得到盐酸布比卡因。其要想得到高纯度的布比卡因碱，都使用了大量的有机溶剂，对环境污染大。

技术实现要素：

由于布比卡因碱具有同等的麻醉效果，其完全可以作为原料药使用于临床。本发明就针对布比卡因碱的质量标准做了一定研究，提出了一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法，反应的方程式为：

一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法，包括如下步骤：

(1)布比卡因碱粗品的制备：

将盐酸布比卡因分散于水中，然后升温至80～85℃，滴加碱液调节pH到10，保温80～85℃搅拌保持溶解状态，降温析晶，过滤，得到布比卡因碱粗品；

(2)布比卡因碱粗品的纯化：

将步骤(1)所得的布比卡因碱粗品在50～80℃下溶解于酒精-水的混合体系中，再加入脱色剂和金属离子络合剂，搅拌充分脱色，保温过滤；滤液进行降温结晶，再过滤，烘干得到布比卡因碱。

步骤(1)中，所述水的用量为盐酸布比卡因重量的4～6倍。

步骤(1)中，所述碱液为5％的氢氧化钠水溶液。

步骤(1)中，所述降温析晶是将温度降至0～5℃析晶2小时。

步骤(2)中，所述酒精-水的混合体系的用量为比卡因碱粗品重量的8～10倍；其中，酒精-水的混合体系中酒精与水的重量比为1:2～2:1。

步骤(2)中，所述的脱色剂为活性炭，用量为布比卡因碱粗品重量的5％；

步骤(2)中，所述金属离子络合剂为EDTA-二钠，用量为布比卡因碱粗品重量的0.1％，

步骤(2)中，所述降温结晶是将温度降至0～5℃结晶2小时。

本发明的优点在于：

中间体为药典收载原料药，有成熟的质量标准和检测方法，质量可控，本发明使用的盐酸布比卡因由合成布比卡因碱体系中直接酸化而得，布比卡因碱未经分离，属于盐酸布比卡因粗品，布比卡因碱纯化过程中使用的溶剂为酒精水体系，绿色环保，对身体危害小。

附图说明：

图1为本发明实施例1产物的HPLC谱图：

图2为本发明实施例2产物的HPLC谱图：

图3为本发明实施例3产物的HPLC谱图：

图4为本发明布比卡因碱核磁氢谱：其中，B图为A图的局部放大图；

图5为本发明布比卡因碱核磁碳谱：

图6为本发明布比卡因碱质谱A为正离子图，B为负离子图。

具体实施例：

下面结合附图以及具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。

实施例1：

取盐酸布比卡因100g，加入到1L四口反应瓶中，加入400ml纯化水，搅拌分散，并慢慢升温至80～85℃，全部溶解，滴加5％的氢氧化钠水溶液至PH至10，搅拌半小时，降温至0～5℃析晶2小时，过滤，得到布比卡因碱湿品115.00g，烘干得82.04g，将布比卡因碱全部投入1L四口反应瓶中，加入820g酒精水(1:2)，升温至80℃全部溶解，加入5g活性炭，0.1g EDTA-二钠，搅拌半小时，趁热保温过滤，滤液降温至0～5℃析晶2小时，过滤，滤饼烘干得布比卡因碱80.4g，收率95.6％。

实施例2：

取盐酸布比卡因100g，加入到1L四口反应瓶中，加入500ml纯化水，搅拌分散，并慢慢升温至80～85℃，全部溶解，滴加5％的氢氧化钠水溶液至PH至10，搅拌半小时，降温至0～5℃析晶2小时，过滤，得到布比卡因碱湿品113.47g，烘干得81.65g，将布比卡因碱全部投入1L四口反应瓶中，加入730g酒精水(1:1)，升温至70℃全部溶解，加入5g活性炭，0.1g EDTA-二钠，搅拌半小时，趁热保温过滤，滤液降温至0～5℃析晶2小时，过滤，滤饼烘干得布比卡因碱70.92g，收率84.32％。

实施例3：

取盐酸布比卡因100g，加入到1L四口反应瓶中，加入600ml纯化水，搅拌分散，并慢慢升温至80～85℃，全部溶解，滴加5％的氢氧化钠水溶液至PH至10，搅拌半小时，降温至0～5℃析晶2小时，过滤，得到布比卡因碱湿品112.77g，烘干得80.96g，将布比卡因碱全部投入1L四口反应瓶中，加入650g酒精水(2:1)，升温至50℃全部溶解，加入5g活性炭，0.1g EDTA-二钠，搅拌半小时，趁热保温过滤，滤液降温至0～5℃析晶2小时，过滤，滤饼烘干得布比卡因碱67.37g，收率80.01％。

从图1可得出：实施例1所得产物纯度可达99.90％以上，纯度高。

从图2可得出；实施例2所得产物纯度可达99.95％以上，纯度更高。

从图3可得出：实施例3所得产物纯度达到99.97％，纯度最高。

从图4可得出：实施例所得产物核磁氢谱图与目标产物相符，结构确证。

从图5可得出：实施例所得产物核磁碳谱图与目标产物相符，结构确证。

从图6可得出：实施例所得质谱确证分子量与目标产物相符。

所述实施例为本发明的优选的实施方式，但本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员能够做出的任何显而易见的改进、替换或变型均属于本发明的保护范围。