本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛的制备方法。
背景技术：
盐酸多奈哌齐是由日本卫材制药公司开发的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)，主要成分是(±)2,3-双羟基-5,6-双甲氧基-2-{1-(苯甲基)-4-哌啶基甲基}-1H-茚-1-酮盐酸盐，1997年首次在美国上市，该品对神经元乙酰胆碱酯酶具有高度选择性，无肝脏毒性，临床用于治疗阿尔茨海默病。1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛作为合成盐酸多奈哌齐的重要中间体，其制备和产量直接影响盐酸多奈哌齐的生产，因此，近年来1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛的制备及研究工作受到越来越广泛的关注。
目前，合成1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛主要采用斯文氧化反应(Swern Oxidation)，斯文氧化反应是利用二甲基亚砜(DMSO)作氧化剂和有机碱(如三乙胺)在低温下与草酰氯协同作用，将一级醇或二级醇氧化成醛或酮的反应。但是，该反应合成1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛需要在-78℃下进行，反应条件苛刻，设备利用率低，不适合工业化大规模生产，因此急需对其制备方法进行改进。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛的制备方法。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：
一种1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛的制备方法，包括下列步骤：
1)将1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇、有机溶剂与水混合得混合物A；
2)将步骤1)所得混合物A降温至5℃以下，加入催化剂、助催化剂和碳酸氢钠(NaHCO3)，得混合物B；所述催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)；助催化剂为锰酸钾(K2MnO4)；
3)将步骤2)所得混合物B降温至0℃以下，加入次氯酸钠(NaClO)作为氧化剂进行氧化反应，后分离纯化，即得。
所述有机溶剂为二氯甲烷或甲苯。
混合物A中，1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇与有机溶剂、水的质量比为1:(2～4):(1～2)。
优选的，步骤2)中将混合物A降温至0～5℃。
步骤2)中，催化剂、助催化剂和碳酸氢钠依次加入。
步骤2)中，所述催化剂、助催化剂的加入量为：1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇与催化剂、助催化剂的质量比为1:(0.06～0.09):(0.008～0.012)。
所述碳酸氢钠的加入量为：1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇与碳酸氢钠的质量比为1:(0.6～0.9)。碳酸氢钠作为碱性缓蚀剂，起提供碱性环境的作用。
优选的，步骤3)中将混合物B降温至-5～0℃。
步骤3)中，次氯酸钠的用量为：1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇与次氯酸钠的质量比为1:(0.4～0.6)。所述次氯酸钠以次氯酸钠水溶液的形式加入；优选的，所述次氯酸钠水溶液的质量百分浓度为10％；1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇与次氯酸钠水溶液的质量比为1:(4～6)。次氯酸钠水溶液采用滴加的方式加入体系，滴加完毕后继续搅拌进行氧化反应。氧化反应的温度不超过0℃。
在滴加次氯酸钠水溶液的过程中应保持反应体系的温度不超过0℃。次氯酸钠水溶液在20～30min内滴加完毕。
优选的，在滴加次氯酸钠水溶液的过程中应保持反应体系的温度为-5～0℃。
步骤3)中，采用薄层层析(TLC)技术进行反应监控；所用的展开剂为乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:3的混合物。所用的吸附剂为硅胶。
优选的，次氯酸钠水溶液滴加完毕后进行氧化反应的时间为20～40min。
步骤3)中，所述分离纯化是指将体系分离水相和有机相，将所得有机相依次进行洗涤、干燥、过滤、浓缩。优选的，将所得水相用有机溶剂萃取，合并有机相，再将所得有机相依次进行洗涤、干燥、过滤、浓缩。萃取所用的有机溶剂与步骤1)所用有机溶剂保持一致，为二氯甲烷或甲苯。
所述洗涤是采用饱和食盐水洗涤；所述干燥是采用无水硫酸镁干燥。所述浓缩是在50℃条件下进行减压浓缩。
本发明的1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛的制备方法，是以1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇为主要原料、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)为催化剂、锰酸钾(K2MnO4)为助催化剂、次氯酸钠(NaClO)为氧化剂，通过氧化反应并经分离纯化后得到1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛产品；该制备方法所用的TEMPO-K2MnO4催化体系催化活性高、效果好、产物收率高；该方法具有操作简便、反应条件温和、易于控制、设备利用率高等优点，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。
实施例1
本实施例的1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛的制备方法，包括下列步骤：
1)在反应瓶中加入1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇50g和二氯甲烷152g，搅拌均匀后加入65g的水，混合得混合物A；1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇与二氯甲烷、水的质量比为1:3.04:1.3；
2)将步骤1)所得混合物A降温至0～5℃，依次加入4g的2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO，催化剂)、0.5g的K2MnO4(助催化剂)和40g的碳酸氢钠(NaHCO3)，得混合物B；1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇与TEMPO、K2MnO4、碳酸氢钠的质量比为1:0.08:0.010:0.8；
3)将步骤2)所得混合物B降温至-5～0℃，加入用滴液漏斗加入质量浓度为10％的次氯酸钠(NaClO，氧化剂)水溶液250g(1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇与NaClO的质量比为1:0.5)，滴加过程中保持反应体系温度不超过0℃，滴加完毕后继续搅拌进行氧化反应30min，用TLC监控反应完毕(展开剂为乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:3的混合物)，静置分层后分离水相和有机相，将水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛产品43.1g。
经检测和计算，本实施例所得1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛产品的纯度为99.5％，收率为87.0％。
实施例2
本实施例的1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛的制备方法，包括下列步骤：
1)在反应器中加入1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇5kg和甲苯20kg，搅拌均匀后加入10kg的水，混合得混合物A；1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇与甲苯、水的质量比为1:4:2；
2)将步骤1)所得混合物A降温至0～5℃，依次加入450g的2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO，催化剂)、60g的K2MnO4(助催化剂)和4.5kg的碳酸氢钠(NaHCO3)，得混合物B；1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇与TEMPO、K2MnO4、碳酸氢钠的质量比为1:0.09:0.012:0.9；
3)将步骤2)所得混合物B降温至-5～0℃，加入用滴液漏斗加入质量浓度为10％的次氯酸钠(NaClO，氧化剂)水溶液21kg(1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇与NaClO的质量比为1:0.42)，滴加过程中保持反应体系温度不超过0℃，滴加完毕后继续搅拌进行氧化反应30min后反应完毕，静置分层后分离水相和有机相，将水相用甲苯萃取，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛产品4.26kg。
经检测和计算，本实施例所得1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛产品的纯度为99.3％，收率为86.1％。
实施例3
本实施例的1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛的制备方法，包括下列步骤：
1)在反应瓶中加入1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇75g和二氯甲烷150g，搅拌均匀后加入75g的水，混合得混合物A；1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇与二氯甲烷、水的质量比为1:2:1；
2)将步骤1)所得混合物A降温至0～5℃，依次加入4.5g的2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO，催化剂)、0.6g的K2MnO4(助催化剂)和45g的碳酸氢钠(NaHCO3)，得混合物B；1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇与TEMPO、K2MnO4、碳酸氢钠的质量比为1:0.06:0.008:0.6；
3)将步骤2)所得混合物B降温至-5～0℃，加入用滴液漏斗加入质量浓度为10％的次氯酸钠(NaClO，氧化剂)水溶液450g(1-叔丁氧羰基-4-哌啶甲醇与NaClO的质量比为1:0.6)，滴加过程中保持反应体系温度不超过0℃，滴加完毕后继续搅拌进行氧化反应30min，用TLC监控反应完毕(展开剂为乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:3的混合物)，静置分层后分离水相和有机相，将水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛产品64.27g。
经检测和计算，本实施例所得1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛产品的纯度为99.1％，收率为86.5％。