本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸铵盐的制备方法。
背景技术：
在第二代头孢类抗生素中，头孢呋辛是实际生产和应用最多的一个抗生素品种，其具有庞大的消费市场和良好的发展前景。因此，作为头孢呋辛制备过程中必不可少的中间体，2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酰铵盐的制备方法已经成为本领域研究人员关注的焦点。
史兰香等在《顺式-2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸合成工艺研究》报道了以2-呋喃甲酸为起始原料，经氯化亚砜氯化、氰代、水解、肟化合成了2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸。改进了氰代反应方法，2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸的总收率45.9％。
王荣耕等在《头孢呋辛侧链-2-甲氧亚氨基-2-(呋喃基)乙酸铵》中报道了用乙酰呋喃为起始原料，先与亚硝酸进行肟化反应得到2-肟基-2-呋喃乙酸；然后与甲氧胺进行反应，得到2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸；最后将其转化为铵盐，总收率可以达到53％。
蒋军荣等在《(S)-2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸合成》报道了以呋喃为原料，经乙酰化、肟重排、肟化合成2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸，总收率34％。
蒋玉仁等在《2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸合成》中报道在相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵的作用下，乙酰呋喃和苯甲醛经羟醛缩合，氧化反应和肟化反应合成了2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸。
王一丁，刘向宏在《呋喃铵盐生产工艺研究》中年报道的呋喃铵盐合成工艺中，在呋喃乙酸与甲氧胺盐酸盐反应过程中加入EDTA进行反应，成盐过程使用甲醇氨滴加的方法，收率达60％以上。
中国专利CN101538255报道了用乙酰呋喃为起始原料，先与亚硝酸进行肟化、重排、水解反应得到2-肟基-2-呋喃乙酸；然后与甲氧胺进行反应，得到2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸；最后将其转化为铵盐，总收率为53％。
综上，目前国内外多采用乙酰呋喃与亚硝酸进行肟化反应，然后与甲氧胺进行反应，将其转化为铵盐，最后经氯化剂氯化得到2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酰氯的方法。此方法存在以下缺点：1、工艺繁琐，以从乙酰呋喃为原料计，要经过4步反应，且反应总收率低；2、环境污染严重，在乙酰呋喃与亚硝酸钠反应过程中放出大量的一氧化氮、二氧化氮气体，对操作者职业健康及环境具有极大不利影响。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸铵盐的制备方法，本发明提供的制备方法反应条件温和，且反应收率高。
本发明提供了一种2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸铵盐的制备方法，包括：
1)将式(I)结构的化合物与甲氧胺盐反应，得到含有式(II)结构化合物的反应液，
其中，所述R1为C1～C8的烷基；
2)向步骤1)得到的含有式(II)结构化合物的反应液中加入碱水解，得到含有式(III)结构化合物的反应液，
3)向含有式(III)结构化合物的反应液中加入氨成盐，得到2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸铵盐。
优选的，所述步骤1)中反应的催化剂为碱金属碳酸盐、碱金属羧酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属羧酸盐和碱土金属羧酸盐中的一种或几种。
优选的，所述步骤1)反应的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、硝基苯、二硫化碳、氯苯、四氯化碳、甲基叔丁基醚和硝基甲烷中的一种或几种。
优选的，所述步骤1)反应的温度为-20～60℃。
优选的，所述式(I)结构的化合物与所述甲氧胺盐的摩尔比为1：(1～3)。
优选的，所述式(I)结构的化合物按照以下方法制备得到：将呋喃与式(IV)结构的化合物反应，得到式(I)结构的化合物，
其中，所述R1为C1～C8的烷基，
所述X为Cl或Br。
优选的，所述呋喃与式(IV)结构的化合物反应的催化剂为二氯化锌、三氯化铝、三氟化硼、四氯化锡、氯化钛、氯化铁或氯化镍。
优选的，所述步骤2)中的碱为氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或两种。
优选的，所述步骤2)中碱的用量为使步骤2)水解反应的反应液的pH值为10～11即可。
优选的，所述步骤2)反应的温度为0～40℃。
与现有技术相比，本发明提供了一种2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸铵盐的制备方法，包括：首先将式(I)结构的化合物与甲氧胺盐反应，得到含有式(II)结构化合物的反应液，然后向上述反应液中加入碱水解，得到含有式(III)结构化合物的反应液，再向含有式(III)结构化合物的反应液中加入氨成盐，得到2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸铵盐；本发明提供的制备方法通过选择式(I)结构的化合物为起始原料，然后与甲氧氨酸反应，并将反应产物进行水解、铵化得到目标产物，该反应可在同一反应体系中完成从起始原料到终产物的制备，不需要分离反应的中间体，且反应的收率和纯度都很高；实验结果表明，本发明提供的方法总收率可高达67％以上，反式副产物低于5％，其纯度均在98％以上。
附图说明
图1为本发明提供的制备方法制备2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸铵盐的反应流程图。
具体实施方式
本发明提供了一种2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸铵盐的制备方法，包括：
1)将式(I)结构的化合物与甲氧胺盐反应，得到含有式(II)结构化合物的反应液，
其中，所述R1为C1～C8的烷基；
2)向步骤1)得到的含有式(II)结构化合物的反应液中加入碱水解，得到含有式(III)结构化合物的反应液，
3)向含有式(III)结构化合物的反应液中加入氨成盐，得到2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸铵盐。
按照本发明，本发明将式(I)结构的化合物与甲氧胺盐反应，得到含有式(II)结构化合物的反应液；其中，所述式(I)结构的化合物可以为分离得到的单一的式(I)化合物或含有式(I)结构化合物的反应液；所述R1优选为C2～C6的烷基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基或正辛基；所述反应中还加入催化剂，所述催化剂优选为碱金属碳酸盐、碱金属羧酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属羧酸盐和碱土金属羧酸盐中的一种或几种，更优选为碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠和醋酸钾中的一种或几种，所述反应的溶剂优选为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、硝基苯、二硫化碳、氯苯、四氯化碳、甲基叔丁基醚和硝基甲烷中的一种或几种，更优选为二氯甲烷或二氯乙烷；所述式(I)结构的化合物与所述甲氧胺盐的摩尔比为1：(1～3)，更优选为1：(1.1～2.5)，更优选为1：(1.5～2)；所述式(I)结构的化合物与所述催化剂的摩尔比为1：(0.1～3)，更优选为1：(0.5～2.5)，更优选为(1～2)；所述反应的温度优选为-20～60℃，更优选为-15～15℃，最优选为-5～5℃；所述反应的时间优选为2～12小时，更优选为5～8小时。
本发明中，所述式(I)结构的化合物优选按照以下方法制备得到：将呋喃与式(IV)结构的化合物反应，得到式(I)结构的化合物，
其中，所述R1为C1～C8的烷基，更优选为C2～C6的烷基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基或正辛基；所述X优选为Cl或Br；所述反应的催化剂为二氯化锌、三氯化铝、三氟化硼、四氯化锡、氯化钛、氯化铁或氯化镍，更优选为三氯化铝或二氯化锌；所述反应的溶剂优选为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、硝基苯、二硫化碳、氯苯、四氯化碳、甲基叔丁基醚和硝基甲烷中的一种或几种，更优选为二氯甲烷或二氯乙烷；所述呋喃与所述式(IV)结构的化合物的摩尔比优选为1：(1～1.5)，更优选为1：(1.2～1.3)；所述呋喃与所述催化剂的摩尔比为1：(0.1～2.0)，更优选为1：(0.5～1.0)；所述反应的群友优选为-20～60℃，更优选为-10～20℃，最优选为0～10℃；所述反应的时间优选为2～12小时，更优选为8小时；且本发明中，本发明将呋喃与式(IV)结构的化合物反应得到的含有式(I)结构的化合物的反应液可直接用于与甲氧铵盐反应，不需要进行分离。
按照本发明，本发明向步骤1)得到的含有式(II)结构化合物的反应液中加入碱水解，得到含有式(III)结构化合物的反应液；所述碱优选为氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或两种；所述碱的浓度优选为35％；所述碱的用量优选为是水解反应的反液液的pH至为10～11，更优选为10；所述反应的温度优选为0～40℃，更优选为10～30℃；本发明中，在向含有式(II)结构化合物的反应液中加入碱水解前，还向含有式(II)结构化合物的反应液中加入水，其中，所述水的用量为溶剂质量的5～30wt％；更优选为10～20wt％；反应完毕后，本发明还包括加入酸调节pH至1，得到含有式(III)结构化合物的反应液；所述酸优选为盐酸。
按照本发明，本发明还向含有式(III)结构化合物的反应液中加入氨成盐，得到2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸铵盐；本发明对加氨成盐的方式没有特殊要求，本领域技术人员可以根据本领域公知常识选择合适的成盐方法。
本发明提供了一种2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸铵盐的制备方法，包括：首先将式(I)结构的化合物与甲氧胺盐反应，得到含有式(II)结构化合物的反应液，然后向上述反应液中加入碱水解，得到含有式(III)结构化合物的反应液，再向含有式(III)结构化合物的反应液中加入氨成盐，得到2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸铵盐；具体反应流程见图1，图1为本发明提供的制备方法制备2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸铵盐的反应流程图；本发明提供的制备方法通过选择式(I)结构的化合物为起始原料，然后与甲氧氨酸反应，并将反应产物进行水解、铵化得到目标产物，该反应可在同一反应体系中完成从起始原料到终产物的制备，不需要分离反应的中间体，简化了生产工艺，降低了生产成本，且反应的收率和纯度都很高；此外，本发明通过选择式(I)化合物为起始原料，还显著提高了异构体选择性，反式副产物的含量降低了。
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
1)向反应容器中加入136g(2.00mol)呋喃，500g二氯甲烷和136g(1.0mol)二氯化锌。控制反应温度在10℃，滴加382g(2.8mol)氯代乙二酸甲酯。滴加完毕，继续反应6h。反应结束，将反应混合物加入水中。搅拌，萃取分离，得到含有2-氧代呋喃基乙酸酯的有机相直接用作下步反应。
2)向步骤1)获得的含有2-氧代呋喃基乙酸酯的有机相中加入414g(3.0mol)碳酸钾。体系温度保持在0℃，缓慢加入184g(2.2mol)甲氧胺盐酸盐，加入时间不少于1小时。加毕，继续在0℃反应8h。HPLC监控反式副产物低于5％。反应结束，得到含产品顺式-2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸甲酯的溶液体系可以直接用作下一步。
对该步得到的产物顺式-2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸甲酯进行核磁共振检测：1H NMR(300MHz CDCl3)δ7.53(d,1H),7.31(d,1H),6.54(dd,1H),4.15(s,3H),3.94(s,3H)。
3)向步骤2)获得的溶液中加入50g水，加入浓碱水调节PH值为10。反应6h。加入盐酸调节PH值为1。分液。向有机相中通入氨气，大量沉淀析出。过滤，烘干，获得2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸铵盐252g，3步总收率67.7％；纯度为98.4％
对得到的2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸铵盐进行核磁检测：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.59(s,1H),6.57(s,1H),6.52(s,1H),4.95(s,4H),3.89(s,3H)。
实施例2
1)向反应容器中加入136g(2.00mol)呋喃，500g二氯乙烷和80g(0.6mol)三氯化铝，控制反应温度在10℃，滴加300g(2.2mol)氯代乙二酸乙酯。滴加完毕，继续反应6h。反应结束，将反应混合物加入水中。搅拌，萃取分离。得到含有2-氧代呋喃基乙酸酯的有机相直接用作下步反应。
2)向步骤1)获得的含有2-氧代呋喃基乙酸酯的有机相中加入328g(4.0mol)醋酸钠。体系温度保持在0℃，缓慢加入250g(3.0mol)甲氧胺盐酸盐，加入时间不少于1小时。加毕，继续在0℃反应8h。HPLC监控反式副产物低于5％。反应结束，反应结束，得到含产品顺式-2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸甲酯的溶液体系可以直接用作下一步。
对该步得到的产物顺式-2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸甲酯进行核磁共振检测：1H NMR(300MHz CDCl3)δ7.53(d,1H),7.31(dd,1H),6.53(dd,1H),4.41(q,2H),4.14(s,3H)，1.40(t,3H)。
3)向步骤2)获得的溶液中加入50g水，加入浓碱水调节PH值为10。反应6h。加入盐酸调节PH值为1。分液。向有机相中通入氨气，大量沉淀析出。过滤，烘干，获得产品261g，总收率70.2％，纯度为98.1％。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。