5‑((烷氧基亚甲基)氨基)噻吩基‑2‑甲酰基)‑L‑谷氨酸二烃基酯及其制备方法与流程

文档序号:11702237阅读:231来源:国知局
本发明属于药物合成领域,具体涉及一类化合物5-((烷氧基亚甲基)氨基)噻吩基-2-甲酰基)-l-谷氨酸二烃基酯的合成,其制备方法以及用途。
背景技术
:结肠直肠癌在全世界是较常见肿瘤之一,在我国随着经济发展,人们的饮食结构发生变化,导致结肠直肠癌的发病率在逐年增长。雷替曲塞(化合物1),是由英国的royalmarsden医院的癌症研究署与zeneca共同合作发展的药物。它是一种胸腺合成酶抑制剂,属于叶酸的衍生物,用于治疗晚期直肠结肠癌患者。1996年在英国首次上市,商品名tomudex,同年在法国等国家上市。其作为晚期结直肠癌的一线治疗药物,具有毒副作用小、给药方便、价格便宜等优点,在中国的需求量大。专利us4992550和文献j.med.chem.1991,34,1594-1605报道了该药物的以下合成方法:该路线以2-噻吩甲酸为原料,先与磷酸二苯酯叠氮化物及叔丁醇反应生成n-叔丁氧羰基-2-噻吩胺,再甲基化,然后与丁基锂反应形成有机金属锂化合物并与二氧化碳反应合成取代的2-噻吩甲酸,经酰氯化反应后与l-谷氨酸二乙酯缩合,以三氟乙酸水解脱去叔丁氧羰基保护基,再与6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基喹唑啉偶连、水解反应合成化合物1。该方法经7步反应制得化合物1,该路线n原子上甲基的引入需要使用氢化钠作强碱性催化剂,反应必须在严格无水条件下进行;噻吩环上羧基的引入需使用价格昂贵且危险的丁基锂,并且反应条件苛刻,丁基锂反应需在零下78℃、无水条件下进行,生产成本高,路线总收率低,难以实现工业化生产。该路线以5-硝基-2-噻吩甲酸为起始原料,先酰氯化,再与l-谷氨酸二乙酯缩合,再经硝基还原、n-甲基化、与6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基喹唑啉偶连、水解合成化合物1。该方法虽然原料易得,但在n-甲基化反应过程中,需要使用毒性试剂碘甲烷,并且该步反应产率极低,小于40%,副产物多,造成分离纯化困难,产品纯度低,进而影响后续步骤,导致终产物的收率及纯度均低。这种情况在放大生产的规模下尤其严重。分析其原因可能是由于碘甲烷活性高,n-甲基化反应中区域选择性差,易生成二甲基化产物甚至季胺盐,而季胺盐在反应条件下会进一步发生霍夫曼降解等副反应。中国专利cn101088997a公开了用碘甲烷方法制备n-甲基化物的方法,同样存在使用剧毒试剂、易生成副产物n-二甲基化物导致收率降低、纯化困难的缺陷。为了避免使用碘甲烷以及减少n-二甲基化产物的生成,cn102898415a公开了用甲醛溶液/硼氢化钠方法制备n-甲基化物的方法。但是该方法存在以下缺陷:(1)反应时间长,需反应24小时;(2)生成的亚胺中间体为油状物,给后处理带来不便;(3)存在一定量的副产物n-二甲基物,收率不高。技术实现要素:本发明要解决的技术问题是克服采用上述甲基化方法所带来的反应时间冗长、副产物多、后处理不便等问题,提供一种新的以高收率、高纯度快速制备n-甲基化物以及抗肿瘤药物雷替曲塞(式1)的方法。本发明是通过以下技术方案实现的:本发明提供了如下式4所示的的中间体化合物:其中,r1基选自c1~c6的烷基、苄基;r2基选自甲基、乙基、丙基。优选地,r1基选自甲基、乙基、苄基。更优选地,r1基为乙基。本发明还提供了制备化合物4的方法,反应路线如下,将式5表示的化合物与原甲酸三酯反应生成化合物4,其中,原甲酸三酯与化合物5的投料质量比为6~15:1,反应温度为60~90℃。本发明进一步提供了抗肿瘤药物1的制备方法,反应路线如下,以上述合成的化合物4为中间体,将化合物4在还原剂、有机溶剂存在下反应生成化合物3,化合物3与化合物7发生取代反应生成化合物2,化合物2脱去保护基得到化合物1,其中,所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、三叔丁氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠,优选硼氢化钠。其中,所述还原剂与化合物4的摩尔比为0.5~1.5:1。其中,化合物4发生还原反应所用的有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈的一种或几种。化合物4与有机溶剂的质量比为1:5~10。另外,本发明提供了式4化合物在制备化合物1中的用途。一、甲基化反应的条件研究1.原甲酸三酯的用量原甲酸三酯的用量对于反应的顺利进行至关重要。以原甲酸三甲酯为例,将化合物5(2g)与原甲酸三甲酯在80℃下反应,tlc监测反应进程,反应完全后,减压浓缩除掉原甲酸三甲酯。该六组实验除原甲酸三甲酯用量不同外,其它操作均相同。下表显示不同用量对反应的影响:上表说明,原甲酸三甲酯与化合物5的质量比控制在6~15:1时,反应的速率、收率及化合物4的纯度均可达到令人满意的结果。其中质量比为6:1的收率和纯度结果均较为满意。2.化合物5与原甲酸三酯的反应温度温度也可影响该步反应的收率,将化合物5(2g)与原甲酸三甲酯(12g)反应,tlc监测反应进程,反应完全后,减压浓缩除掉原甲酸三甲酯,结果如下表:温度(℃)45608090110反应时间(h)0.50.50.50.50.5收率(%)7192949189纯度(%)97.499.499.799.381.6上表说明,原甲酸三甲酯与化合物5的质量比控制在最优比例6:1时,反应温度80℃,反应时间0.5h可获得较高的化合物4产品收率和纯度。3.还原反应还原反应中反应溶剂的量对于中间体3的收率和纯度也有影响。发明人设计了5组平行实验,将化合物4(2g)溶解于不同用量的甲醇中,0℃分批加入硼氢化钠,于室温下反应,tlc监控反应进程,结果显示化合物4:溶剂的质量比为1:5~10时,反应收率和纯度均较为满意,为1:8时,反应0.5h的纯度和收率最好。本发明的有益效果:与cn101088997a使用碘甲烷方法制备化合物3的方法相比,本发明的方法不需使用剧毒试剂,绿色环保;与cn102898415a使用甲醛溶液/硼氢化钠方法制备化合物3的方法相比,本发明的方法反应快速,13g化合物反应2小时即可反应完全,反应时间大大缩短;并且令人惊喜的是本发明的中间体4呈固体状态,给后处理和储存带来极大方便,而cn102898415a中的亚胺中间体为油状物,在工业生产上极为不便;几乎无副产物n-二甲基化物的生成,反应的收率和纯度均优于cn102898415a的方法,两步收率可达86%以上,而cn102898415a中的最高收率还不到80%。另外,以本发明的方法制备抗肿瘤药物化合物1,终产物无需经过再精制其纯度即可达到99%以上,并且合成过程中不需要柱层析分离纯化,各步中间体产物均可通过重结晶,大大简化了操作,适合工业上应用。具体实施方式下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案,但并不限定本发明。实施例1:化合物5的制备(r1为乙基)将5-硝基噻吩-2-甲酰基-l-谷氨酸二乙酯(2.2g)溶于甲醇(5.2g)中,滴加入含有铁粉(2.1g)、甲醇(5.2g)、浓盐酸(2.8g)的混合溶液中,控温不超过50℃,滴毕后,升温至70-80℃反应,tlc监控至化合物反应完全,抽滤,在低于80℃下减压浓缩,用甲苯20g分两次带出溶剂,加入乙酸乙酯(9.9g)溶解,抽滤,滤液加入饮用水(11.0g),用20%碳酸钠水溶液(11.0g)洗涤,调ph至8-9,得有机相,有机相用饱和食盐水(8.8g)洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液60℃以下减压浓缩至干得黄色油状物,所得油状物用甲基叔丁基醚热打浆,冷却静置,过滤,得化合物5(收率90%,hplc纯度99.5%)。实施例2:化合物4a的制备(r2为甲基)将化合物5(13g)与原甲酸三甲酯(78g)加热溶解,加热至80℃,反应2h后,tlc监控反应完全,降温至50℃以下,减压浓缩除掉原甲酸三甲酯,得到固体13.8g,收率93%,hplc纯度99.7%。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.39(s,1h),8.01(d,j=10.0hz,1h),7.58(dd,j=12.5hz,1h),7.50(d,j=5.0hz,1h),4.51(m,1h),4.21(m,2h),4.13(m,2h),3.40(s,3h),2.35(dd,j=7.5hz,2h),2.29(d,j=10.0hz,2h),1.29(s,3h),1.23(s,3h);ms(es)m/z371.42[m+h]+。实施例3:化合物4b的制备(r2为乙基)将化合物5(13g)与原甲酸三乙酯(78g)加热溶解,加热至90℃,反应2h后,tlc监控反应完全,降温至50℃以下,减压浓缩除掉原甲酸三乙酯,得到固体(14.2g,收率93%,hplc纯度99.4%)。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.36(s,1h),8.01(d,j=10.0hz,1h),7.57(dd,j=12.5hz,1h),7.50(d,j=5.0hz,1h),4.52(m,1h),4.37(m,2h),4.21(m,2h),4.13(m,2h),3.43(s,3h),2.35(dd,j=7.5hz,2h),2.29(d,j=10.0hz,2h),1.29(s,3h),1.22(s,3h);ms(es)m/z385.32[m+h]+。实施例4:化合物4c的制备(r2为丙基)将化合物5(13g)与原甲酸三丙酯(78g)加热溶解,加热至80℃,反应2h,tlc监控反应完全,降温至50℃以下,减压浓缩除掉原甲酸三丙酯,得到固体(14.5g,收率92%,hplc纯度99.2%)。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.39(s,1h),8.01(d,j=10.0hz,1h),7.57(dd,j=12.5hz,1h),7.50(d,j=5.0hz,1h),4.53(m,1h),4.37(m,2h),4.21(m,2h),4.13(m,2h),4.07(m,2h),3.43(s,3h),2.35(dd,j=7.5hz,2h),2.29(d,j=10.0hz,2h),1.29(s,3h),1.20(s,3h);ms(es)m/z399.36[m+h]+。实施例5:化合物3的制备将化合物4a(14.6g)溶解于甲醇(73g)中,0℃分批加入硼氢化钠(1.49g),于室温下反应2小时,降温至5℃以下滴加丙酮淬灭,升温至25℃搅拌15min,45℃以下减压浓缩,加入乙酸乙酯溶解,一次用水、饱和食盐水洗涤,分离有机相,无水硫酸钠干燥,45℃以下减压浓缩得粗品,用乙酸乙酯:正己烷=1:3热打浆,冷却静置,抽滤得固体(12.3g,收率92%,hplc纯度98.3%)。实施例6:化合物3的制备将化合物4b(14.6g)溶解于四氢呋喃(117g)中,0℃分批加入硼氢化钠(0.72g),于室温下反应2小时,降温至5℃以下滴加丙酮淬灭,升温至25℃搅拌15min,45℃以下减压浓缩,加入乙酸乙酯溶解,一次用水、饱和食盐水洗涤,分离有机相,无水硫酸钠干燥,45℃以下减压浓缩得粗品,用乙酸乙酯:正己烷=1:3热打浆,冷却静置,抽滤得固体(12.2g,收率94%,hplc纯度99.1%)。实施例7:将化合物4c(14.6g)溶解于乙醇(146g)中,0℃分批加入硼氢化钠(2.1g),于室温下反应2小时,降温至5℃以下滴加丙酮淬灭,升温至25℃搅拌15min,45℃以下减压浓缩,加入乙酸乙酯溶解,一次用水、饱和食盐水洗涤,分离有机相,无水硫酸钠干燥,45℃以下减压浓缩得粗品,用乙酸乙酯:正己烷=1:3热打浆,冷却静置,抽滤得固体(11.7g,收率93%,hplc纯度99.1%)。实施例8:化合物2的制备在反应瓶中,加入6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基喹唑啉-4-酮1.75g,碳酸氢钠,然后将事先用7.0mldmf溶解的n-(5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-l-谷氨酸二乙酯1.23g加入反应瓶中,再加入10ml氯仿,回流反应6h,再加入碳酸氢钠3.30g,继续反应6h,停止反应。冷却,滤掉残渣,滤液用水洗(3×5ml),水层用乙酸乙酯萃取(2×10ml),合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,固体用乙酸乙酯重结晶得产品1.39g,收率75.2%。实施例9:化合物1的制备在反应瓶中,加入1.35g氢氧化钠及3.3ml水,冷却至25℃以下,搅拌下缓慢加入原料(化合物2)1.35g,继续搅拌1.5~2h,然后用乙酸乙酯提取反应液(2×27ml),水相过滤。滤液搅拌冷却下用2m盐酸调ph至3.0,继续搅拌2h,过滤,产物用蒸馏水洗涤,固体于80℃真空干燥10小时,得产物0.96g,收率80%,hplc纯度99.5%。对比例1采用cn102898415a的方法制备化合物3将4.2g化合物5溶解在100ml乙酸乙酯中,加入4g多聚甲醛,于50℃搅拌24小时,过滤,减压浓缩得油状物。将油状物中间体溶解在50ml无水乙醇中,降温至0℃,分批加入1g硼氢化钠,于室温下搅拌5小时,加水终止反应,减压浓缩至干,加水和二氯甲烷萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,得产物3(收率65%,hplc纯度89%)。当前第1页12
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