本发明属于医药与化工领域，涉及到一种药物中间体的生产方
法，特别涉及一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的加工工艺。
背景技术：
癫痫是一种由多种病因引起的慢性反复发作性短暂脑功能失调综合症，由于该疾病的长期反复发作严重影响了患者的生活质量和社会工作能力，对个人及社会造成很大的危害。左乙拉西坦，化学名（s）-a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是比利时UCB公司开发研制的一种新型抗癫痫药，与同类药物相比，左乙拉西坦具有治疗指数高、安全指数高、可用于单独治疗、不与其它抗癫痫药物发生相互作用、副作用轻微、耐受性好、药代动力学各项指数优良等特点，是目前报道的唯一具有预防癫痫发生的独特性能的抗癫痫药物。
L-2-氨基丁酰胺是合成抗癫痫药物左乙拉西坦的重要中间体，如何高效、经济地制备L-2-氨基丁酰胺是降低左乙拉西坦成本，实现左乙拉西坦的高效、经济制备的关键问题。
目前L-2-氨基丁酰胺的合成路线主要是将2-氨基丁酸用L-酒石酸拆分得到L-2-氨基丁酸，再将L-2-氨基丁酸酰化得L-2-氨基丁酰化合物，后在氨水条件下得到L-2-氨基丁酰胺。其中，2-氨基丁酸主要通过下列路线制得：
（1）丁酸溴化得2-氨基丁酸，该路线以丁酸为原料，用溴素取代a上的氢，然后加入氨水置换溴原子，及得到目标产物；该反应中生成副产物HBr气体，且使用溴素，车间生产环境差；另外由于丁酸在a有3个氢原子，Br在a位上同时可以取代2个甚至3个氢原子，导致最后产物难以分离，产品的纯度达不到客户的使用要求。
(2)以蛋氨酸为原料经过去硫甲基化直接生成2-氨基丁酸，该工艺路线简单，但由于其生成成本不能接受。
（3）海茵法合成2-氨基丁酸，以正丙醛为原料与碳酸氢铵和氰化钠反应生成海茵，在加压碱性条件下水解，得到2-氨基丁酸钠，用盐酸调节pH到等当点即得到2-氨基丁酸；该法海茵水解时，温度和压力较高，存在安全隐患，且放出大量氨气，同时除盐成本较高。
因此，研发一种能够降低生产成本、提高产品纯度、收率更高且安全性更高的L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的加工工艺是非常有必要的。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种能够降低生产成本、提高产品纯度、收率更高且安全性更高的L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的加工工艺。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的加工工艺，其创新点在于：所述加工工艺具体步骤如下：
（1）以2-氯丁酸为原料，向其中加入六亚甲基四胺，并在常温下搅拌均匀得料液；
（2）向步骤（1）的料液中通入液氨，且反应在水相中进行；
（3）待步骤（2）反应完毕后，利用2-氨基丁酸与氯化铵在水中溶解度的差异，加水溶解后醇析，抽滤得到2-氨基丁酸；
（4）将步骤（3）中的2-氨基丁酸用L-酒石酸拆分得到L-2-氨基丁酸，再将L-2-氨基丁酸酰化得L-2-氨基丁酰化合物，最后在氨水条件下得到L-2-氨基丁酰胺；
（5）用盐酸酸化步骤（4）中的L-2-氨基丁酰胺得到产物L-2-氨基丁酰胺盐酸盐。
进一步地，所述步骤（1）中的2-氯丁酸与六亚甲基四胺的质量摩尔比为1:0.2～0.5。
进一步地，所述步骤（2）中液氨的用量为步骤（1）中2-氯丁酸用量的3～4倍。
进一步地，所述步骤（2）中的反应温度控制在40℃～60℃，反应时间为4～20小时。
本发明的优点在于：本发明L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的加工工艺，通过2-氯丁酸为原料，六亚甲基四胺为催化剂合成2-氨基丁酸，再将L-2-氨基丁酸酰化得L-2-氨基丁酰化合物，最后在氨水条件下得到L-2-氨基丁酰胺；这种方法，提高了反应得率，且副产物少；此外，该方法中反应条件温和，反应易于控制，成本低，收率高，产品纯度高，工艺安全性大大提高，设备要求低，适应于工业化生产。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
本实施例L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的加工工艺，该加工工艺具体步骤如下：
（1）在反应容器中加入2-氯丁酸与六亚甲基四胺，并在常温下搅拌均匀得料液，2-氯丁酸与六亚甲基四胺质量摩尔比为1:0.2；
（2）向步骤（1）的料液中通入液氨，液氨使用量与2-氯丁酸的质量摩尔比为3:1，反应在水相中进行，反应温度控制在40℃，反应时间为20小时；
（3）待步骤（2）反应完毕后，利用2-氨基丁酸与氯化铵在水中溶解度的差异，加水溶解后醇析，抽滤得到2-氨基丁酸；
（4）将步骤（3）中的2-氨基丁酸用L-酒石酸拆分得到L-2-氨基丁酸，再将L-2-氨基丁酸酰化得L-2-氨基丁酰化合物，最后在氨水条件下得到L-2-氨基丁酰胺；
（5）用盐酸酸化步骤（4）中的L-2-氨基丁酰胺得到产物L-2-氨基丁酰胺盐酸盐。
实施例2
本实施例L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的加工工艺，该加工工艺具体步骤如下：
（1）在反应容器中加入2-氯丁酸与六亚甲基四胺，并在常温下搅拌均匀得料液，2-氯丁酸与六亚甲基四胺质量摩尔比为1:0.5；
（2）向步骤（1）的料液中通入液氨，液氨使用量与2-氯丁酸的质量摩尔比为4:1，反应在水相中进行，反应温度控制在60℃，反应时间为4小时；
（3）待步骤（2）反应完毕后，利用2-氨基丁酸与氯化铵在水中溶解度的差异，加水溶解后醇析，抽滤得到2-氨基丁酸；
（4）将步骤（3）中的2-氨基丁酸用L-酒石酸拆分得到L-2-氨基丁酸，再将L-2-氨基丁酸酰化得L-2-氨基丁酰化合物，最后在氨水条件下得到L-2-氨基丁酰胺；
（5）用盐酸酸化步骤（4）中的L-2-氨基丁酰胺得到产物L-2-氨基丁酰胺盐酸盐。
实施例3
本实施例L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的加工工艺，该加工工艺具体步骤如下：
（1）在反应容器中加入2-氯丁酸与六亚甲基四胺，并在常温下搅拌均匀得料液，2-氯丁酸与六亚甲基四胺质量摩尔比为1:0.3；
（2）向步骤（1）的料液中通入液氨，液氨使用量与2-氯丁酸的质量摩尔比为3.5:1，反应在水相中进行，反应温度控制在50℃，反应时间为12小时；
（3）待步骤（2）反应完毕后，利用2-氨基丁酸与氯化铵在水中溶解度的差异，加水溶解后醇析，抽滤得到2-氨基丁酸；
（4）将步骤（3）中的2-氨基丁酸用L-酒石酸拆分得到L-2-氨基丁酸，再将L-2-氨基丁酸酰化得L-2-氨基丁酰化合物，最后在氨水条件下得到L-2-氨基丁酰胺；
（5）用盐酸酸化步骤（4）中的L-2-氨基丁酰胺得到产物L-2-氨基丁酰胺盐酸盐。
下表是实施例1～3 L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的加工工艺与传统加工工艺的对比表。
由上表可以看出，本发明L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的加工工艺与传统方法相比，产品收率和产品纯度显著提高，产品收率可达85%以上，产品纯度可达98%以上；且该方法中反应条件温和，反应易于控制，工艺安全性大大提高，设备要求低，进而使得成本降低，适应于工业化生产；同时，实施例1、实施例2与实施例3相比，实施例3中各项指标均优于实施例1及实施例2，因而，实施例3为最佳实施例。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。