本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种D-苯甘氨酸甲酯的合成方法。
背景技术：
D-苯甘氨酸甲酯是合成头孢克洛和氨苄的重要中间体，头孢克洛和氨苄为半合成的第二代头孢菌素，抗菌谱及抗菌活性与头孢唑啉相似，主要用于治疗中耳炎、下呼吸道感染、尿道感染、皮肤及皮肤组织感染，可抑制所有流感嗜血杆菌，包括对氨苄西林耐药的菌株。
合成专利报道如下合成路线：
此工艺虽步骤简单，但是最终产物是D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐，合成头孢洛克和氨苄需要脱盐，给后续的合成带来繁琐的工艺，所以低成本得到游离的D-苯甘氨酸甲酯及具有商业价值。
技术实现要素：
本发明提供一种合成D-苯甘氨酸甲酯的方法，操作简单，环保性好，收率高，且不需要脱盐。
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案是这样的：一种D-苯甘氨酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：
1)反应釜中加入甲醇和D-苯甘氨酸，降温至10-15℃，向其中缓慢滴加入催化剂浓硫酸，浓硫酸的加入量与D-苯甘氨酸的质量比为1:20-21，浓硫酸的滴加速度为1-5kg/h；
2)滴加结束后，升温到60-70℃进行反应，反应结束后，经降温浓缩至浆状，加入水，用氨水调节pH至7.5-8.0，结晶干燥得到产品D-苯甘氨酸甲酯。
优选地，步骤1)中所述的甲醇和D-苯甘氨酸的摩尔比为65-75:1。
优选地，步骤2)中，浓缩时，温度为40℃，压力为-0.085MPa。
所涉及的反应式如下：
本发明所述的D-苯甘氨酸甲酯的合成方法，相对于现有技术，具有如下优势：
1.传统氯化亚砜酯化得到D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的收率为85-90％，且因为有大量的酸存在，D-苯甘氨酸杂质残留至少在1％以上，得到的产品纯度只有98-99％，而本发明能使收率提高到90-95％，产品纯度达到99％以上。
2.成本低廉：本发明所述方法中用到的原料都是价格低廉，容易获得的基础原料。
3.安全：反应温度比较温和，容易实现工业化大生产。
4.传统氯化亚砜酯化得到D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐,只有脱去盐酸盐才能使用直接得到合成头孢洛克和氨苄的中间体，本发明不需要脱盐即可以直接使用，为后期合成头孢氨苄提供给良好的优势。
5、氯化亚砜酯化得到D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐反应原理是先合成磺酰氯，再和羧基交换成酯，因为大量的氯化氢和二氧化硫存在会影响酯基的稳定，到反应最后的时候基本会有一个平衡，原料残留会大于1％，但本专利不存在这样的问题。
6、本发明路线简洁，操作安全简单。
具体实施方式
实施例1
1)反应釜中加入1500kg甲醇和100kg D-苯甘氨酸，降温至10℃，滴加5kg浓硫酸，滴加过程持续时间为1-2小时。
2)滴加结束后，升温到60-70℃反应，反应8小时，反应结束后降温至40℃，在-0.085MPa下浓缩至浆状，加入100kg水，氨水调节pH至7.5-8.0，结晶干燥得到产品104kg D-苯甘氨酸甲酯。
经检测：
纯度：99.5％(HPLC)
实施例2
1)反应釜中加入300kg甲醇和20kg D-苯甘氨酸，降温至10-15℃，滴加1kg浓硫酸，滴加过程持续时间为0.5-1小时。
2)滴加结束后，升温到60-70℃反应，反应8小时。反应结束后降温至40℃，在-0.085MPa下浓缩至浆状，加入20kg水，氨水调节pH至7.5-8.0，结晶干燥得到产品20.6kgD-苯甘氨酸甲酯。
经检测：
纯度：99.6％(HPLC)
本实施例是按照工业化大生产的量进行生产，不同于实验室的实验条件，在进行工业化以前经过大量的实验验证，再进行中试放大，稳定生产20个批次后得到此工艺。本发明所述的工艺稳定且收率高。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。