本发明涉及一种生产GABA衍生物的方法，具体地说涉及一种全新的绿色工业化生产巴氯芬的方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
随着人们生活所面临的各种压力，生活方式的改变，加之年龄的增长等因素，各种疾病如中风及其带来的后遗症、脑血管及其后遗症、胃食管反流病、癫痫、瘫痪等都在不知不觉中给人们带来诸多严重伤害。例如胃食管反流性疾病的发病率在明显增加，西方国家成人中的发病率约10%~30%，我国胃食管反流性疾病的发病率较西方低，但近年来亦呈上升趋势。据相关报道，每21秒仅我国就有一人死于中风，中风已成为危害心脑血管疾病患者生命安全的常见疾病，同时中风也会带来肌痉挛偏瘫等后遗症。肌痉挛也是脊髓损伤而导致的截瘫和四肢瘫患者中最为常见的并发症之一，根据报道脊髓损伤患者有12%~37%患有不同水平的肌痉挛。
巴氯芬在脑血管疾病和中风后引发的偏瘫、脊髓损伤性痉挛以及多发性硬化等疾病引发的中枢性痉挛性瘫痪等临床治疗中获得很好的治疗效果。还有许多其它应用，如治疗中枢性顽固性呃逆和神经性疼痛、治疗失调性排尿和脊髓损伤后的排尿功能性障碍，治疗降低对烟酒和吗啡等成瘾性物质的依赖性、治疗非酸胃食管反流性咳嗽等。
目前，市场上存在其他类似药物如安定、丹曲林、替托尼定等，安定有缓解痉挛作用，但病人嗜睡副作用明显，只能卧床休整，影响病人的生活质量。丹曲林限制病人起床作用明显，用药时间长久之后会有小部分患者易得肝炎。替托尼定的副作用也叫明显。巴氯芬与之比较显示出明显的优势：药效稳定，副作用较小。
巴氯芬由美国Medtronic 公司研发，1992 年首次在美国上市，是第一个应用于临床的选择性GABAβ 受体激动剂，其化学结构式如下：
有关(I)的制备方法，据公开的文献报道，主要可以分为以下几种方法。
方法一、文献（盐酸巴氯芬的合成，中国医药工业杂志，2010, 41(6):407～409）公开的方法是以对氯苯甲醛和丙二酸为主要初始原料，在吡啶溶剂中哌啶催化下经Knoevenagel-Doebner 反应得到对氯肉桂酸(中间体2)，再经硫酸氢钾催化下与甲醇进行酯化得到对氯肉桂酸酸甲酯(中间体3)，再与硝基甲烷在-78~0℃下经Michael加成得到3-硝基甲基对氯肉桂酸甲酯(中间体4)，再经水解得到3-硝基甲基-3-对氯苯基丙酸(中间体5)，最后经催化氢化及成盐制得盐酸巴氯芬，其合成工艺路线如下：
本方法中Knoevenagel-Doebner 反应采用大量吡啶做反应溶剂，哌啶做催化剂，试剂气味恶臭，且毒性较大，后处理对操作者来说有一定难度，污染严重，不符合绿色化学的要求。此外，另一个主要原料丙二酸的价格比较昂贵，对于与硝基甲烷的 Michael 加成需要消耗大量的碳酸钾和氯化三乙基苄铵，路线相对来说较多，从生产操作角度来考虑，并不是工业生产的最佳工艺的选择。
方法二、文献（Synthesis of baclofen， an alternative approach，Iranian Journal of Pharmaceutical Research，2010: 1～3），Mohammad等人公开的方法是以对氯苯甲醛和硝基甲烷为主要起始原料，在醇钠催化下得到 β-硝基对氯苯乙烯(中间体 6)，再与丙二酸二乙酯经 Michael 加成得到中间体 7，经催化氢化还原、脱羧、酸化成盐后即得到盐酸巴氯芬，其合成路线见下：
该路线中对氯苯甲醛与硝基甲烷在氢氧化钠催化下进行加成的温度调节较为苛刻，工业上难度较大，成本较高。同时需要高压加氢，设备要求高，另外也采用了毒性较大且不易控制的硝基甲烷，环境污染严重。
方法三、文献（李贺，盐酸巴氯芬的合成研究，华侨大学 2014年度学位论文）以对氯苯甲醛和丙二酸二乙酯为起始原料，甲醇为反应溶剂，在绿色无公害的氨基酸类催化剂甘氨酸催化作用下经水解、酸化和Knoevenagel 缩合等一系列反应，“一锅法”合成得到对氯肉桂酸甲酯(中间体 3)。在 DBU 和 TBAB 作用下，对氯肉桂酸甲酯在较温和的条件下与硝基甲烷进行Michael 加成反应得到 3-硝基甲基对氯肉桂酸甲酯(中间体 4)，随后经过水解得到 3-硝基甲基-3-对氯苯基丙酸(中间体 5)，该中间体经 HCOONH4-Pd/C 体系还原，酸化处理后得到最终产物盐酸巴氯芬，具体合成路线见下：
该方法同样需要高压加氢，设备要求高，另外也采用了毒性较大且不易控制的硝基甲烷，环境污染严重，不适合工业化生产。
方法四、CN 102351726 B 公开了以4-氯苯乙腈和溴乙酸乙酯在超细碳酸钾催化剂的作用下，通过固一液两相烃基化反应得3- (4-氯苯基)-3-氰基丙酸乙酯(II)，再经过加氢还原反应得4- (4-氯苯基)-2-吡咯烷酮（III)，再在盐酸水溶液中水解得到盐酸巴氯芬，反应路线如下：
该方法同样需要高压氢化，同时污染严重，不适合工业化生产。
目前，所有公开的巴氯芬生产工艺中原料成本高、路线繁琐、操作复杂、所用原料和试剂毒性较大、环境污染严重，不是进行工业化生产的最佳选择。因此， 研究开发巴氯芬适合工业化生产的合成工艺具有广阔的市场和经济前景， 具有工业化意义。
技术实现要素：
本发明是在盐酸巴氯芬文献合成方法的基础上，设计了一条全新的绿色合成路线，使其成为一条能够真正适合大规模生产的工业化合成路线。
本发明的发明目的是通过以下技术方案和步骤实现的：
一种全新的巴氯芬绿色工业化的生产工艺流程：
其中R1、R2分别为氰基或乙氧酰基，R1、R2相同或不同；
反应步骤为：
a、Ⅱ的制备：
对氯苯甲醛和R1-CH2-R2在适当的溶剂和碱性催化剂下於0～50℃下反应达到终点，反应完毕，过滤即得中间体Ⅱ（白色固体）；
b、Ⅲ的制备：
中间体Ⅱ在强碱性条件下水解，冷却，调节pH，过滤，固体水洗即得中间体Ⅲ（白色固体）；
c、Ⅳ的制备：
中间体Ⅲ与尿素在适宜的温度下反应达到终点，固化，过滤即得中间体Ⅳ（白色固体）；
d、Ⅴ的制备：
中间体Ⅳ用强碱水溶液水解处理，经冷却、洗涤和酸化，过滤、结晶即得中间体Ⅴ（白色固体）；
e、Ⅰ的制备：
中间体Ⅴ用催化剂及氨基磺酸钠在适宜的温度下处理，即得巴氯芬（白色固体），用适当的溶剂精制即得临床药用的巴氯芬。
此外，本发明还提出如下附属技术方案：
制备中间体Ⅱ时，对氯苯甲醛和R1-CH2-R2的摩尔配比为1:1.1～1.8，优选1:1.4；所采用的溶剂为水或不用溶剂，所述的碱性催化剂为磷酸氢二铵或三聚氰胺，所述的温度优选15～35℃。
制备中间体Ⅲ时，所述的强碱为氢氧化锂水溶液、氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，浓度为10N～50N，优选30N～35N，反应温度为50～120℃，优选75～95℃。
制备中间体Ⅳ时，所采用的溶剂为水或不用溶剂，反应温度120～160℃，优选130～140℃。
制备中间体Ⅴ时，所述的强碱水溶液为氢氧化锂水溶液、氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，优选氢氧化钠水溶液，浓度为10N～50N，优选15N～20N，反应温度为40～100℃，优选55～75℃。
制备巴氯芬时，所述的催化剂选用新鲜制备的次溴酸钠水溶液或新鲜制备的次氯酸钠水溶液，催化剂的浓度优选为8%～15%，反应温度为-5～70℃。
巴氯芬精制时，溶剂选用甲醇或乙醇或异丙醇或丙酮与水的混合溶剂，优选异丙醇-水混合体系，体积比为1:3～10，优选1:4。
本发明提供的一种反应步骤简洁且反应产率高效的巴氯芬的绿色制备方法，本方法的优点为：整个反应过程中仅用到常规的酸碱，以及常规的溶剂，酸碱中和后得到无害的氯化钠或者氯化钾或氯化锂，有机溶剂回收，无有害物质排放，环境友好度高，而且本生产周期短，操作简单，条件温和易控，后处理方便，总收率更高，是一种全新工业化绿色合成巴氯芬的方法。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例一：
a、中间体Ⅱ的制备：
对氯苯甲醛105g（0.75mol）、去离子水400ml，乙酰乙酸乙酯137g（1.05mol），於15～20℃下搅拌，缓慢滴入磷酸氢二铵13.2g（0.1 mol）的132ml的水溶液，滴入完毕，保温搅拌5h，过滤，固体用适量水洗，真空45～55℃下干燥4h，得白色固体中间体Ⅱ，直接用于下一步。
b、中间体Ⅲ的制备：
中间体Ⅱ、氢氧化钾水溶液420ml（30N），於85～90℃下搅拌水解反应2h，薄层鉴别反应终点（展开剂：乙酸乙酯-石油醚=2:3），反应完毕，冷却至室温，加入二氯甲烷400ml及去离子水500ml，搅拌20min，静置分层，有机层弃去回收套用，水层用用6M的盐酸调节pH值至1～2，静置，过滤，固体用适量水洗，真空55～60℃下干燥5h，得157g白色固体中间体Ⅲ，收率86.4%，mp：166.5～167.3℃，
1H—NMR（500MHz,CDCl3/TMS，ppm）：
δ 12.09 (s, 1H), 7.27～7.48 (m, 4H), 3.31～3.54 (m, 1H), 2.47～2.74(m, 4H)。
c、中间体Ⅳ的制备：
中间体Ⅲ150g（0.618mol）和尿素44.6g（0.742mol），於130～140℃下搅拌反应11h，薄层鉴别反应终点（展开剂：乙酸乙酯-甲醇=5:3），反应完毕，冷却至室温，固化，固体用适量水洗，甲苯重结晶，真空55～60℃下干燥5h，得130g白色固体中间体Ⅲ，收率94.2%，mp：160.1～161.2℃，
1H—NMR（500MHz,CDCl3/TMS，ppm）：
δ 6.41(s, 1H), 7.23～7.45(m, 4H), 3.24～3.45 (m, 1H), 2.30～2.49(m, 4H)。
d、中间体Ⅴ的制备：
中间体Ⅳ120g（0.537mol）、氢氧化钠水溶液600ml（15N），於65～70℃下搅拌水解反应1.5h，薄层鉴别反应终点（展开剂：乙酸乙酯-甲醇=3:1），反应完毕，冷却至室温，加入甲苯500ml及去离子水700ml，搅拌20min，静置分层，有机层弃去回收套用，水层用用浓盐酸调节pH值至2～3，静置，过滤，固体用适量水洗，真空55～60℃下干燥5h，得116g白色固体中间体Ⅴ，收率89.5%，mp：170.0～170.9℃，1H—NMR（500MHz,CDCl3/TMS，ppm）：δ 6.03 (s, 2H), 7.46～7.66 (m, 4H), 3.31～3.52 (m, 1H), 2.51～2.65(m, 4H)。
e、巴氯芬的制备：
中间体Ⅴ110g（0.455mol）、氨基磺酸钠3.6g（0.03mol）和新鲜制备的次溴酸钠溶液60ml（9%～12%），在-5～0℃搅拌反应1.5h，缓慢升温到20～30°C停留搅拌20min后再次升温到50～55°C，保持该温度搅拌20min，薄层鉴别反应终点（展开剂：正丁醇-冰乙酸-水(4:1:1），反应完毕，冷却至室温，用浓盐酸调节pH值至6～7，静置5h，离心，粗品用异丙醇-水（1:4）重结晶，真空55～60℃下干燥6h，得77.2g符合临床药用的白色固体巴氯芬，收率79.4%，mp：206.1～207.4℃，HPLC含量99.6%，1H—NMR（500MHz,CDCl3/TMS，ppm）： δ：8.56 (s，1H，CO2H)，7.37～7.24(m，4H)，3.32-3.28 (m，1H)，3.26 (dd，J=15.8、 7.5Hz，1H)，3.1/5 (dd，J=15.8、12Hz，1H)，2.66 (dd, J=12.8、8.3Hz，1H)，2.55 (dd，J=12.8、9Hz，1H)，
MS：m/z （M+）214。
实施例二：
a、中间体Ⅱ的制备：
对氯苯甲醛105g（0.75mol）、乙酰乙酸乙酯137g（1.05mol、三聚氰胺63g（0.5mol），室温研磨1h，反应完毕，加入乙酸乙酯700ml，搅拌20min，过滤，滤液浓缩至干，固体用适量水洗，真空45～55℃下干燥4h，得白色固体中间体Ⅱ，直接用于下一步。
b、中间体Ⅲ的制备：
中间体Ⅱ、氢氧化钾水溶液370ml（30N），於85～90℃下搅拌水解反应2h，薄层鉴别反应终点（展开剂：乙酸乙酯-石油醚=2:3），反应完毕，冷却至室温，加入二氯甲烷400ml及去离子水400ml，搅拌20min，静置分层，有机层弃去回收套用，水层用用6M的盐酸调节pH值至1～2，静置，过滤，固体用适量水洗，真空55～60℃下干燥5h，得151g白色固体中间体Ⅲ，收率82.9%，mp：166.1～167.0℃。
c、中间体Ⅳ的制备：
中间体Ⅲ150g（0.618mol）和尿素44.6g（0.742mol），於130～140℃下搅拌反应11h，薄层鉴别反应终点（展开剂：乙酸乙酯-甲醇=5:3），反应完毕，冷却至室温，固化，固体用适量水洗，甲苯重结晶，真空55～60℃下干燥5h，得136g白色固体中间体Ⅲ，收率94.8%，mp：160.5～161.8℃。
d、中间体Ⅴ的制备：
中间体Ⅳ120g（0.537mol）、氢氧化钠水溶液600ml（15N），於65～70℃下搅拌水解反应1.5h，薄层鉴别反应终点（展开剂：乙酸乙酯-甲醇=3:1），反应完毕，冷却至室温，加入甲苯500ml及去离子水700ml，搅拌20min，静置分层，有机层弃去回收套用，水层用用浓盐酸调节pH值至2～3，静置，过滤，固体用适量水洗，真空55～60℃下干燥5h，得119g白色固体中间体Ⅴ，收率89.6%，mp：170.2～170.8℃。
e、巴氯芬的制备：
中间体Ⅴ110g（0.455mol）、氨基磺酸钠3.6g（0.03mol）和新鲜制备的次溴酸钠溶液60ml（9%～12%），在-5～0℃搅拌反应1.5h，缓慢升温到20～30°C停留搅拌20min后再次升温到50～55°C，保持该温度搅拌20min，薄层鉴别反应终点（展开剂：正丁醇-冰乙酸-水(4:1:1），反应完毕，冷却至室温，用浓盐酸调节pH值至6～7，静置5h，离心，粗品用异丙醇-水（1:4）重结晶，真空55～60℃下干燥6h，得78.6g符合临床药用的白色固体巴氯芬，收率80.3%，mp：206.4～207.7℃，HPLC含量99.8%。
实施例三：
用氰基乙酸乙酯代替实施例一步骤a制备中间体Ⅱ，其余步骤相同，制得巴氯芬32g，收率78.5%，mp：205.8～206.3℃，HPLC含量99.9%。
实施例四：
用丙二氰代替实施例一步骤a制备中间体Ⅱ，其余步骤相同，制得巴氯芬34g，收率79.9%，mp：205.9～206.7℃，HPLC含量99.7%。