本发明涉及一种酒石酸酯-多元酸配合物萃取分离美托洛尔对映体的新方法，其特征是采用酒石酸酯-多元酸配合物为手性萃取剂，经离心萃取器多级逆流反应萃取分离美托洛尔对映体的方法。
背景技术：
美托洛尔(metoprol)是一种选择性的β1受体阻滞剂，主要集中在心脏。美托洛尔的治疗可减弱与心理和生理负荷有关的儿茶酚胺的作用，降低心率，心排出量及血压。在治疗量的美托洛尔对支气管平滑肌的收缩作用弱于非择性的β受体阻滞剂，该特性使之能与β受体激动剂合用，治疗合并有支气管哮喘或其他明显的阻塞性肺病的患者。美托洛尔为外消旋体药物，具有一对对映体。文献报道，(S)-美托洛尔对离体心脏的抑制效应应是(R)-美托洛尔的33倍，而(R)-美托洛尔改变眼内压效应则比(S)-美托洛尔高。因此，开发美托洛尔单一对映体的制备方法具有重要意义。
单一手性药物对映体的获得方法主要有合成法和外消旋体拆分法。目前，制备美托洛尔单一对映体主要采用不对称合成方法，文献报道的合成步骤较为繁琐，生产成本高，不适于工业化放大。目前还没有采用拆分方法制备美托洛尔单一对映体大规模工业化应用的先例。因外消旋体拆分法工艺简单、易于工业化生产、成本较低、开发时间较短，生产成本能比目前采用的不对称合成法低得多而倍受重视。目前困扰拆分法制备美托洛尔单一对映体工业化应用的难题在于：1）缺少分离能力足够大的选择体；2）对映体连续化分离对萃取设备要求高、一般的萃取设备难以满足要求。
本发明在多级离心萃取和手性溶剂萃取技术的基础上对美托洛尔外消旋体进行连续萃取分离。本发明利用酒石酸酯-多元酸配合物萃取剂对美托洛尔对映体的高选择性，利用离心萃取器的离心作用力进一步强化传质效率，并加速美托洛尔对映体在水相和有机相中的传质及反应。该技术也克服了一般萃取技术所存在的传质效率低及单级萃取纯度和产率低的问题。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种由廉价易得原料制备的酒石酸酯-多元酸配合物作为萃取剂，利用多级离心萃取连续分离美托洛尔对映体的高效、高选择性，以克服现有技术的缺陷。
本发明的技术方案：首先将适量多元酸酸溶于磷酸盐缓冲溶液中作为水相，磷酸盐在溶液中的浓度为0.01-0.2 mol/L，多元酸在溶液中的浓度为0.05-0.2 mol/L，调节溶液pH为2.0 - 10.0；将适量美托洛尔对映体和酒石酸酯溶于有机溶剂得到有机相，美托洛尔在溶液中的浓度为0.005-0.04 mol/L，酒石酸酯在溶液中的浓度为0.05-0.2 mol/L；两相混合进行萃取分离，经振荡静置后取水相进行分析，由于萃取前后体积变化很小，可以忽略不计，有机相中对映体的浓度采用差减法求得。然后，取适量美托洛尔对映和酒石酸酯溶于有机溶剂中，美托洛尔在溶液中的浓度为0.005-0.04 mol/L，酒石酸酯在溶液中的浓度为0.05-0.2 mol/L，该有机溶液作为料液相；将适量酒石酸酯溶于有机溶剂中，酒石酸酯在溶液中的浓度为0.05-0.2 mol/L，该溶液作为有机相；取适量多元酸酸溶于磷酸盐缓冲溶液中作为水相，磷酸盐在溶液中的浓度为0.01-0.2 mol/L，多元酸在溶液中的浓度为0.05-0.2 mol/L，调节溶液pH为2.0 - 10.0。
其中，
磷酸盐选自磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钾，磷酸氢二钾中的一种或几种；
有机溶剂选自二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，正己烷，正庚烷，环己烷，正辛醇，正庚醇中的一种或几种；
多元酸选自磷酸，硼酸，硫酸，硝酸中的一种或几种；
酒石酸酯选自L-酒石酸正丁酯，D-酒石酸正丁酯，L-酒石酸异丁酯，D-酒石酸异丁酯，L-酒石酸正己酯，D-酒石酸正己酯，L-酒石酸环己酯，D-酒石酸环己酯，L-酒石酸正辛酯，D-酒石酸正辛酯中的一种或几种；
有机相，水相及料液相分别利用计量泵泵入离心萃取器，有机相：料液相体积流量比0.5~10，有机相：水相体积流量比0.5~10，水相同有机相呈逆流流动，于5 ℃进行N(4≤N≤20)级离心逆流萃取5~6小时，使反应萃取过程达到稳定状态。
显著特点：本发明先采用溶剂萃取法对美托洛尔进行对映体拆分，得到多级离心萃取的一些初步参数，利用酒石酸酯-多元酸配合物与美托洛尔对映体的选择性络合，再利用离心萃取器的离心作用力使水相和有机相实现快速混合及快速分离，加速美托洛尔对映体在水相和有机相中的传质及反应。通过多级反应萃取平衡，可大大提高(S)-美托洛尔及(R)-美托洛尔的纯度和产率。本方法流程简单，操作简便，产品质量稳定，适合规模化生产。
附图说明：
图1为离心萃取器多级逆流萃取技术所用装置示意图，其中各序号分别代表：①水相入口，②水相出口，③有机相入口，④料液相入口，⑤有机相出口。将水相入口处的离心机编号为1，按水相流动的方向对离心机依次编号，每台离心机构成1个萃取级。F代表进料位置，第1至第F级构成萃取段，第F+1至第N级构成洗涤段。
【具体实施方式】
下面结合本发明的实施例对本发明做进一步说明：
一、测试与分析
本发明下述实施例中分离产物的对映体过剩量和产率分析采用美国安捷伦科技公司Agilent 1260 高效液相色谱仪以及日本GL Sciences 公司的Inertsil ODS-3色谱柱（250 mm × 4.6 mm，5 μm）。
二、实施例
实施例1
取0.618 g硼酸溶于0.1 mol/L Na2HPO4/H3PO4缓冲溶液调节pH为6.00得到100 mL的0.1 mol/L的溶液作为水相；取0.1335 g美托洛尔对映体和2.335 g D-酒石酸酯环己酯溶于有机溶剂（二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，正己烷，正庚烷，环己烷，正辛醇，正庚醇）得到100 mL的0.075 mol/L的溶液作为有机相。经上述两步操作分别得到水相和有机相。取水相和有机相各3 mL于10 mL离心管中，于水浴恒温振荡器中震荡12小时，恒温控制在5℃，充分混合并静置分层，使两相达到平衡。分别测定水相和有机相中美托洛尔对映体的浓度，并进行物料恒算确定R-美托洛尔和S-美托洛尔的对映体分配系数，在1，2-二氯乙烷作为有机溶剂时，kR和kS分别为0.628和0.226，分离因子为2.776。
实施例2
取0.927 g硼酸溶于0.1 mol/L Na2HPO4/H3PO4缓冲溶液调节pH为6.00得到100 mL的0.15 mol/L的溶液作为水相；取0.1335 g美托洛尔对映体和0.075 mol/L的酒石酸酯（L-酒石酸正丁酯，D-酒石酸正丁酯，L-酒石酸异丁酯，D-酒石酸异丁酯，L-酒石酸正己酯，D-酒石酸正己酯，L-酒石酸环己酯，D-酒石酸环己酯，L-酒石酸正辛酯，D-酒石酸正辛酯）溶于1,2-二氯乙烷得到100 mL的溶液作为有机相。经上述两步操作分别得到水相和有机相。取水相和有机相各3 mL于10 mL离心管中，于水浴恒温振荡器中震荡12小时，恒温控制在5 ℃，充分混合并静置分层，使两相达到平衡。分别测定水相和有机相中美托洛尔对映体的浓度，并进行物料恒算确定R-美托洛尔和S-美托洛尔的对映体分配系数，在选用D-酒石酸环己酯时，kR和kS分别为1.174和0.525，分离因子为2.238。
实施例3
取62.80 g D-酒石酸酯环己酯溶于1,2-二氯乙烷配成浓度为0.1 mol/L的2.0 L有机溶剂作为有机相；
取2.6705 g美托洛尔对映体溶于1,2-二氯乙烷中（D-酒石酸酯环己酯为0.1 mol/L），配成浓度为1.0 L溶液作为料液相；
取6.18 g 硼酸溶于0.1 mol/L的Na2HPO4/H3PO4缓冲溶液中调节pH（2.00, 3.00, 4.00, 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 9.00, 10.00）配成浓度为0.1mol/L的1.0 L溶液作为水相；
串联10级离心萃取器，使用恒流泵先将水相泵入离心萃取器，当萃取相出口有水相流出时，将有机相从相应入口泵入离心萃取器，经过一段时间两相流量达到稳定后再将料液相从第6级离心萃取器泵入。水相：料液相体积比为1:1（水相为2 mL/min），有机相：水相体积比2:1。于5 ℃进行10级离心逆流萃取3~4小时，使其反应萃取完全。通过液相检测分析，在pH为6.00时，R-美托洛尔及S-美托洛尔的对映体过剩量（ee）分别0.337和0.281，产率也分别能达到0.728和0.639。
实施例4
取适量D-酒石酸环己酯溶于1,2-二氯乙烷配成一定浓度（0.05, 0.075, 0.1, 0.125, 0.15 mol/L）2.0 L的溶液作为有机相；
取2.6705 g美托洛尔对映体和适量D-酒石酸环己酯溶于1,2-二氯乙烷配成一定浓度（0.05, 0.075, 0.1, 0.125, 0.15 mol/L）1.0 L溶液作为料液相；
取6.18 g 硼酸溶于0.1 mol/L的Na2HPO4/H3PO4缓冲溶液中调节pH为6.00配成浓度为0.1mol/L的1.0 L溶液作为水相；
串联10级离心萃取器，使用恒流泵先将水相泵入离心萃取器，当萃取相出口有水相流出时，将有机相从相应入口泵入离心萃取器，经过一段时间两相流量达到稳定后再将料液相从第6级离心萃取器泵入。水相：料液相体积比为1:1（水相为2 mL/min），有机相：水相体积比2:1。于5 ℃进行10级离心逆流萃取3~4小时，使其反应萃取完全。通过液相检测分析，在D-酒石酸环己酯浓度为0.1 mol/L时，R-美托洛尔及S-美托洛尔的对映体过剩量（ee）分别0.742和0.265，产率也分别能达到0.461和0.928。
实施例5
取94.20 gD-酒石酸环己酯溶于1,2-二氯乙烷配成浓度为0.1 mol/L的2.0 L有机溶剂作为有机相；
取2.6705 g美托洛尔对映体溶于1,2-二氯乙烷中（D-酒石酸酯环己酯为0.1 mol/L），配成浓度为1.0 L溶液作为料液相；
取6.18 g 硼酸溶于0.1 mol/L的Na2HPO4/H3PO4缓冲溶液中调节pH为6.00配成浓度为0.1mol/L的1.0 L溶液作为水相；
串联20级离心萃取器，使用恒流泵先将水相泵入离心萃取器，当萃取相出口有水相流出时，将有机相从相应入口泵入离心萃取器，经过一段时间两相流量达到稳定后再将料液相从第11级离心萃取器泵入。水相：料液相体积比为1:1（水相为2 mL/min），有机相：水相体积比为（1:1, 1.5:1, 2:1 ,2.5:1, 3:1, 4:1）。于5 ℃进行20级离心逆流萃取3~4小时，使其反应萃取完全。通过液相检测分析，在有机相：水相体积比为2:1时，R-美托洛尔及S-美托洛尔的对映体过剩量（ee）分别1和0.220，产率也分别能达到0.368和1。
以上所述实例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。