3,6-二溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法
【专利说明】3, 6-二溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法
[0001] (一）技术领域 本发明属于有机合成领域，具体涉及一种3, 6-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法。
[0002] (二）【背景技术】 2012. 03. 28年公布了咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物，6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶的制备 方法，包括：向反应瓶依次加入400mL水，15. 5mL30~36%的浓盐酸，120g溴代乙醛缩 二乙醇，然后在室温10~30°C下搅拌2. 5小时后得到水解产物溴代乙醛；然后在水解液中 加入72. 8g碳酸氢钠和85g2-氨基-5-溴吡啶，室温下反应18小时后，静置分相为水相和 有机相；其中水相用乙酸乙酯萃取，将萃取液与静置分相后的有机相合并后，用无水硫酸 钠干燥，过滤，浓缩至干，再将浓缩后的油相用石油醚重结晶后制得本发明淡黄色针状结晶 50g〇
[0003] 2012. 01. 11年公布了一种咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的制备方法，一锅法制备咪 挫并[l，2-a]吡啶-3-乙酸的方法，将4-甲酯基丁醛（11.6g，100mmol)、液溴（16g， lOOmmol)、四氯化碳（100mL)置于带温度计、冷凝回流、搅拌装置的反应釜中，在-5°C下搅 拌反应5小时后升至室温。将2-氨基吡啶（11.3g，120mmol)、甲醇钠（10. 8g，200mmol) - 并加入反应液中，25°C下恒温反应24小时。反应结束后，冷至室温并加入等体积水，继续搅 拌30分钟。分出有机相弃去，水相用盐酸调节反应液pH至6,浓缩至干，加入50ml水， 过滤得到固体后再用大量水洗2次，干燥后即可得到目的产物咪唑并[l，2-a]吡啶-3-乙酸3. 7g。
[0004] 3, 6-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶作为一种咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物，是有机合成 的重要中间体，主要用于医药中间体，有机合成，有机溶剂，也可应用于染料生产、农药生产 及香料等方面。本产品是新颖的医药中间体，有很大的医用价值，其合成困难，市场价格昂 贵，缺少文献以及相关专利报道。
[0005](三）
【发明内容】
本发明需要解决的问题是针对现有技术，提供一种工艺简单合理、成本低，产品纯度 高，适于工业化的3, 6-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法。
[0006] 本发明是通过如下技术方案实现的： 一种3, 6-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特殊之处在于：包括以下步骤： 以2-氨基-5-溴吡啶、氯乙醛水溶液、N-溴代丁二酰亚胺为原料，2-氨基-5-溴吡啶， 氯乙醛二者物质的量之比为1:0. 85-2. 4, 2-氨基-5-溴吡啶与N-溴代丁二酰亚胺物质的 量之比为1:0. 9-3. 1，在适当的溶剂中，于碱的作用下，于25-95°C连续反应生成3, 6-二溴 咪唑并[1，2-a]吡啶粗产品，经提纯后得到3, 6-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶纯品。
[0007] 本发明的3, 6-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：溶剂为叔丁醇， 1，4-二氧六环，异丙醇，四氢呋喃，水，乙酸乙酯，乙醇，乙腈，二氯甲烷，氯仿中的一种或两 种。
[0008] 本发明的3, 6-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：所述碱是碳酸 氢钠，氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾，碳酸氢钾中的一种。
[0009] 本发明的3, 6-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：反应物与溶剂 的投料量为(2-氨基-5-溴吡啶）：m(溶剂）=1:1. 5-8. 0,以上为重量之比。
[0010] 本发明的3, 6-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：提纯步骤为加 入萃取剂萃取，旋转蒸发浓缩，重结晶。
[0011] 本发明的3,6_二溴咪唑并[l，2_a]吡啶的合成方法，其特征在于：重结晶的溶剂 为所述重结晶溶剂为乙酸乙酯/正己烷混合溶剂，乙酸乙酯：正己烷=1:3,以上为体积比。
[0012] 本发明的3, 6-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：氯乙醛水溶液 中氯乙醛的质量浓度为40%。
[0013] 本发明的3, 6-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：在25-95°C连 续反应5-12个小时。
[0014] 本发明3, 6-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶的合成工艺及合成步骤如下：
本发明的有益效果：采用本发明制备3, 6-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶，反应条件温和，易 于操作，且产品质量稳定，纯度高。
[0015](四）【具体实施方式】 实施例1 : 在50毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（3. 46g，20mmol)，40%的氯乙醛 水溶液（3. 93g，20mmol)、碳酸氢钾（1. 68g，20mmol)和20mL(15. 50g)叔丁醇，开动磁力搅拌 器，反应瓶中的混合物在82°C下搅拌反应5小时。TLC检测原料2-氨基-5-溴吡啶反应完 毕，加入N-溴代丁二酰亚胺（3. 56g，20mmol)，常温搅拌下再反应4小时，TLC和GC检测确 定中间体6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶反应完全。向反应液中加水，然后将反应液抽滤，滤饼用 乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3, 6-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶，滤液用乙酸乙酯 萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3, 6-二 溴咪唑并[1，2-a]吡啶，干燥后，计算收率67. 28%，纯度98.75% (HPLC)。
[0016] 实施例2: 在500毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（17. 30g，lOOmmol)，40%的氯乙 醛水溶液（19. 63g，lOOmmol)、碳酸氢钾（8. 40g，lOOmmol)和 150mL(117. 9g)乙腈，开动磁力 搅拌器，反应瓶中的混合物在70°C下搅拌反应7. 5小时。TLC检测原料2-氨基-5-溴吡啶 反应完毕，加入N-溴代丁二酰亚胺（17.80g，lOOmmol)，常温搅拌下再反应4小时，TLC和GC检测确定中间体6-溴咪唑并[l，2-a]吡啶反应完全。向反应液中加水，然后将反应液抽 滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3, 6-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶，滤液 用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯 产品3, 6-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶，干燥后，计算收率69. 00%，纯度99. 12% (HPLC)。
[0017] 实施例3: 在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（51. 90g，300mmol)，40%的氯乙 醛水溶液（70. 65g，360mmol)、碳酸氢钠（30. 24g，360mmol)和150mL(135g)乙酸乙酯，开动 磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在70°C下搅拌反应7. 5小时。TLC检测原料2-氨基-5-溴 吡啶反应完毕，加入N-溴代丁二酰亚胺（53. 39g，300mmol)，常温搅拌下再反应4小时，TLC 和GC检测确定中间体6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶反应完全。向反应液中加水，然后将反应 液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3, 6-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶， 滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得 到纯产品3, 6-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶，干燥后，计算收率72. 58%，纯度98. 53% (HPLC)。
[0018] 实施例4: 在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（51. 90g，300mmol)，40%的氯 乙醛水溶液（70. 65g，360mmol)、氢氧化钠（14. 4g，360mmol)和200mL(158g)乙醇，开动磁力 搅拌器，反应瓶中的混合物在70°C下搅拌反应7. 5小时。TLC检测原料2-氨基-5-溴吡啶 反应完毕，加入N-溴代丁二酰亚胺（62. 29g，350mmol)，常温搅拌下再反应4小时，TLC和 GC检测确定中间体6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶反应完全。向反应液中加水，然后将反应液抽 滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3, 6-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶，滤液 用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯 产品3, 6-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶，干燥后，计算收率86. 27%，纯度98. 50% (HPLC)。
[0019] 实施例5: 在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（51. 90g，300mmol)，40%的氯乙 醛水溶液（117. 8g，600mmol)、碳酸氢钠（30. 2g，360mmol)和100mL(100g)水，开动磁力搅拌 器，反应瓶中的混合物在70°C下搅拌反应7. 5小时。TLC检测原料2-氨基-5-溴吡啶反应 完毕，加入N-溴代丁二酰亚胺（53. 39g，300mmol)，常温搅拌下再反应4小时，TLC和GC检 测确定中间体6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶反应完全。向反应液中加水，然后将反应液抽滤， 滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3, 6-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶，滤液用乙 酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品 3, 6-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶，干燥后，计算收率72. 48%，纯度99.20% (HPLC)。
[0020] 实施例6 : 在2000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（103. 80g，600mmol)，40%的氯 乙醛水溶液（117. 75g，600mmol)、碳酸氢钠（50. 4g，600mmol)和 600mL(473. 4g)乙醇，开动 磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在70°C下搅拌反应7. 5小时。TLC检测原料2-氨基-5-溴吡 啶反应完毕，加入N-溴代丁二酰亚胺（106. 79g，600mmol)，常温搅拌下再反应4小时，TLC 和GC检测确定中间体6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶反应完全。向反应液中加水，然后将反应 液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3, 6-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶， 滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得 到纯产品3, 6-二溴咪唑并[1，2-a]吡啶，干燥后，计算收率80. 10%，纯度98. 71% (HPLC)。
[0021] 实施例7: 在2000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（103. 8g，600mmol)，40%的氯 乙醛水溶液（282. 6g，1440mmol)、碳酸氢钠（84g，1000mmol)和1000mL(789g)乙醇，开动磁 力搅拌器，反应瓶中的混合物在90°C下搅拌反应6小时。TLC检测原料2-氨基-5-溴吡啶 反应完毕，加入N-溴代丁二酰亚胺（160. 18g，900mmol)，常温搅拌下再反应4小时，TLC和 GC检测确定中间体6