本发明涉及一种合成苯并呋喃萘醌衍生物的方法，特别涉及合成2-乙酰基呋喃萘醌衍生物和白骨壤醌C的方法。
背景技术：
黄钟木属紫薇科Lapacho(钟花树)产于南美，Lapacho的树皮和芯材中含有多种萘醌类活性成分，其在抗菌、抗炎、抗病毒、抗锥虫和抗肿瘤方面有显著的疗效。研究发现，呋喃萘醌类衍生物对头和颈，肺，脑，结肠，肝癌，卵巢癌，胰腺癌和肾癌细胞系都有较强的抑制作用，并且它们在抗白血病和针对克氏锥虫的体外抗原生动物也展示出很高的活性。其中天然产物2-乙酰基呋喃萘醌(化合物1)不仅抗肿瘤活性高，而且具有广谱性，目前，该化合物在美国和加拿大已进入临床Ⅲ期抗结肠癌试验中。
Avicenna marina(海榄雌)属爵床科，通常被称为红树林。对于蚊虫叮咬、皮肤癣、疥疮等疾病有奇效。近年来，科研工作者从其中提取出萘醌及其衍生物等重要活性成分。通过大量的生物学实验发现，萘醌及其衍生物具有抗风湿、抗菌、抗增殖、抗肿瘤活性。其中天然产物白骨壤醌C(化合物3)不仅具有较好的抗肿瘤活性，而且可抑制类固醇5α还原酶1(Molecules 2014,19,6809-6821)。从lapacho、Newbouldia leavis等植物中可分离得到化合物2，该化合物具有抗肿瘤、抗盘尾丝虫病等活性(Med Chem Res(2015)24:965–969，J.Nat.Prod.1999,62,1134-1136)。
现已经报导的2-乙酰基呋喃萘醌(化合物1)的合成方法有很多种，如运用CrO3对2-乙基呋喃萘醌进行氧化反应；运用PCC对2-(1-羟乙基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮进行氧化反应；运用DBU或CAN对1-(4,9-二甲氧基-4,9-二氢萘并[2,3-b]呋喃-2-基)乙酮进行氧化反应；运用MnO2对2-乙酰基-2,3-二氢萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮进行氧化等。但是这些方法有着很多的缺点，如试剂对人体毒性较大、环境不友好、反应步数多操作复杂、产率低下、需要毒性大的重金属等。化合物2通常由化合物1的还原反应得到。特别是，至今没有文献报道天然产物白骨壤醌C(化合物3)的有效合成方法。
因此，研制一种新的高效合成方法来制备苯并呋喃萘醌衍生物，特别是制备2-乙酰基呋喃萘醌和白骨壤醌C具有实际意义。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是，提供一种合成苯并呋喃萘醌衍生物的新方法，可以避免现有的合成方法对人体毒性较大、环境不友好、反应步数多操作复杂、产率低下、需要毒性大的重金属等问题。
本发明的技术方案是，提供一种合成苯并呋喃萘醌衍生物的方法，以为原料，在过硫酸氢根离子和溴离子作用下，于溶剂中进行氧化反应得到苯并呋喃萘醌衍生物；其中，R1、R2和R3中有一个或两个取代基为H原子，其余的取代基为C1-C6的烷基链。
进一步地，所述过硫酸氢根离子由过硫酸氢钾提供；所述溴离子由溴化钾提供。
进一步地，R1、R2和R3中除H外的其余的取代基为甲基。
进一步地，所述氧化反应的温度为0-50℃。
进一步地，所述氧化反应的温度为30-50℃。
进一步地，所述溶剂为水和有机溶剂组成的混合溶剂。
进一步地，所述有机溶剂与水的体积比为12:(1-4)；进一步地，所述溶剂与原料的质量比为(50-400):1。
进一步地，所述过硫酸氢根离子与原料的摩尔比为(2-4):1；进一步地，所述溶剂与过硫酸氢钾的质量比为(50-100):1。
进一步地，所述溴离子与原料的摩尔比为(0.5-1):1；进一步地，所述溶剂与溴化钾的质量比为(800-1000):1。
进一步地，所述苯并呋喃萘醌衍生物包括：
过硫酸氢钾(oxone)-溴化钾(KBr)氧化体此前并没有应用到苯并呋喃萘醌衍生物中，本发明发现过硫酸氢钾(oxone)-溴化钾(KBr)氧化苯并呋喃萘醌衍生物的原料效果非常好。当然对于此类氧化反应，对呋喃环上的取代基要求比较苛刻：以为例，取代基上必须有H，即R1、R2和R3必须至少有一个取代基是H，且R1、R2和R3不能同时为H，否则就不能被氧化或达不到好的氧化效果；同时，除H以外的取代基必须是烷基，且烷基链较短，为C1-C6的烷基链取代基，最具有代表性的是甲基。天然产物2-乙酰基呋喃萘醌和白骨壤醌C对应的合成原料情形分别是：R1、R2和R3中两个是H、一个是甲基；以及两个是甲基、一个是氢。
本发明的有益效果是，与现有技术相比，本发明的优势在于：
1)本发明提供了一种过硫酸氢钾(oxone)-溴化钾(KBr)氧化体系合成苯并呋喃萘醌衍生物，特别是天然产物2-乙酰基呋喃萘醌和白骨壤醌C的新路线和方法；
2)本发明的合成方法环境友好，实验步骤少，操作简单，收率高，选择性好，具有较高的应用价值。
具体实施方式
实施例1
23mg(0.1mmol)2-乙基呋喃萘醌溶于6mL乙腈和1mL水中，加入过硫酸氢钾139mg(0.22mmol)和溴化钾6mg(0.05mmol)。45℃反应1天后，TLC显示原料完全消失，首先出现中间体2和4，补加过硫酸氢钾69mg(0.11mmol)和溴化钾3.5mg(0.025mmol)。继续反应1天后，中间体全部转化成产物。停止反应，过滤，滤液加入30mL水,用乙酸乙酯萃取反应液(15mL×3)，合并乙酸乙酯萃取液，加入无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后用硅胶柱层析进行纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(8:1)，得黄色固体2-乙酰基呋喃萘醌(化合物1),产率100％。mp.226.7-227.5℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:8.26(m,2H),7.81(m,2H),7.61(s,1H),2.66(s,3H).
实施例2
单颈瓶中加入2-乙基呋喃萘醌230mg(1mmol)，四氢呋喃21mL溶解完全，加入过硫酸氢钾2.08g(3.3mmol)和溴化钾90mg(0.75mmol)。45℃反应2天后，TLC检测原料反应完全。停止反应，加入水30mL稀释，加入乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机层加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，过柱纯化(PE/EA＝3:1)，得黄色固体2、4。
化合物2：mp.140.2-142.3℃，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:8.21(m,2H),7.57(m,2H),6.85(s,1H),5.04(m,1H),1.65(d,J＝6.4Hz,3H)。
化合物4：mp.247-248℃,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.29–8.16(m,2H),7.83–7.73(m,2H),6.95(s,1H),5.32–5.23(m,1H),2.15(dd,J＝7.0,2.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.3,173.3,161.9,151.9,134.1,133.9,132.9,132.5,131.1,127.0,127.0,105.2,36.6,23.5；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.ForC14H9BrO3,303.9735,found:304.9811。
实施例3
23mg(0.1mmol)2-乙基呋喃萘醌溶于6mL乙腈和1mL水中，加入过硫酸氢钾139mg(0.22mmol)和溴化钾6mg(0.05mmol)。45℃反应1天后，TLC显示原料完全消失，出现部分中间体2和4，继续反应1天后，大部分仍停留在中间体。停止反应，过滤，滤液加入30mL水,用乙酸乙酯萃取反应液(15mL×3).合并乙酸乙酯萃取液，加入无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后用硅胶柱层析进行纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(8:1)，得黄色中间体(2、4),产率42％，黄色固体1，产率20％。
实施例4
23mg(0.1mmol)2-乙基呋喃萘醌溶于6mL乙腈和1mL水中，加入过硫酸氢钾208mg(0.33mmol)和溴化钾11mg(0.075mmol)。45℃反应1天后，TLC显示原料完全消失，出现大量2和4，继续反应1天后，大部分生成产物1停止反应，过滤，滤液加入30mL水,用乙酸乙酯萃取反应液(15mL×3).合并乙酸乙酯萃取液，加入无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后用硅胶柱层析进行纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(8:1)，得黄色中间体(2、4),产率10％，黄色固体1，产率66％。
实施例5
23mg(0.1mmol)2-乙基呋喃萘醌溶于6mL乙腈和1mL水中，加入过硫酸氢钾208mg(0.33mmol)和溴化钾9mg(0.075mmol)。0℃反应1天后，出现少量中间体2和4，继续反应1天后，无明显变化。停止反应，过滤，滤液加入30mL水,用乙酸乙酯萃取反应液(15mL×3).合并乙酸乙酯萃取液，加入无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后用硅胶柱层析进行纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(8:1)，得黄色中间体(2、4),产率35％.
实施例6
白骨壤醌C(化合物3，2-(2-羟基丙-2-基)萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮)的制备
24mg(0.1mmol)2-丙基呋喃萘醌溶于6mL乙腈和1mL水中，加入过硫酸氢钾139mg(0.22mmol)和溴化钾6mg(0.05mmol)。45℃反应1天后，TLC显示原料完全消失，生成产物。停止反应，过滤，滤液加入30mL水,用乙酸乙酯萃取反应液(15mL×3).合并乙酸乙酯萃取液，加入无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后用硅胶柱层析进行纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(3:1)，得黄色白骨壤醌C(化合物3),产率95％,mp.256-257℃,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.25–8.14(m),7.81–7.71(m),6.85(d,J＝4.1Hz),1.72(s).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.8,173.5,168.0,151.8,134.0,133.8,133.0,132.5,131.3,127.0,126.9,102.6,69.4,28.8。
实验条件探讨1
按质量比，将投料比确定在原料：过硫酸氢钾：溴化钾＝1:3.3:0.75，温度确定在45℃，反应时间确定为2天，讨论不同溶剂及其配比对产率的影响，发现溶剂等条件对反应有一定影响。其部分结果如表1所示。
表1溶剂对反应的影响
其中，DCM表示二氯甲烷，THF表示四氢呋喃，MeNO2表示硝基甲烷。
实验条件探讨2
按质量比，投料比为原料：过硫酸氢钾:溴化钾＝1:3.3:0.75，溶剂的体积配比为CH3CN:H2O＝6/1，时间为2天，温度对产率的影响结果如表2所示，温度为0℃时，收率为35％；温度为45℃时，完全转换成产物1，即其收率为100％；温度为60℃时，反应产物复杂，未分离出化合物2、4与1。
表2温度对反应的影响