本发明涉及一种乙氧萘青霉素钠药物中间体2-乙氧基萘的合成方法。
背景技术：
乙氧萘青霉素钠药物系耐酸耐酶的半合成青霉素，对酸稳定，可口服，亦可肠胃外给药；且对青霉素酶稳定，本品对产生青霉素酶或因其它原因对青霉G耐药的葡萄菌有特效，对溶血性链球菌、草绿色链球菌有特效，对溶血性球菌、草绿色链球菌及肺炎双球菌等革兰氏阳性菌亦具有显著的抑菌和杀菌作用。本品对青霉素敏感及耐药的金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度分别为0.4和0.48ug/ml，对肺炎双球菌、草绿色链球菌、脑膜炎球菌、淋球菌的最低抑菌浓度分别为0.02、0.4、0.8和3.1ug/ml。肌肉注射本品0.5克，半小时后血清浓度达高峰，为7.93ug/ml；正常人口服本品1克后，1小时内血药浓度可达高峰，约为14.34ug/ml，口服丙磺舒可使血药浓度提高一倍。本品血清半衰期1.5小时以上。本品组织分布广泛，有效药物浓度集中在胆、肾、肺、心、肠和肝中；以小肠、肝、肾中浓度最高；肌注本品1.5g后，在发炎的膝关节的滑液中可到达治疗浓度；胆汁中维持高浓度，静脉注射后4小时内，剂量的93％出现在胆汁中；本品在肠中有很好的重吸收度。本品主要通过胆汁和尿排泄，肌注和口服本品6小时后，尿中排了给药量的14％和7％。2-乙氧基萘作为乙氧萘青霉素钠药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种乙氧萘青霉素钠药物中间体2-乙氧基萘的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入β-萘酚(2)1.2mol,乙胺(3)230—260ml,控制搅拌速度130—170rpm,缓慢加入磷酸溶液110ml,升高溶液温度至80--86℃，回流15—17h,冷却后倒入到1.5L亚硫酸钠溶液中，搅拌90—120min,析出晶体，过滤，盐溶液洗涤，乙酰胺洗涤，在乙酸乙酯中重结晶，晶体溶于氯苯，减压蒸馏，收集120--129℃的馏分，得2-乙氧基萘(1)；其中，步骤(i)所述的乙胺质量分数为90—95％，步骤(i)所述的磷酸溶液质量分数为75—80％，步骤(i)所述的亚硫酸钠溶液的质量分数为45—50％。
步骤(i)所述的盐溶液为溴化钾、硫酸钠中的任意一种，步骤(i)所述的乙酰胺质量分数为70—75％，步骤(i)所述的乙酸乙酯质量分数为95—98％，步骤(i)所述的氯苯质量分数为65—70％，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.2—1.3kPa。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种乙氧萘青霉素钠药物中间体2-乙氧基萘的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入β-萘酚1.2mol,乙胺230ml,控制搅拌速度130rpm,缓慢加入质量分数为75％磷酸溶液110ml,升高溶液温度至80℃，回流15h,冷却后倒入到1.5L质量分数为45％亚硫酸钠溶液中，搅拌90min,析出晶体，过滤，溴化钾溶液洗涤，质量分数为70％乙酰胺洗涤，在质量分数为95％乙酸乙酯中重结晶，晶体溶于质量分数为65％氯苯，1.2kPa减压蒸馏，收集120--129℃的馏分，得2-乙氧基萘179.57g,收率87％。
实例2：
在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入β-萘酚1.2mol,质量分数为92％乙胺240ml,控制搅拌速度140rpm,缓慢加入质量分数为78％磷酸溶液110ml,升高溶液温度至82℃，回流16h,冷却后倒入到1.5L质量分数为47％亚硫酸钠溶液中，搅拌110min,析出晶体，过滤，硫酸钠溶液洗涤，质量分数为72％乙酰胺洗涤，在质量分数为96％乙酸乙酯中重结晶，晶体溶于质量分数为67％氯苯，1.2kPa减压蒸馏，收集120--129℃的馏分，得2-乙氧基萘183.70g,收率89％。
实例3：
在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入β-萘酚1.2mol,乙胺260ml,控制搅拌速度170rpm,缓慢加入质量分数为80％磷酸溶液110ml,升高溶液温度至86℃，回流17h,冷却后倒入到1.5L质量分数为50％亚硫酸钠溶液中，搅拌120min,析出晶体，过滤，溴化钾溶液洗涤，质量分数为75％乙酰胺洗涤，在质量分数为98％乙酸乙酯中重结晶，晶体溶于质量分数为70％氯苯，1.3kPa减压蒸馏，收集120--129℃的馏分，得2-乙氧基萘189.89g,收率92％。