一种索非布韦中间体的制备方法与流程

技术特征：

1.一种索非布韦中间体的制备方法，其特征在于，包括如下合成路线：

所述制备方法具体包括如下步骤：

a)将式III所示的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与三氯氧磷在有机溶剂中、碱性条件、-5～5℃条件下反应1～3小时，过滤除去不溶物，滤液浓缩得到式II所示的粗产品，粗产品不做进一步处理，直接用于下一步反应；

b)将步骤a)所得的式II所示的粗产品，溶于有机溶剂，碱性条件下，首先-5～5℃条件下加入苯酚，室温下搅拌反应1～5小时；随后-5～5℃条件下加入五氟苯酚与碱性物质的有机溶液，室温下反应1～8小时；萃取，减压浓缩滤液；

或者，将步骤a)所得的式II所示的粗产品，溶于有机溶剂，碱性条件下，首先-5～5℃条件下加入五氟苯酚，室温下搅拌反应1～8小时；随后-5～5℃条件下加入苯酚与碱性物质的有机溶液，室温下反应1～5小时；萃取，减压浓缩滤液；

c)将步骤b)浓缩所得的残渣进行重结晶处理，得到式I所示的目标产物N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)]苯氧基磷酰基-L-丙氨酸异丙酯。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中，所述有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、叔丁基甲基醚、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中，L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与三氯氧磷的投料摩尔比为1:1～3:1；L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与碱的投料摩尔比为1:1～10:1。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上任意比例的混合物。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b)中，投料顺序为先加入苯酚，再加入五氟苯酚；或者先加入五氟苯酚，再加入苯酚。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b)中，式II所示粗产品与苯酚的投料摩尔比为1:1～3:1；式II所示粗产品与五氟苯酚的投料摩尔比为1:1～5:1。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)、b)中，提供碱性条件的物质为有机碱或无机碱；

所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基乙二胺、三甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三正胺、苯胺、N-甲基苯胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶中的一种或两种以上任意比例的混合物；

所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或两种以上任意比例的混合物。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤c)中，重结晶处理时采用的溶剂为正庚烷与乙酸乙酯混合溶剂、正己烷与乙酸乙酯混合溶剂、正庚烷与二氯甲烷混合溶剂或正己烷与二氯甲烷混合溶剂。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤c)中，重结晶处理时采用的溶剂为正己烷与乙酸乙酯混合溶剂，且正己烷与乙酸乙酯摩尔比为1:1～10:1。