本发明涉及用于治疗慢性贫血药物Roxadustat中间体的一种制备方法。
背景技术：
Roxadustat由美国FibroGen公司原研，目前与阿斯利康公司合作开发的口服缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶抑制剂，化学名为N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉基)羰基]甘氨酸，本品可用于慢性贫血的治疗，目前在美国FDA处于3期临床研究阶段。
现有技术用于制备Roxadustat的方法主要有：
1)原研FibroGen公司化合物专利合成路线(CN102977015B，申请日：20040604)，如下面的方案所示：
2)浙江贝达公布了以下合成方法(CN104024227B，申请日：20120723)对原研化合物专利方法进行了改进：
3)原研FibroGen公司对合成方法进行了改进，公布了以下合成路线(CN103435546A，申请日：20130715)：
4)苏州明锐公司公布了以下合成方法(CN104892509A，申请日：20150604)：
对上述合成路线进行分析，上述合成方法都有一定的缺陷：
方法1)和2)主要缺陷在于，需要大量的实验步骤进行异喹啉环上1-位甲基的引入，且引入过程通常需要贵金属催化和超低温方法，制备成本高，且不易规模化生产；
方法3)对上述2种方法进行了改进，通过胺的还原实现异喹啉环上1-位甲基的引入，但上述甲基引入过程需多次进行保护、脱保护反应，反应步骤冗长，且脱保护需使用钯碳加氢获得。制备过程相对繁琐，需要使用特殊加氢设备，制备成本高。
方法4)异喹啉环采用氨基酸关环方法方法获得，该方法中酚羟基引入苯基过程中，容易生成氨基取代产物副产物，给终产物原料药的质量带来纯化困难。且异喹啉环上4-位羟基的引入采用双氧水氧化方法，工业化生产过程中具有较大的安全隐患。
上述公开方法的难点在于关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯(IV)的制备：
技术实现要素：
本发明的目的在于公开一种原料易得、工艺简洁、经济环保、安全可工业化生产的Roxadustat中间体IV的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。
为实现上述发明目的，本发明采用了以下技术方案：
制备Roxadustat中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯(IV)的方法，其特征在于，包括如下步骤：
以式III化合物为起始原料，合适溶剂和催化体系中，经环合反应，制得Roxadustat中间体IV；
所述式III化合物结构通式如下：
其中R代表氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基；
所述溶剂为乙二醇、丙三醇、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯；
所述催化剂为无水三氯化铝、无水氯化锌、无水三氯化铁；
本发明另一方面涉及III的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在溶剂中，将式I化合物与式II化合物在酸性催化下反应：
所述溶剂为甲苯、二甲苯、无水乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、乙二醇、丙三醇、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺；
所述酸催化剂为对甲苯磺酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸、无水氯化锌、甲磺酸、三氟甲磺酸。
与现有技术相比，本技术具有以下优势：
本发明所述的4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯(IV)的制备方法，具有原料易得、操作步骤少、工艺简单、反应收率高、原子利用率高和易于工业化生产的优点。
具体实施方式：
实施例1
1-(3-苯氧基苯基)乙胺(I)的制备
2L反应瓶中，依次加入苯酚(188g，2mol)、3-溴代苯乙酮(1，199g，1mol)、溴化亚铜(21.7g，0.5mol)、乙酰丙酮(10g，0.1mol)、碳酸钾(276g，2mol)和N，N-二甲基甲酰胺(1L)。加热至内温120℃反应7h，冷至室温，反应液倒入2N冷盐酸水溶液(1.5L)中，并搅拌30min。过滤，滤饼水(0.5L)洗，真空干燥(60℃)5h，制得式2化合物(188.7g，收率89％)。MS m/z 213[M+H]+。
2L反应瓶中，依次加入式2化合物(188.7g，0.89mol)、盐酸羟胺(74.2g，1.07mol)、氢氧化钠(71.2g，1.78mol)和无水乙醇(0.8L)，加热至60℃反应3h，反应完全。降至室温，反应液中分5批加入硼氢化钠(67.6g，1.78mol)，搅拌反应4h。浓缩溶剂至干，剩余物加二氯甲烷(1.5L)/水(1L)溶液萃取，有机层再经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，制得粗品，粗品加无水乙醇(0.5L)重结晶，制得1-(3-苯氧基苯基)乙胺(I，180g，收率95％)。MS m/z 214[M+H]+。
实施例2
2-(1-(3-苯氧基苯基)乙基亚胺基)丙二酸二甲酯(III)的制备
2L反应瓶中，依次加入1-(3-苯氧基苯基)乙胺(I，175g，0.82mol)、酮基丙二酸二甲酯(120g，0.82mol)、对甲苯磺酸(7g，41mmol)和甲苯(1L)。加热至回流反应8h，冷至室温，加入水(0.5L)萃取，有机层减压浓缩至干，制得粗品，粗品加无水乙醇(0.5L)重结晶，制得2-(1-(3-苯氧基苯基)乙基亚胺基)丙二酸二甲酯(III，274.5g，收率98％)。MS m/z 342[M+H]+。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ1.25(d，J＝3.2Hz，3H)，2.95(m，1H)，3.71(s，6H)，6.98-7.03(m，3H)，7.15-7.19(m，4H)，7.38-7.41(m，2H)。
实施例3
2-(1-(3-苯氧基苯基)乙基亚胺基)丙二酸二乙酯(III)的制备
2L反应瓶中，依次加入1-(3-苯氧基苯基)乙胺(I，175g，0.82mol)、酮基丙二酸二乙酯(143g，0.82mol)、甲基磺酸(4g，41mmol)和二甲苯(1L)。加热至130℃反应6h，冷至室温，加入水(0.5L)萃取，有机层减压浓缩至干，制得粗品，粗品加无水乙醇(0.5L)重结晶，制得2-(1-(3-苯氧基苯基)乙基亚胺基)丙二酸二乙酯(III，291g，收率96％)。MS m/z 370[M+H]+。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ1.21(d，J＝3.2Hz，3H)，1.29(m，6H)，2.93(m，1H)，4.22(m，4H)，6.97-7.01(m，3H)，7.14-7.17(m，4H)，7.39-7.41(m，2H)。
实施例4
2-(1-(3-苯氧基苯基)乙基亚胺基)丙二酸二丙酯(III)的制备
2L反应瓶中，依次加入1-(3-苯氧基苯基)乙胺(I，175g，0.82mol)、酮基丙二酸二丙酯(166g，0.82mol)、三氟甲磺酸(6.2g，41mmol)和无水乙醇(1.2L)。加热至回流反应8h，冷至室温，加入水(0.6L)萃取，有机层减压浓缩至干，制得粗品，粗品加无水乙醇(0.5L)重结晶，制得2-(1-(3-苯氧基苯基)乙基亚胺基)丙二酸二丙酯(III，300g，收率92％)。MS m/z 398[M+H]+。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ0.91(t，J＝6.0Hz，6H)，1.19(d，J＝3.2Hz，3H)，1.75(m，4H)，2.94(m，1H)，4.25(t，J＝6.0Hz，4H)，6.98-7.01(m，3H)，7.15-7.18(m，4H)，7.37-7.40(m，2H)。
实施例5
2-(1-(3-苯氧基苯基)乙基亚胺基)丙二酸二异丙酯(III)的制备
2L反应瓶中，依次加入1-(3-苯氧基苯基)乙胺(I，175g，0.82mol)、酮基丙二酸二异丙酯(166g，0.82mol)、三氟乙酸(4.7g，41mmol)和二氯甲烷(1.2L)。加热至回流反应15h，冷至室温，有机层减压浓缩至干，制得粗品，粗品加无水乙醇(0.5L)重结晶，制得2-(1-(3-苯氧基苯基)乙基亚胺基)丙二酸二异丙酯(III，306.6g，收率94％)。MS m/z 398[M+H]+。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ1.20(d，J＝3.2Hz，3H)，1.35(d，J＝4.0Hz，12H)，2.90(m，1H)，4.87(m，2H)，6.99-7.01(m，3H)，7.16-7.18(m，4H)，7.38-7.40(m，2H)。
实施例6
2-(1-(3-苯氧基苯基)乙基亚胺基)丙二酸二烯丙酯(III)的制备
2L反应瓶中，依次加入1-(3-苯氧基苯基)乙胺(I，175g，0.82mol)、酮基丙二酸二烯丙酯(163g，0.82mol)、硫酸(4g，41mmol)和二氯乙烷(1L)。加热至回流反应8h，冷至室温，加入水(0.6L)萃取，有机层减压浓缩至干，制得粗品，粗品加无水乙醇(0.5L)重结晶，制得2-(1-(3-苯氧基苯基)乙基亚胺基)丙二酸二烯丙酯(III，320g，收率99％)。MS m/z 394[M+H]+。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ1.20(d，J＝3.2Hz，3H)，2.94(m，1H)，4.58(d，J＝6.0Hz，4H)，5.30(m，2H)，5.44(m，2H)，6.12(m，2H)，6.99-7.03(m，3H)，7.15-7.18(m，4H)，7.38-7.41(m，2H)。
实施例7
4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸甲酯(IV)的制备
2L反应瓶中，加入2-(1-(3-苯氧基苯基)乙基亚胺基)丙二酸二甲酯(III，270g，0.79mol)、乙二醇(1L)，搅拌下，升温至190℃反应5h，反应过程中蒸出生成的甲醇。反应完全后，降至室温，加水(1L)搅拌30min，过滤、水洗(0.5L)，粗品加无水乙醇(0.5L)重结晶，真空干燥(55℃)得产物IV(208g，收率85％)，HPLC：99.6％，MS m/z 310[M+H]+。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ3.14(s，3H)，3.93(s，3H)，7.19(m，3H)，7.38-7.41(m，4H)，8.25-8.27(d，J＝8.0Hz，1H)，12.05(br，1H)。
实施例8
4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸乙酯(IV)的制备
2L反应瓶中，加入2-(1-(3-苯氧基苯基)乙基亚胺基)丙二酸二乙酯(III，280g，0.76mol)、丙三醇(1L)，搅拌下，升温至220℃反应1h，反应过程中蒸出生成的乙醇。反应完全后，降至室温，加水(1.5L)搅拌30min，过滤、水洗(0.5L)，粗品加无水乙醇(0.5L)重结晶，真空干燥(55℃)得产物IV(216g，收率88％)，HPLC：99.7％，MS m/z 324[M+H]+。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ1.25-1.27(t，J＝4.0Hz，3H)，3.16(s，3H)，4.25-4.28(q，J＝4.0Hz，2H)，7.17(m，3H)，7.39-7.41(m，4H)，8.26-8.28(d，J＝8.0Hz，1H)，12.06(br，1H)。
实施例9
4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸丙酯(IV)的制备
2L反应瓶中，加入2-(1-(3-苯氧基苯基)乙基亚胺基)丙二酸二丙酯(III，300g，0.75mol)、氯苯(1L)，搅拌下，加入无水三氯化铝(100g，0.75mol)，升温至120℃反应3h。反应完全后，降至室温，加水(1.5L)搅拌30min，过滤、水洗(0.5L)，粗品加无水乙醇(0.5L)重结晶，真空干燥(55℃)得产物IV(204g，收率80％)，HPLC：99.5％，MS m/z 338[M+H]+。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ0.91-0.93(t，J＝4.0Hz，3H)，1.95(m，2H)，3.15(s，3H)，4.23-4.25(t，J＝4.0Hz，2H)，7.18(m，3H)，7.38-7.41(m，4H)，8.26-8.28(d，J＝8.0Hz，1H)，12.05(br，1H)。
实施例10
4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸异丙酯(IV)的制备
2L反应瓶中，加入2-(1-(3-苯氧基苯基)乙基亚胺基)丙二酸二异丙酯(III，300g，0.75mol)、二甲苯(1L)，搅拌下，加入无水氯化锌(103g，0.75mol)，升温至120℃反应3h。反应完全后，降至室温，加水(1.5L)搅拌30min，过滤、水洗(0.5L)，有机层浓缩至干，过滤滤饼和浓缩剩余物合并，加无水乙醇(0.5L)重结晶，真空干燥(55℃)得产物IV(212g，收率83％)，HPLC：99.3％，MSm/z 338[M+H]+。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)δ1.32(d，J＝4.0Hz，6H)，3.17(s，3H)，5.27(m，1H)，7.20(m，3H)，7.39-7.41(m，4H)，8.25-8.28(d，J＝8.0Hz，1H)，12.00(br，1H)。
实施例11
4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸烯丙酯(IV)的制备
2L反应瓶中，加入2-(1-(3-苯氧基苯基)乙基亚胺基)丙二酸二烯丙酯(III，300g，0.76mol)、硝基苯(1L)，搅拌下，加入无水三氯化铁(124g，0.76mol)，升温至120℃反应3h。反应完全后，降至室温，加水(1.5L)搅拌30min，过滤、水洗(0.5L)，得粗品，粗品加无水乙醇(0.5L)重结晶，真空干燥(55℃)得产物IV(227.6g，收率89％)，HPLC：99.8％，MS m/z 336[M+H]+。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ3.14(s，3H)，4.86-4.88(d，J＝8.0Hz，2H)，5.29(m，2H)，6.02(m，1H)，7.22(m，3H)，7.39-7.43(m，4H)，8.25-8.27(d，J＝8.0Hz，1H)，12.03(br，1H)。