本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种2,3,4-三取代的喹啉氮氧类化合物的制备方法。
背景技术：
喹啉氮氧类化合物作为一种重要的喹啉衍生物，性质与未被氧化的母体化合物有很大差别，体现出明显不同的化学反应活性。其已经广泛应用于医药，催化等领域，例如6位α,β-不饱和酮取代的喹啉氮氧类化合物有明显的抗真菌活性，联二喹啉类氮氧化合物是一种优良的手性催化剂，可以高效地实现醛酮和烯烃的还原。同时也可以作为金属螯合剂，有效地与多种金属实现配位，在分析化学领域也得到广泛应用。4-位烯烃取代的喹啉氮氧类化合物则是重要的Na，K-ATP酶激活剂。2,4位多官能团取代的喹啉氮氧类化合物可治疗支气管哮喘和脂肪氧合酶代谢物引起的过敏症。以下是一些具有典型的喹啉氮氧类化合物结构的活性化合物：
喹啉氮氧类化合物在农药，染料，聚合工业，癌症研究等方面应用也十分广泛，可作为植物生长素，DNA诱变试剂，酯化反应催化剂、环氧树脂交联促进剂、先锋霉素IV扩环催化剂等。
传统文献报道中合成喹啉氮氧类化合物主要方法仅仅是基于对喹啉的氧化，并且通常要用到一些氧化性较强的氧化剂。而利用其他方法合成喹啉氮氧化物却鲜有报道。鉴于喹啉类氮氧化合物广泛的生物活性和在诸多领域的广泛应用，发展新的合成方法用于喹啉氮氧类化合物的合成是非常有必要的。我们成功地实现了由简便易得的硝酮类化合物和内炔为原料合成了一系列多取代喹啉氮氧类化合物。
技术实现要素：
本发明提供了一种2,3,4-三取代的喹啉氮氧类化合物的制备方法，该制备方法采用新的原料来合成喹啉氮氧类化合物，具有更广的适用范围,得到的2,3,4-三取代的喹啉氮氧类化合物可以进行进一步衍生化。
一种2,3,4-三取代的喹啉氮氧类化合物的制备方法，包括以下步骤：
在钴催化剂、添加剂和氧化剂的作用下，硝酮类化合物和炔类化合物在有机溶剂中进行成环反应，反应结束后经过后处理得到所述的喹啉氮氧类化合物；
所述的硝酮类化合物的结构如式(II)所示：
所述的炔类化合物的结构如式(III)所示：
所述的喹啉氮氧类化合物的结构如式(I)所示：
式(I)～(III)中，R1独立地选自H、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基或卤素；
DCP代表2,6-二氯苯基；
R2独立地选自取代或者未取代的苯基，所述的苯基上的取代基选自C1～C5烷基、C1～C5烷氧基或卤素。
本发明中，以硝酮类化合物和炔类化合物为起始原料，采用钴催化剂进行催化反应，高效率地得到了喹啉氮氧类化合物，该喹啉氮氧类化合物上可以带有各种取代基，具有重要的应用价值。
作为优选，所述的R1独立地选自H、甲基、F、Cl或Br。
作为优选，R2独立地选自苯基、4-甲苯基、4-氟苯基、4-Cl-苯基或4-Br-苯基。
本发明中，钴催化剂的种类会对成环反应的收率产生较大的影响，作为优选，所述的钴催化剂为Cp*Co(CO)I2，采用该催化剂，反应的收率最高。
此外，添加剂、氧化剂和有机溶剂的种类也会对成环反应的收率产生较大的影响，作为优选，所述的添加剂为四氟硼酸银。
作为优选，所述的氧化剂为醋酸银。
作为优选，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷，采用1,2-二氯乙烷时，反应的收率较高。
作为优选，反应温度为60～80℃。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)采用本发明的制备方法用来合成2,3,4-三取代的喹啉氮氧类化合物时，原料来源广泛，同时得到的产物上可以有各种取代基，具有重要的应用价值。
(2)本发明得到的2,3,4-三取代的喹啉氮氧类化合物上含有多个碳卤键，可以进行进一步的衍生化，包括脱氢(例如：Tetrahedron 56(2000)4765-4768)和各种偶联反应，得到各种有用的产品。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
按照表1的原料配比在25ml的试管中加入硝酮(II)(0.3mmol)、炔(III)(0.2mmol)、催化剂Cp*Co(CO)I2(0.02mmol)、四氟硼酸银(0.04mmol)、醋酸银(0.4mmol)和有机溶剂2ml，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件完成反应后，洗涤，干燥，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的喹啉氮氧化合物(I)，反应过程如下式所示：
表1
表2
表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Me为甲基，DCP为2,6-二氯苯基，Cp*为五甲基环戊二烯基，Ph为苯基。
本发明中，原料的制备方法可以参照：Wang,C.X.；Wang,D.；Yan,H.；Wang,H.；Pan,B.；Xin,X.；Li,X.；Wu,F.；Wan,B.Angew.Chem.,Int.Ed.2014,53,11940，具体过程如下：
将硝基苯(1.0equiv),醛(1.1equiv)和NH4Cl(1.2equiv)溶解在乙醇和水的体积比为1：1的混合溶剂中，用冰浴冷却至0℃。然后向混合物中加入锌粉。反应混合物升温至室温，搅拌16小时。得到的反应液过滤，然后用CH2Cl2洗涤。滤液用CH2Cl2(3×50mL)洗涤，有机相合并，盐水洗，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩得到粗硝酮产物，通过乙酸乙酯重结晶或者过柱得到纯的硝酮。
实施例1～8制备得到化合物的结构确认数据：
由实施例1制备得到的喹啉氮氧化合物(I-1)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.81-7.77(m,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.57(m,1H),7.29-7.22(m,5H),7.20–7.17(m,2H),7.15-7.13(m,1H),7.12-7.10(m,2H),6.98-6.97(m,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ142.2,140.8,137.1,135.7,135.5,135.3,134.9,132.8,130.8,130.5,130.1,129.6,129.0,128.0,127.8,127.7,127.4,127.1,120.3.HRMS(EI-TOF)calcd for C27H17Cl2NO(M+):441.0687,found:441.0690。
由实施例2制备得到的喹啉氮氧化合物(I-2)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.28-7.26(m,3H),7.25-7.23(m,2H),7.19–7.14(m,3H),7.10-7.08(m,2H),6.98-6.96(m,3H),2.46(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ141.4,139.3,139.3,136.6,135.9,135.7,135.3,135.0,132.8,132.2,13.8,130.4,129.7,129.6,127.9,127.7,127.6,127.3,127.1,126.2,120.2,21.7.HRMS(EI-TOF)calcd for C28H19Cl2NO(M+):455.0844,found:455.0846。
由实施例3制备得到的喹啉氮氧化合物(I-3)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.30-7.27(m,3H),7.25-7.23(m,2H),7.18–7.15(m,3H),7.10-7.07(m,2H),7.00-6.96(m,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ142.4,139.3,136.6,136.1,135.6,135.2,135.0,134.9,132.4,130.8,130.7,130.5,129.4,128.2,128.0,127.8,127.6,127.2,126.2,122.3.HRMS(EI-TOF)calcd for C27H16Cl3NO(M+):475.0297,found:475.0299。
由实施例4制备得到的喹啉氮氧化合物(I-4)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.86-7.83(m,2H),7.31-7.27(m,3H),7.30-7.27(m,3H),7.25-7.23(m,2H),7.18–7.14(m,3H),7.09-7.07(m,2H),7.00-6.96(m,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ142.4,139.6,136.6,136.0,135.2,135.0,134.8,133.4,132.4,130.9,130.7,129.4,128.2,128.0,127.8,127.6,127.2,123.9,122.3.HRMS(EI-TOF)calcd for C27H16BrCl2NO(M+):518.9792,found:518.9794。
由实施例5制备得到的喹啉氮氧化合物(I-5)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.83-7.79(m,1H),7.68-7.63(m,2H),7.28-7.25(m,2H),7.20-7.14(m,3H),7.08–7.05(m,2H),7.02-6.98(m,2H),6.73-6.68(m,2H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ163.3(JC-F＝14.8Hz),160.2(JC-F＝23.7Hz),142.1,140.9,136.0,134.8,134.6,132.5,132.5,132.4,131.5,131.4,131.4,131.3,131.3,130.8,130.3,129.6,129.3,127.9,127.2,120.4,115.3(JC-F＝21.2Hz),114.5(JC-F＝20.0Hz).HRMS(EI-TOF)calcd for C27H15Cl2F2NO(M+):477.0499,found:477.0501。
由实施例6制备得到的喹啉氮氧化合物(I-6)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.84-7.80(m,1H),7.66-7.63(m,2H),7.34-7.26(m,4H),7.23–7.18(m,1H),7.14-7.09(m,2H),7.05-6.98(m,4H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ141.9,141.0,135.5,134.8,134.2,134.1,133.9,133.8,132.3,132.1,130.8,130.4,129.4,128.6,127.9,127.8,127.1,120.4.HRMS(EI-TOF)calcd for C27H15Cl4NO(M+):508.9908,found:508.9912。
由实施例7制备得到的喹啉氮氧化合物(I-7)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.85-7.81(m,1H),7.64(d,J＝3.6Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.29-7.27(m,2H),7.23–7.19(m,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ141.9,140.9,135.7,134.8,134.3,134.2,134.1,132.3,132.2,131.5,131.1,130.9,130.7,130.5,129.4,129.3,128.0,127.1,122.4,122.2,120.5.HRMS(EI-TOF)calcd for C27H15Br2Cl2NO(M+):596.8897,found:596.8899。
由实施例8制备得到的喹啉氮氧化合物(I-8)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.79-7.75(m,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.23(m,2H),7.17–7.13(m,1H),7.11–7.05(m,4H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),6.77(d,J＝7.6Hz,2H),2.32(s,3H),2.13(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ142.3,140.7,137.3,137.2,136.8,135.4,134.9,133.0,132.8,132.6,130.7,130.4,129.9,129.8,129.4,128.8,128.7,127.9,127.7,127.5,120.3,21.3,21.2.HRMS(EI-TOF)calcd for C29H21Cl2NO(M+):469.1000,found:469.1004。