本发明涉及抗癌药物Niraparib的合成方法，属于药物合成
技术领域：
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背景技术：
：：Niraparib化学名称为2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺，是一种口服的聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，抑制细胞对DNA损伤的修复,对于带有BRCA基因突变的癌细胞来说，倘若PARP活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，导致癌细胞死亡。Niraparib适用于BRCA1/2基因突变的癌症，如卵巢癌和乳腺癌等，由美国生物技术公司Tesaro研发。现已完成一项名为NOVA的III期临床试验，Niraparib展现了极为良好的疗效。试验中，研究人员招募了500多名经铂类化疗后卵巢癌出现复发的患者，并根据生殖细胞是否带有BRCA基因突变，将患者分为了两组。在生殖细胞带有BRCA突变的组里，经过Niraparib治疗的患者无进展生存期的中位数长达21个月，比对照组的5.5个月得到了显著延长。目前，现有技术中对于Niraparib的合成方法有关的专利文献包括Preparationofpharmaceuticallyacceptablesaltsof(3S)-3-[4-[7-(aminocarbonyl)-2H-indazol-2-yl]phenyl]piperidinesasinhibitorsofpoly(ADP-ribose)polymerase(PARP)，Preparationofpiperidinylphenylindazolylcarboxamideforuseaspoly(ADP-ribose)polymeraseinhibitors等，公开了一条药物化学合成路线并对Niraparib的发现过程进行了详细的论述。该合成路线以3-甲基-2-硝基苯甲酸为起始原料，通过与甲醇在酰氯的条件下酯化得到化合物A，A在过氧苯甲酰与NBS的CCl4溶液中加热回流12小时，溴化得化合物B。B与乙腈及N-甲基吗啉-N-氧化物水溶液氧化得到化合物C。化合物C与叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在乙醇溶液中搅拌回流得到化合物D。化合物D与叠氮化钠与DMF混合物反应，环合形成中间体E..化合物E在甲醇溶液中通入NH360℃加热酰化得中间体F.化合物F在乙酸乙酯与二噁烷溶液中加入盐酸，脱去BOC基团得到中间体G，经ChiralpakAS-H正相手性色谱柱拆分得到目标化合物S型构象异构体Niraparib。该合成路线较长，使用ChiralpakAS-H正相手性色谱柱拆分得Niraparib不易实现大规模的工业生产，且反应中使用了叠氮化钠等不稳定且难后处理的原料，限制了工业化安全生产。技术实现要素：为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一种制备Niraparib的新型合成方法，路线新颖，在合成过程中得到多个全新的中间体，且中间体的性质稳定，操作简便，易于实现工业化大生产。一种制备Niraparib的新型合成方法，合成路线如下：1)制备中间体1的合成方法，其结构如下：合成步骤包括:起始原料以乙酸和乙醇做溶剂，由铁粉选择性还原2位硝基而对醛基无影响，生成中间体2，其特征在于铁粉密度大，易沉淀，易分离除去，对环境污染小。2)中间体2的结构如下：合成步骤包括：中间体1与浓盐酸成盐与亚硝酸钠发生重氮化反应生成中间体2。3)中间体3的结构如下：合成步骤包括：中间体2由亚硫酸钠还原后可得到中间体3，反应温度为-10℃—10℃。4)中间体4的结构如下：合成步骤包括：中间体3以甲醇做溶剂，加热回流3小时可以环化为吲唑环中间体4。5)中间体5的结构如下：合成步骤包括：S型叔丁基-3-(4-溴基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，与中间体4在碱性条件下发生取代反应，然后通过重结晶得到中间体5。6)中间体6的结构如下：合成步骤包括：中间体5在甲醇钠、甲酰胺的作用下，甲酯氨解后形成Niraparib中间体6的酰胺结构。7)Niraparib化合物(I)的结构如下：合成步骤包括：中间体6在DCM(二氯甲烷)中，室温下与三氟乙酸反应脱BOC保护基得到Niraparib化合物(I)。进一步详细步骤如下：1)制备中间体1的制备：将3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯溶于无水乙醇中，然后加入铁粉和乙酸，40℃的条件下加热回流，将2位硝基还原为氨基，而3位醛基不受影响，另外Fe粉价格低廉，密度大，易沉淀，易分离除去，对环境污染小；2)重氮化反应可使用亚硝酸钾、亚硝酸钙、亚硝酸银、亚硝酸钠、亚硝酸钡等亚硝酸盐；亚硝基硫酸或亚硝酸乙酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸正丙酯等亚硝酸酯等而进行。优选亚硝酸钠，中间体1与浓盐酸成盐后与亚硝酸钠发生重氮化反应生成中间体2；3)将上一步生成的重氮盐滴加到亚硫酸钠溶液中还原为中间体3；4)中间体3在甲醇中加热回流3h可以环合为中间体4；5)将S型叔丁基-3-(4-溴基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解于10％的NaOH溶液中然后与中间体4反应，以甲醇做溶剂重结晶得到Niraparib中间体5；6)中间体5在甲醇钠、甲酰胺的作用下氨解后形成中间体6中的酰胺结构；7)中间体6脱BOC保护基得到Niraparib化合物(I)；以DCM作溶剂，物质的摩尔比为中间体：DCM：三氟醋酸＝1:5:1，室温搅拌约3小时反应完全，蒸干即得到为Niraparib化合物(I)。本发明的有益效果是：1)本发明采用的起始原料3-甲基-2硝基苯甲酸为有机药物合成领域普遍采用的原料，价格便宜而且容易得到；2)本发明合成步骤简单，操作条件易控制。3)本发明在各个中间环节中只采用比如：萃取、干燥、过滤、结晶和重结晶等操作方法，后处理简单方便，比较容易实现大规模生产。4)本发明路线新颖，在合成过程中所使用的溶剂和催化剂的性质稳定，易于与产物分离，操作简便，效率高，易于实现工业化大生产。5)本发明避免在最后一步进行手性拆分，可以使产物损失减少。附图说明图1为NiraparibHPLC色谱图。具体实施方式以下结合实施例对本发明进一步叙述，但本发明不局限于以下实施例。实施例中间体1的合成在圆底烧瓶中加入11.2g(0.05mol)3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯，无水乙醇17ml，搅拌使之溶解后加入铁粉2g(35.7mmol)，乙酸17mL，蒸馏水8.5mL最后加入一滴浓盐酸，40℃加热回流15min(TLC监测反应完全)停止反应，抽滤，用水10mL洗涤滤渣，收集滤液用CHCl3分三次萃取(3x15mL)合并有机相,用NaHCO3(3x15mL)和蒸馏水(2x10mL)洗涤，静置分离有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩得黄色油状物。柱层析分离[V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1:9]，浓缩后的黄色油状物即Niraparib中间体1为7.7g(0.043mol)收率为86％.1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.36(1H,s),7.97(1H,d,7.5Hz),7.85(1H,d,7.5Hz),7.00(1H,t),6.27(2H,s),3.89(3H,s)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):192.8,168.5,149.1,139.0,136.3,130.5,119.1,110.6,51.5；HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:179.06,found:180.06中间体2的合成将7.17g(0.04mol)Niraparib中间体1与16.5mL浓盐酸混合，降温至10℃时，向反应瓶中缓慢滴加4.2mL30％亚硝酸钠溶液(0.04mol)。用淀粉碘化钾试纸检验过量的亚硝酸，确定反应终点。搅拌3h进行重氮化反应，保温静置分层，下层为重氮盐溶液，干燥后得到7.55gNiraparib中间体2,收率为83.56％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.36(1H,s),8.33(1H,d,7.2Hz),8.10(1H,d,7.2Hz),7.64(1H,t),3.89(3H,s)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):191.0,165.9,146.3,135.7,134.2,130.1,129.1,51.5；HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:226.01,found:227.01中间体3的合成]配制8.4mL30％亚硫酸钠溶液(0.08mol)，向亚硫酸钠水溶液中滴加上述重氮盐溶液，同时用10％NaOH溶液调节pH6-8.温度需控制在30℃以下反应50min,然后将温度控制在100℃以下进行减压旋蒸脱水，得到磺酰胺钠盐湿粉，将磺酰胺钠盐湿粉在小于100℃下烘干，得磺酰胺钠盐干粉，将干粉溶于15mL乙酸乙酯中，降温至10-15℃，向其中滴加数滴浓硫酸，吸收逸出的酸性气体，加完后升温至35℃左右保温搅拌1h,降温至5-10℃，滴加10％的NaOH溶液至pH达到10，反应结束后静置分液，将上层酯相低于50℃旋转蒸发除乙酸乙酯，下层水相经上层回收的乙酸乙酯多次萃取后进入废水处理池，萃取的酯相再与上层酯相合并；将酯相脱除乙酸乙酯后加水搅拌研磨，抽滤，洗涤，所得湿粉烘干即得Niraparib中间体3成品5.36g,收率80％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.36(1H,s),8.14(1H,d,7.3Hz),8.02(1H,,7.3Hz),7.09(1H,t),4.0(1H,s),3.89(3H,s),2.0(2H,s)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):192.8,168.5,144.6,138.7,136.2,127.4,119.5,107.5,51.5；HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:194.07,found:195.07中间体4的合成将4.27g(22mmol)Niraparib中间体3与30mL甲醇混合后充分溶解，60℃的条件下加热回流3h可以得到3.17gNiraparib中间体4,收率为82％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.7(1H,d),7.84(1H,d,7.8Hz),7.78(1H,d,7.8Hz),7.56(1H,t),7.55(1H,s),3.89(3H,s)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):167.1,133.3,132.3,128.3,125.6,51.5；HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:176.06,found:177.06中间体5的合成取10.2gS型叔丁基-3-(4-溴基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解于60mL10％氢氧化钠溶液，不断搅拌下滴入3.17gNiraparib中间体4中，搅拌30min，静置结晶抽滤，40℃真空干燥4h,将干燥后的化合物用甲醇重结晶，得到7.56gNiraparib中间体5.摩尔产率为79％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)(ppm)δ:8.51(1H,s),8.13(1H,d,J＝7.1Hz),7.95(1H,d,),7.91(2H,d,J＝8.4Hz),7.39(2H,d,J＝8.4Hz),7.18(1H,t,J＝7.1Hz),4.30-4.10(2H,m),4.00(3H,s),2.85-2.70(3H,m),2.11-2.03(1H,m),1.83-1.75(1H,m),1.73-1.53(2H,m),1.48(9H,s).13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):167.1,153.2,145.6,136.9,128.7,124.3,120.6,112.0,79.8,57.0,51.5,49.0,40.5,30.5,28.4,22.7；HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:435.22,found:436.22中间体6的合成在0℃将7.4g(17mmol)Niraparib中间体5溶于40mL无水DMF中，向此溶液中加入10mL(252mmol)甲酰胺，3.0g(56mmol)甲醇钠，升温至40℃反应3.5h。将反应液冷却至室温，倾入200mL水中，搅拌1h，抽滤，干燥，得Niraparib中间体6粗品6.22g(理论产量为4.97g)，收率为87％。室温下将Niraparib中间体6粗品5.0g加入到40mL二氧六环-水(体积比8∶1)的混合溶剂中，升温至101℃，固体全溶后加入0.1g(质量分数2％)活性炭，继续回流0.5h，趁热抽滤，滤液冷却至0℃，静置2h(析出白色针状晶体)，抽滤，干燥得Niraparib中间体6。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)(ppm)δ:9.04(1H,br.s),8.51(1H,s),8.31(1H,d,J＝8.3Hz),7.91(1H,d,J＝8.3Hz),7.84(2H,d,J＝8.2Hz),7.42(2H,d,J＝8.2Hz),7.31-7.22(1H,m),5.95(1H,br.s),4.40-4.05(2H,m),2.90-2.70(3H,m),2.15-2.00(1H,m),1.85-1.75(1H,m),1.75-1.50(2H,m),1.48(9H,s).13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.0,153.2,143.2,136.9,128.7,126.7,125.0,124.1,120.8,115.0,79.8,57.0,49.0,30.5,40.5,28.4,22.7,HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:420.22,found:421.22Niraparib化合物(I)的合成把4.0gNiraparib中间体6(9.3mmol)加入到40ml二氯甲烷中充分溶解后，滴加10mL三氟乙酸溶液，搅拌24h后，加入20mL氢氧化钠水溶液，静置分层收集有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得2.46gNiraparib，该步反应摩尔收率为82.56％，反应总收率为26.75％.经HPLC测定Niraparib纯度为97.51％(色谱图如下图1所示).1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)(ppm)δ:8.52(1H,s),8.17(1H,br,d),8.03(1H,d,J＝7.2Hz),7.66(1H,q,J＝8.4Hz),7.54(2H,t),7.50(2H,br.s),7.30(2H,d,J＝8.4Hz),3.15-2.90(2H,d),2.78(1H,m),2.76-2.73(2H,t),2.0(1H,m),1.92-1.67(2H,q),1.53-1.43(2H,m).13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.0,143.2,136.9,128.7,126.7,125.0,124.1,115.0,52.4,43.3,48.6,30.5,25.5,HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:320.16,found:321.16。当前第1页1 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