本发明涉及一种(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
恩格列净(empagliflozin)也称依帕列净，它是一类用于II型糖尿病治疗的SGLT-2抑制剂，由勃林格殷格翰和礼来公司联合开发，于2014年5月22日首先获得欧洲药物管理局(EMA)批准上市，之后于2014年8月1日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市，然后又于2014年12月26日获日本药品与医疗器械管理局(PMDA)批准上市。
恩格列净的合成路线见CN102574829A、CN102549005A，其中(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮是合成恩格列净的一种重要的中间体。在上述专利文件中，(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮的合成路线为：在氟苯和DMF存在下，2-氯-5-碘苯甲酸与草酰氯反应生成2-氯-5-碘苯酰氯，然后与氟苯进行傅克反应生成(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮。其反应方程式如下所示。
上述合成路线中采用2-氯-5-碘苯甲酸为原料，该原料不易获得且价格很高(1000元/kg左右)，而且使用大量使用高毒性及腐蚀性的草酰氯，不适宜于工业化生产。
技术实现要素：
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮的合成方法。该合成方法以廉价的邻氯苯甲酸为起始原料，经硝化、傅克酰基化、还原，最后经桑德迈尔反应碘代得到(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮。本方法所用原料廉价易得，采用桑德迈尔反应碘代的方法，能提高碘的利用率，具有操作简单，产率较高，适合工业化生产的特点。
本发明的技术方案是：一种(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
1)邻氯苯甲酸(化合物II)经硝酸硝化得到2-氯-5-硝基苯甲酸(化合物III)；
2)化合物III经氯化亚砜酰化后，再与氟苯进行傅克反应得到(2-氯-5-硝基苯基)(4-氟苯基)甲酮(式IV化合物)；
3)式IV化合物还原后得到(2-氯-5-氨基苯基)(4-氟苯基)甲酮(化合物V)；
4)化合物V加入亚硝酸盐和碘代试剂进行重氮化碘代反应得到产品(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮(化合物Ⅰ)。
化学反应方程式如下所示：
优选的，所述步骤1)化合物II的硝化可在混酸溶液中进行也可在溶剂中进行，优选采用混酸法，溶剂为浓硫酸。反应温度可控制在-10℃～50℃，优选-5℃～5℃。
优选的，所述步骤2)化合物III的酰氯化在非质子性溶剂中进行，如四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯等中进行，反应温度可控制在-10～100℃。
优选的，所述步骤2)化合物IV的合成中傅克反应使用路易斯酸，可选三氯化铝、三氯化硼、三氟化硼乙腈等，优选三氯化铝。反应温度可控制在-10℃～110℃，反应溶剂为非质子性溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯等。
优选的，所述步骤3)化合物V的合成中还原反应可采用铁粉氯化铵法、钯碳加氢法、水合肼还原法、锌粉还原法、硫化物还原法，优先选用铁粉氯化铵法。还原反应溶剂可采用甲醇、乙醇、甲醇-水、乙醇-水等，优选乙醇-水。
优选的，所述步骤4)化合物I的合成中，重氮盐的制备过程中溶剂可选用盐酸溶液或硫酸溶液，反应温度应为-10℃～10℃；碘代试剂可选碘化钾、碘化钠、碘化亚铜等。
其合成方法，优选包括以下步骤：
1)将溶剂浓硫酸和邻氯苯甲酸投入反应容器中，控温-5～5℃滴加硝酸，滴毕保温反应1～3h，反应完成后冰水淬灭，然后经搅拌、离心、水洗、烘干得到2-氯-5-硝基苯甲酸；
2)将溶剂二氯甲烷、2-氯-5-硝基苯甲酸和DMF(催化量)加入反应容器中，滴加氯化亚砜，滴毕加热回流反应2～8h，反应完成后降至室温得到2-氯-5-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液备用；
将溶剂二氯甲烷和三氯化铝加入反应容器中，控温5℃以下加入氟苯，并将上述2-氯-5-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液滴加入其中，滴毕控温0～5℃下反应3～8小时；反应完成后加入冰水终止反应，静置分层，有机相经洗涤、干燥、减压浓缩得到粗品，再经甲醇精制后得到(2-氯-5-硝基苯基)(4-氟苯基)甲酮；
3)将乙醇-水混合溶剂、(2-氯-5-硝基苯基)(4-氟苯基)甲酮、铁粉和氯化铵加入反应容器中，加热回流反应3～8小时；反应完成后趁热过滤，滤液减压浓缩至干得到粗品，然后加入乙酸乙酯或甲苯精制得到(2-氯-5-氨基苯基)(4-氟苯基)甲酮；
4)将(2-氯-5-氨基苯基)(4-氟苯基)甲酮加入溶剂硫酸水溶液中，-10℃～10℃下滴加亚硝酸钠的水溶液，搅拌至反应液中无固体；反应完毕后加入尿素除去未反应的亚硝酸钠，然后控温-10℃～10℃下加入碘化钾水溶液，室温下搅拌反应完全，过滤，滤饼用乙酸乙酯溶解、洗涤、干燥、减压浓缩至干得到粗品，再经精制得到(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮。
优选的，所述步骤1)的邻氯苯甲酸与硝酸的摩尔比为1:1.02～2.0。
优选的，所述步骤2)的2-氯-5-硝基苯甲酸和氯化亚砜的摩尔比为1:1.5～2.5。以2-氯-5-硝基苯甲酸的质量计，所述DMF(二甲基甲酰胺)的用量为40～60ml/kg。
优选的，所述步骤2)的2-氯-5-硝基苯甲酸、氟苯和三氯化铝的摩尔比为1:1.2～2.0:1.2～2.0。
优选的，所述步骤3)的(2-氯-5-硝基苯基)(4-氟苯基)甲酮、铁粉和氯化铵的摩尔比为1:1～5:2～8。
优选的，所述步骤3)的乙醇-水混合溶剂中乙醇和水的体积比为3～5:1，优选4:1。
优选的，所述步骤4)的(2-氯-5-氨基苯基)(4-氟苯基)甲酮、亚硝酸钠和碘化钾的摩尔比为1:1.01～1.05:1.02～1.10。
优选的，所述步骤4)的硫酸水溶液的浓度为15～25，优选20％。
优选的，所述步骤2)的洗涤为：有机层经稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水、食盐水洗涤。
优选的，所述步骤4)的洗涤为：依次用盐酸、硫酸氢钠、饱和食盐水洗涤。
优选的，所述步骤4)的精制用溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇，优选异丙醇。具体为：加入异丙醇加热溶清后，冷却至0～5℃析晶，抽滤，干燥得到产品。
本发明的有益效果是：本方法所用原料廉价易得(原研采用2-氯-5-碘苯甲酸为原料，不易获得且价格很高，在1000元/kg，而本方法采用邻氯苯甲酸为原料，价格在15元/kg)，采用桑德迈尔反应碘代的方法，能提高碘的利用率，具有操作简单，总收率高(≥75％)，纯度高(≥99.5％)，适合工业化生产的特点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
实施例1
室温下将19.6kg浓硫酸投入50L反应釜中，缓慢加入3.12kg邻氯苯甲酸，搅拌至溶清；降温至-5～0℃，滴加2.16kg硝酸(浓度65％)，滴加过程中控温-5～5℃；滴毕0～5℃保温反应2h后，TLC(DCM:MeOH＝10:1)监测反应结束后，滴加20kg冰水淬灭反应。控温25℃以下搅拌30min后离心，50kg水洗涤，50℃减压烘干得到类白色固体2-氯-5-硝基苯甲酸3.83kg，纯度98.2％，收率95.4％。
实施例2
室温下将2.1kg 2-氯-5-硝基苯甲酸和10kg二氯甲烷投入30L反应釜中，加入100ml无水DMF后，滴加2.4kg氯化亚砜，滴加过程中控温20～25℃，滴毕加热回流下反应3h，TLC(DCM:MeOH＝10:1)监测反应结束后，降至室温得到2-氯-5-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液备用；
将10kg二氯甲烷和2.3kg三氯化铝加入50L反应釜中，降温至0℃，搅拌并加入氟苯1.5kg，然后保持5℃以下将上述2-氯-5-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液滴加到反应釜中，控制反应液温度0～5℃搅拌反应5h。TLC(PE/EA:1/3)监测反应结束后将反应液转入装有30L冰水的100L反应釜中，搅拌30min，静置分层，上层(水层)用5kg二氯甲烷萃取，合并有机层，然后依次用20L 1N稀盐酸，20L饱和碳酸氢钠水溶液、25L饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，50℃减压浓缩得到粗品。然后加入4kg甲醇加热溶清后，自然降温至有黄色固体析出，抽滤，滤饼用0.5kg甲醇洗涤，50℃减压干燥得到淡黄色固体即(2-氯-5-硝基苯基)(4-氟苯基)甲酮2.75kg，纯度99.4％，收率94.6％。
实施例3
于200L反应釜中加入(2-氯-5-硝基苯基)(4-氟苯基)甲酮10.4kg，铁粉5.9kg，乙醇80kg，水20kg和氯化铵11.5kg，加热至78～80℃回流反应5h，TLC(PE/EA:1/3)监测反应结束后，趁热过滤，10kg热乙醇洗涤，将滤液60℃减蒸至干得到粗品。然后加入65kg乙酸乙酯加热回流打浆2h，降至0～5℃析晶30min以上，离心，3kg冰乙酸乙酯洗涤，50℃减压干燥得到黄色固体即2-氯-5-氨基苯基)(4-氟苯基)甲酮8.60kg，纯度99.1％，收率92.7％。
实施例4
将(2-氯-5-氨基苯基)(4-氟苯基)甲酮1.8kg加入到120kg 20％硫酸水溶液中，保持温度在0～10℃下搅拌，滴加亚硝酸钠的水溶液(0.51kg亚硝酸钠溶于2kg水)，搅拌至反应液中无固体，TLC(PE/EA:1/3)监测反应结束后，加入0.009kg尿素，搅拌冷却至0℃，快速加入碘化钾溶液(1.3kgKI溶于5kg水)，升至室温，搅拌至无气泡继续搅拌30min。过滤，2kg水洗得到棕色固体；将固体用10kg乙酸乙酯溶解，依次用7kg 1N盐酸，7kg 10％硫酸氢钠，8kg饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，50℃减压干燥得到粗品，加入4kg异丙醇加热溶清后，冷却0～5℃析晶1h，抽滤，50℃减压干燥，得到白色固体即(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮2.38kg，纯度99.6％，收率91.6％。