本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基吗啉)甲酮的制备方法。
背景技术：
Janus激酶/信号传导及转录激活因子(Janus-activated kinas-Signal transducers and activators of transcription,JAK/STAT)是近年来新发现的一条与细胞因子密切相关的细胞内信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。Janus激酶是一种非受体型络氨酸蛋白激酶。有4个家族成员，分别是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3.前3者广泛存在于各种组织和细胞中，而JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统。Janus激酶是一类非常重要的药物靶点，针对这一靶点而研发的JAK抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病并治疗药物。例如，2011年经美国FDA批准上市的用于治疗骨髓纤维化疾病的药物-鲁索利替尼，就是一种选择性激酶抑制剂，抑制Janus相关激酶JAK1和JAK2，通过阻断JAK/STAT通路来发挥作用。在体外，鲁索利替尼的浓度在低于1nmol/L时即可对JAK2产生抑制作用，且其对JAK2的选择性是对其他激酶的500倍。目前，有研究发现一种新型的用于治疗风湿性关节炎的JAK/STAT抑制剂药物分子(如下所示)，对JAK1和JAK2的抑制作用都达到了IC50＝0.51nM，目前已经进入临床三期。(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基吗啉)甲酮为合成该药物分子的关键中间体，我们对其合成路线进行了研究。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且重复性好的(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基吗啉)甲酮的制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基吗啉)甲酮的制备方法，其特征在于具体步骤为：
(1)将L-氨基丙醇加入到二甲基甲酰胺(DMF)中，完全溶解后，在0℃和氮气保护下加入氢化钠，然后升至室温，搅拌混合均匀后加入氯乙酰氯进行反应，TLC监控原料反应完全后向反应液中加入饱和氯化钠溶液洗涤，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，向有机相中滴加稀盐酸溶液，有固体析出，抽滤后晾干得到(S)-3甲基吗啉酮盐酸盐，将得到的(S)-3甲基吗啉酮盐酸盐加入甲醇中，继续滴加稀盐酸溶液，(S)-3甲基吗啉酮盐酸盐在甲醇中完全溶解，蒸除溶剂甲醇，用乙酸乙酯萃取反应液，分出有机相后浓缩得到纯净的(S)-3甲基吗啉酮；
(2)在反应容器中先加入四氢呋喃(THF)，通入氩气进行惰性气体保护，加入氧化剂，然后滴加步骤(1)得到的(S)-3甲基吗啉酮，其中氧化剂为NaBH4和ZnCl2的混合物或氢化铝锂，当氧化剂为NaBH4和ZnCl2的混合物时控制反应温度为10℃，当氧化剂为氢化铝锂时控制反应温度为0℃，反应至TLC监控原料反应完全，将反应液倾入冰水中，加入甲基叔丁基醚(MTBE)，搅拌混合均匀后静置10min，分出上层有机相后用水洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤，无水MgSO4干燥后抽滤，滤液蒸除溶剂得到(S)-3甲基吗啉；
(3)在反应容器中将步骤(2)得到的(S)-3甲基吗啉加入到二甲基甲酰胺中，在N2保护下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、N-甲基吗啉和4-溴-2-甲基苯甲酸，于50℃反应，TLC监控原料反应完全后加入饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸除溶剂得到目标产物(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基吗啉)甲酮。
进一步优选，步骤(1)中向有机相中滴加稀盐酸溶液调节反应液的pH值为11，此时固体析出量最多。
进一步优选，步骤(3)中所述的(S)-3甲基吗啉与N-甲基吗啉的投料摩尔比为1:2。
本发明制备过程操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且重复性好。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在反应瓶中，将L-氨基丙醇(7.5g,0.1mol)加入DMF(30mL)中，完全溶解后，在0℃和氮气保护下向其中加入氢化钠(50wt％)(5g,0.10mol)，然后升至室温，搅拌1h后加入氯乙酰氯(11g,0.1mol)，反应过夜，TLC监控原料反应完全，向反应液中加入饱和氯化钠溶液(500mL)，再用乙酸乙酯(400mL)萃取2次，合并有机相，向有机相中缓慢滴加稀盐酸溶液，逐渐有固体析出，待反应液的pH为11时，所析出的固体达到最多，抽滤反应液，滤饼晾干得到(S)-3甲基吗啉酮盐酸盐，将(S)-3甲基吗啉酮盐酸盐加入到甲醇(50mL)中，再缓慢滴加稀盐酸溶液，固体逐渐溶解，待完全溶解后，蒸除溶剂甲醇，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后浓缩得到淡黄色液体(S)-3甲基吗啉酮9g。
实施例2
在反应瓶中，先加入THF(90mL)，通入氩气进行惰性气体保护，温度降至10℃，加入NaBH4(21.5g,0.51mol)和ZnCl2(34g,0.25mol)的混合物，然后再缓慢滴加(S)-3甲基吗啉酮(23g,0.2mol)，控制反应温度为10℃，约2.5h滴完，滴完反应10min取样TLC监控，原料反应完全，把反应液缓慢倾入冰水(100mL)中，加入MTBE(100mL)，轻轻搅拌后静置10min，分出上层有机相后再用水(25mL)洗涤两次，最后用饱和氯化钠溶液(25mL)洗涤一次，无水MgSO4(20g)干燥后抽滤，滤液蒸除溶剂得到(S)-3甲基吗啉13g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.78-3.51(m,4H),2.72-2.69(m,1H),1.01(s,3H).
实施例3
在反应瓶中，先加入THF(90mL)，通入氩气进行惰性气体保护，温度降至0℃，加入氢化铝锂(21.5g,0.51mol)，然后再缓慢滴加(S)-3甲基吗啉酮(23g,0.2mol)，控制反应温度为0℃，约2.5h滴完，滴完反应10min取样TLC监控，原料反应完全，把反应液缓慢倾入冰水(100mL)中，加入MTBE(100mL)，轻轻搅拌后静置10min，分出上层有机相后再用水(25mL)洗涤两次，最后用饱和氯化钠溶液(25mL)洗涤一次，无水MgSO4(20g)干燥后抽滤，滤液蒸除溶剂得到(S)-3甲基吗啉14g。1H NMR(400MHz,CDCl3):3.80-3.72(m,2H),3.50-3.44(m,1H),3.12-3.09(m,1H),3.06-3.02(m,2H),1.80(s,1H),0.97(s,3H)
实施例4
在反应瓶中，将(S)-3甲基吗啉(10g,0.1mol)加入DMF(150mL)中，在N2保护下加入EDC(38g,0.2mol)、HOBT(15g,0.12mol)、N-甲基吗啉(NMM,20g,0.2mol)和4-溴-2-甲基苯甲酸(25g,0.12mol)，于50℃反应过夜，TLC监控原料反应完全后加入饱和氯化钠溶液(200mL)，再用乙酸乙酯(150mL)萃取3次，合并有机相，减压蒸除溶剂得到目标产物(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基吗啉)甲酮15.6g。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.38(m,2H),7.05(m,1H),4.79-4.43(m,1H),4.02-3.68(m,2H),3.64-3.36(m,3H),3.27-3.06(m,1H),2.33-2.24(m,3H),1.42-1.25(m,3H)
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。