阿那曲波的恶唑烷酮中间体的晶型及其制备方法与流程

本发明涉及阿那曲波，具体涉及一种阿那曲波的恶唑烷酮中间体的晶型及其制备方法。

背景技术：

阿那曲波是由美国默克公司研发的口服有效的小分子恶唑烷酮类选择性CETP抑制剂，用于治疗动脉粥样硬化、冠心病等。鉴于本品与Torcetrapib具有相同的作用机制，研究者担心Anacetrapib也会存在Torcetrapib样的不良反应。为了探究CETP抑制剂作用靶点与不良反应的相关性，实验人员开展了一系列研究。结果表明，Torcetrapib的不良反应与CETP抑制剂无关。以健康志愿者和高血脂患者为对象的临床研究表明，阿那曲波能安全、有效地调节冠心病以及冠心病高危患者的脂质水平，且对不良反应患者耐受。阿那曲波的恶唑烷酮中间体化学名称为(4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,3-唑烷-2-酮。

US20143033380，WO2006014357A1，TW201436862A，US2006014413A1，WO2007136672，等报道了合成阿那曲波的恶唑烷酮中间体的制备方法，主要通过酮A作为中间体先还原后成环得到阿那曲波的恶唑烷酮中间体。

目前为止，未发现阿那曲波的恶唑烷酮中间体的晶型方面的报道。

技术实现要素：

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种阿那曲波的恶唑烷酮中间体的晶型，本发明同时提供其简单易行的制备方法。

本发明所述的阿那曲波的恶唑烷酮中间体的晶型，其结构式为：

该晶型的X射线粉末衍射图的反射角2θ在4.36°(100)、8.48°(18.46)、11.28°(23.65)、14.87°(12.91)、15.65°(13.02)、17.02°(11.73)、18.78°(23.35)、20.19°(10.23)、22.70°(18.16)处具有特征峰。

该晶型的X射线粉末衍射图的反射角2θ在4.00°(4.01)、7.44°(4.27)、11.15°(8.05)、13.09°(2.35)、15.26°(3.26)、15.39°(2.98)、17.48°(4.65)、21.56°(2.61)、21.89°(5.85)、22.42°(4.09)、22.95°(4.66)、23.42°(3.40)、23.73°(2.58)、23.82°(4.09)、26.17°(2.46)、27.18°(2.15)处具有特征峰。

上述两组晶型数据中，第二组特征峰是对第一组特征峰的补充，上述括号内数据是谱线相对强度。

所述的阿那曲波的恶唑烷酮中间体的晶型的制备方法，是将阿那曲波的恶唑烷酮中间体粗品用溶剂溶解，然后用硅胶填料，用展开剂通过TLC分出阿那曲波的恶唑烷酮中间体溶液，浓缩后加入正庚烷，升温至回流，直至全部溶解，过滤，冰浴冷却至室温，继续搅拌析晶，再进行过滤，滤饼经干燥至恒重，得到阿那曲波的恶唑烷酮中间体的晶型。

其中，

所述的溶剂为乙酸乙酯。

展开剂为正己烷、正庚烷、60～90石油醚、乙酸乙酯或二氯甲烷中的两种的混合溶剂。

所述的硅胶为50～400目，优选为100～200目。

所述的冷却方式为冰浴冷却。

阿那曲波的恶唑烷酮中间体粗品的制备方法如下：

在氮气保护下将A、异丙醇铝、异丙醇和甲苯混合，升温至50℃，在50℃下搅拌反应17h，降温至25～30℃时加入氢氧化钾，保温反应，TLC检测终点，反应完毕后，滴加盐酸，调节pH＝3～4，搅拌析晶，过滤，洗涤滤饼，得到阿那曲波的恶唑烷酮中间体的粗品；其中，A的结构式如下：

阿那曲波的恶唑烷酮中间体粗品制备的方程式为：

综上所述，本发明的有益效果如下：

本发明是一种阿那曲波的恶唑烷酮中间体的新晶型；其制备方法简单易行，易于实现。

附图说明

图1是实施例1中阿那曲波的恶唑烷酮中间体晶型的X-射线粉末衍射图；

图2是实施例1中阿那曲波的恶唑烷酮中间体晶型的差示扫描量热图；

图3是实施例1中阿那曲波的恶唑烷酮中间体晶型的热重分析图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明。

实施例中涉及的A的结构式为：

实施例1

在250mL四口烧瓶中加入5.73g的A，然后加入32mL异丙醇和48mL甲苯，在室温下氮气置换0.5h。然后加入0.84g异丙醇铝，同时升温母液至50℃，然后在50℃搅拌反应过夜。水浴冷却至25℃，然后向母液中分批加入1.4g氢氧化钾，继续在25℃保温反应，TLC检测终点。然后向母液中滴完3mL浓盐酸，然后加入30mL水，在室温下搅拌析晶1h。过滤，100mL纯化水洗涤滤饼，在60℃，0.08MPa下真空干燥2h，得到4.2g(4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,3-唑烷-2-酮粗品。

将上述所得粗品用10mL乙酸乙酯溶解。称取50g 50～100目的硅胶，1000mL 1:1的正己烷和二氯甲烷作为展开剂。TLC选取目标产物溶液，浓缩得到3.65g粗品。然后粗品用50mL正庚烷加热至80℃溶解，如果不能全溶，需补加正庚烷直至全部溶解。热滤，滤饼在0℃析晶2h。抽滤，滤饼在60℃，0.08MPa下，真空干燥2h至恒重，得到3.14g(4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,3-唑烷-2-酮。

本发明的晶型是化学纯的，通过HPLC分析，归一化纯度≥99.9％，旋光-103.3，ee值为99.54％，外观为白色片状结晶。实施例1中，(4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,3-唑烷-2-酮晶型的X-射线粉末衍射图(PXRD)如图1所示，差示扫描量热图(DSC)如图2所示，热重分析图(TGA)如图3所示。

实施例2

在500mL四口烧瓶中加入16.81g的A，然后加入90mL异丙醇和110mL甲苯，在室温下氮气置换0.5h。然后加入2.45g异丙醇铝，同时升温母液至50℃，然后在50℃搅拌反应过夜。水浴冷却至30℃，然后向母液中分批加入4.17g氢氧化钾，继续在30℃保温反应，TLC检测终点。然后向母液中滴完10mL浓盐酸，然后加入90mL水，在室温下搅拌析晶1h。过滤，100mL纯化水洗涤滤饼，在60℃，0.08MPa下真空干燥2h，得到15.54g(4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,3-唑烷-2-酮粗品。

将上述所得粗品用30mL乙酸乙酯溶解。称取200g 100～200目的硅胶，3000mL 1:1的正庚烷和乙酸乙酯作为展开剂。TLC选取目标产物溶液，浓缩得到12.74g粗品。然后粗品用150mL正庚烷加入至80℃溶解，如果不能全溶，需补加正庚烷直至全部溶解。热滤，滤饼在0℃析晶2h。抽滤，滤饼在60℃，0.08MPa下，真空干燥2h至恒重，得到10.53g(4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,3-唑烷-2-酮。

实施例3

在500mL四口烧瓶中加入15.35g的A，然后加入80mL异丙醇和100mL甲苯，在室温下氮气置换0.5h。然后加入2.22g异丙醇铝，同时升温母液至50℃，然后在50℃搅拌反应过夜。水浴冷却至28℃，然后向母液中分批加入3.96g氢氧化钾，继续在28℃保温反应，TLC检测终点。然后向母液中滴完9mL浓盐酸，然后加入80mL水，在室温下搅拌析晶1h。过滤，100mL纯化水洗涤滤饼，在60℃，0.08MPa下真空干燥2h，得到12.89g(4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,3-唑烷-2-酮粗品。

将上述所得粗品用25mL乙酸乙酯溶解。称取180g 300～400目的硅胶，2500mL 1:1的60～90石油醚和乙酸乙酯作为展开剂。TLC选取目标产物溶液，浓缩得到11.45g粗品。然后粗品用100mL正庚烷加入至80℃溶解，如果不能全溶，需补加正庚烷直至全部溶解。热滤，滤饼在0℃析晶2h。抽滤，滤饼在60℃，0.08MPa下，真空干燥2h至恒重，得到9.88g(4S,5R)-5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,3-唑烷-2-酮。