本发明属于医药技术领域，涉及一种4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法。
2、
背景技术：
乐伐替尼(Lenvatinib)2015年2月13日FDA批准的抗癌药，用于治疗甲状腺癌。乐伐替尼是多靶点酶抑制剂，可以抑制VEGFR2和VEGFR3(vascular endothelial growth factor receptor,血管内皮生长因子受体)。
4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺是制备乐伐替尼的关键中间体，目前的现有技术中，如EP1683785A1,2006中介绍了关于乐伐替尼及其中间体的制备方法，但对于关键中间体4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备，合成方法收率低，安全性低，不容易纯化，操作复杂，不容易工业化。
3、
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种合成4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺简单、安全、产率高且易于放大生产的的制备方法，具体技术方案如下：
(a)将4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺、5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(5L)、有机碱和反应溶剂升温、搅拌，进行亲核取代反应，得到4-(((2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-酰基-5-基烯基)甲基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
(b)4-(((2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-酰基-5-基烯基)甲基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺中、反应溶剂，升温，搅拌，进行关环反应，反应完毕后降温，然后进行重结晶，即得到4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
(c)将4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺中加入反应溶剂、有机碱，室温下加入氯代试剂，发生氯代反应，升温搅拌，反应完毕后降温，析出固体，过滤即得到4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺。
所述步骤a中的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、三乙烯二胺(DABCO)、DBU、DBN、DMAP，、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺其中的一种或几种的混合，优选为三乙胺；所述的反应溶剂为异丙醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氧六环其中的一种或几种的混合，优选为异丙醇；所述的升温的温度为25℃～100℃，优选为45℃。
所述步骤b中的反应溶剂为联苯、二苯醚一种或者二种混合，优选为联苯、二苯醚；所述的升温的温度为100℃～250℃，优选为180℃；所述的降温的温度为10℃～40℃，优选为25℃；所述的重结晶溶剂为乙酸乙酯、乙醇、乙腈、甲醇、异丙醇其中的一种或几种的混合，优选为乙酸乙酯。
所述步骤c的反应溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氧六环其中的一种或几种的混合，优选为乙腈；所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、三乙烯二胺(DABCO)、DBU、DBN、DMAP，、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺，优选为三乙胺；所述的氯代试剂为三氯氧磷、二氯亚砜；所述的升温的温度为50℃～120℃，优选为70℃；所述的降温的温度为-10℃～10℃，优选为0℃。
本发明进一步要求保护一种4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法为：
步骤a：4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺、5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮、三乙胺、异丙醇,加完后升温至45℃，搅拌，析出固体，过滤即得4-(((2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-酰基-5-基烯基)甲基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
步骤b：将4-(((2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-酰基-5-基烯基)甲基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺、联苯、二苯醚，升温至180℃，搅拌，反应完毕，降温至25℃，加入乙酸乙酯，过滤，即得4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
步骤c：4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺、乙腈、三乙胺中，室温滴加三氯氧磷，升温至70℃，搅拌，反应完毕，降温至0℃，析出固体，即得产品4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺。
本发明具有以下优点：
(1)本发明反应条件温和，易于操作和控制；
(2)本发明的反应步骤的收率高；
(3)本反应步骤短，安全性高；
(4)本发明生产工艺可以实现工业化，可以进行百公斤级生产。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例
实施例1 4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备
步骤a：4-(((2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-酰基-5-基烯基)甲基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺的制备
在反应瓶中瓶中，加入4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺(1kg，6.02mol)、5-(甲氧亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环已烷-4,6-二酮(5L)、三乙胺(2.23kg,12mol)、异丙醇(5L),加完后升温至45℃，搅拌，析出固体，过滤得类白色固体，4-(((2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-酰基-5-基烯基)甲基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺，1.86kg，收率：96.8％。
步骤b：4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的制备
将4-(((2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-酰基-5-基烯基)甲基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺(1.86kg，5.82mol)，联苯(3kg)、二苯醚(9kg)，升温至180℃，搅拌，反应完毕，降温至25℃，加入乙酸乙酯10L，过滤，得产品4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，1.04kg收率：82％
步骤c：4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备
将4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(1.27kg，5.82mol)加入反应瓶中，加入乙腈5L，三乙胺(7.07kg，7mol)，室温滴加三氯氧磷(980g，6.4mol)，升温至70℃，搅拌，反应完毕，降温至0℃，析出固体，过滤得产品4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺，1.25kg，收率：91％。
1H NMR(400MHz,25℃,DMSO-d6)：
4.03(3H,s),7.56-7.66(2H,m),7.79(1H,brs),7.88(1H,brs),8.46-8.49(1H,m),8.78-8.82(1H,m) 。