本发明属于医药技术领域，具体涉及一种酮洛芬的制备工艺。
背景技术：
酮洛芬(Ketoprofen，KP)又名酮基布洛芬、苯酮苯丙酸、优布芬、优洛芬或Profenid，化学名为α-甲基-3-苯甲酰基苯乙酸〔2-(3-Benzoylphenyl)propanoic acid[CAS:22071－15－4]〕，是由法国R hone-Poulenc公司化学家Farge、Messer和Moutounier于1967年开发的优良的2-芳基丙酸类非甾体抗炎镇痛药物。其作用机制主要是通过抑制体内环氧合酶(COXs)、脂氧化酶(LOXs)的生物活性，从而抑制致炎物质前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)的合成，具有对抗缓激肽释放、清除羟自由基以及稳定溶酶体膜活性，从而产生良好的解热、镇痛和抗炎作用，并增强其外周止痛效果。临床研究表明，酮洛芬作为重要的非甾体抗炎药物，与同类药物相比，具有剂量小、疗效高、耐受性好和毒副作用轻微等显著优点，成为治疗类风湿性关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、强硬性脊椎炎以及痛风的理想药物，广泛适用于治疗痛经、牙痛、术后疼痛、癌性疼痛和神经炎、红斑狼疮、咽喉及支气管炎等疾病，对软组织受伤的治疗效果更好。
本发明之前，酮洛芬的合成方法报道的很多。我们对专利CN:95109877.2；中国医药工业杂志，2004,35(9)：520-521；中国药物化学杂志，2000，36：127-128。报道合成工艺进行了仔细研究，设计了开发了酮洛芬的新的制备工艺。
(1)专利CN:95109877.2具体路线如下：
A:1、2、OH-1，3、H+
B:1、NaNO2,HBF4,2、18-C-6/CHCl3,Cu2O,H3PO2
该工艺经α-卤代丙酰化(或先丙酰化再卤化)、缩酮、重排、水解、重氮化脱氨基反应，得酮洛芬产品，总收率49.8％。其独特之处在于氨基(保护)的引入，增强了羰基的间位定位作用，使得1，2-芳基迁移重排的收率得到显著提高。该工艺原料易得，操作简便，收率高。但是该工艺反应步骤长，需要用到酮洛芬锌作为催化剂，反应相对复杂。
(2)文献中国药物化学杂志，2000，36：127-128。具体路线如下：
该工艺经间溴苯甲酸为原料，酰化，格氏反应，Darzens反应，脱羧，氧化反应，得酮洛芬，总收率32％。其独特之处在于应用darzens反应，脱羧合成醛，然后氧化合成酮洛芬。该工艺的关键是合成3-乙酰基二苯甲酮。该工艺路线较短，但是用到格氏反应，危险性较高。同时该路线收率较低。
(3)文献中国医药工业杂志，2004,35(9)：520-521。具体路线如下：
该工艺以对硝基苯乙酮为原料，经羰基保护，缩合，脱保护，还原，重氮化还原合成3-乙酰基二苯甲酮，最后经Darzens反应，水解，脱羧，氧化一锅法制得酮洛芬。该工艺的收率达到44.6％。该工艺路线较以上两个工艺有了很大的改善，但是该工艺所用原料比较昂贵，反应路线较长，总收率较低。
技术实现要素：
发明目的：本发明提供一种酮洛芬的制备工艺，选择苯甲酰氯与乙酰苯胺为原料，经酰化，与乙酰氯酰化，脱保护，重氮化还原合成3-乙酰基二苯甲酮，最后经Darzens反应，水解，脱羧，氧化一锅法制得酮洛芬。
发明内容：一种酮洛芬的制备工艺，包括如下步骤：
第一步：4-乙酰氨基二苯甲酮(1)的制备：
以苯甲酰氯与乙酰苯胺为原料，在溶剂中经酰化反应合成(1)，所用的催化剂为三氯化铝，溶剂选择二氯甲烷，乙酸乙酯，石油醚，乙醚，二硫化碳，硝基苯，氯仿；
第二步：2-乙酰氨基-5-苯甲酰基-苯乙酮(2)的制备：
上述(1)与乙酰氯在非极性溶剂中经酰基化反应合成(2)，所用催化剂为三氯化铝，溶剂选择二氯甲烷，乙酸乙酯，石油醚，乙醚，氯仿，二硫化碳，硝基苯；
第三步：2-乙酰基-4-苯甲酰基苯胺(3)的制备：
在酸性条件下脱保护合成(3)，选用酸为盐酸或者硫酸，pH控制在2以下，温度控制在70-80°，酸选择盐酸，硫酸，溶剂选择甲醇，乙醇，乙酸乙酯，二氧六环，四氢呋喃，乙腈；
第四步：3-乙酰基二苯甲酮(4)的制备：
上述(3)经重氮化还原合成(4)，还原剂选择甲醇、乙醇、异丙醇，还原温度控制在70-80°；重氮化酸选择盐酸，硫酸，冰醋酸；
第五步：酮洛芬(5)的制备：
上述(4)在碱性条件下与氯乙酸乙酯反应合成α,β-环氧酸酯，碱性条件水解，酸性条件下脱羧，氧化制得酮洛芬(5)，碱选择甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾，氨基钠等强碱，氧化剂选择双氧水；
作为优化：所述步骤1具体操作如下：苯甲酰氯，乙酰苯胺，催化剂无水三氯化铝的摩尔比为1:1:(1.01-1.1)，付克酰基化的温度为0°至室温，反应时间5-7h。反应结束后，用稀盐酸焠灭反应。
作为优化：所述步骤2具体操作如下：4-乙酰氨基二苯甲酮，乙酰氯，催化剂无水三氯化铝的摩尔比为1：1.05:1.1，付克酰基化的温度为0°至回流，反应时间5-7h。反应结束后，用冰稀盐酸焠灭反应。
作为优化：所述步骤3具体操作如下：2-乙酰氨基-5-苯甲酰基-苯乙酮溶于醇中，加入40％稀盐酸或者稀硫酸中回流反应2-4h。饱和碳酸钠或者碳酸氢钠中和至pH至9-10。
作为优化：所述步骤4具体操作如下：2-乙酰基-4-苯甲酰基苯胺溶于浓盐酸中，质量比为1:4，-10°--5°滴加等摩尔量的亚硝酸钠溶液，滴加过程中温度不超过-5°，30分钟左右滴完，滴加完毕，保温反应1-2h,之后加入还原剂甲醇，乙醇或者丙醇，60-80°反应2h。
作为优化：所述步骤5具体操作如下：3-乙酰基二苯甲酮，氯乙酸乙酯以及乙醇钠的摩尔比为1:1.05：1.1，溶于无水乙醇，室温下，搅拌下，滴加乙醇钠的乙醇溶液,滴加完毕，回流2-3h,冷却至室温，加入30％的氢氧化钠溶液搅拌1-2h，用盐酸调至pH2，回流脱羧1-2h后，温度降至室温，乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯，残渣加入冰醋酸，5％摩尔量的Amberlyst 15,1.5摩尔量的双氧水，90°反应8-10h。
有益效果：本发明的具体优势如下：
(一)、原料价格便宜易得，工艺容易实现,反应无危险工艺，收率高，反应条件温和，操作简便，对设备要求低。
(二)、与原工艺比较，我们的工艺方案避免了使用昂贵的催化剂酮洛芬锌，避免了使用格氏反应，同时避免了使用昂贵的试剂。
(三)、最后经过daezens反应合成醛后，我们用Amberlyst 15催化双氧水氧化合成羧酸。该工艺具有环境友好，催化剂可以恢复重新使用，成本低廉的优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。
综述如下：一种酮洛芬的制备工艺，包括如下步骤：
第一步：4-乙酰氨基二苯甲酮(1)的制备：
以苯甲酰氯与乙酰苯胺为原料，在溶剂中经酰化反应合成(1)，所用的催化剂为三氯化铝，溶剂选择二氯甲烷，乙酸乙酯，石油醚，乙醚，二硫化碳，硝基苯，氯仿；
第二步：2-乙酰氨基-5-苯甲酰基-苯乙酮(2)的制备：
上述(1)与乙酰氯在非极性溶剂中经酰基化反应合成(2)，所用催化剂为三氯化铝，溶剂选择二氯甲烷，乙酸乙酯，石油醚，乙醚，氯仿，二硫化碳，硝基苯；
第三步：2-乙酰基-4-苯甲酰基苯胺(3)的制备：
在酸性条件下脱保护合成(3)，选用酸为盐酸或者硫酸，pH控制在2以下，温度控制在70-80°，酸选择盐酸，硫酸，溶剂选择甲醇，乙醇，乙酸乙酯，二氧六环，四氢呋喃，乙腈；
第四步：3-乙酰基二苯甲酮(4)的制备：
上述(3)经重氮化还原合成(4)，还原剂选择甲醇、乙醇、异丙醇，还原温度控制在70-80°；重氮化酸选择盐酸，硫酸，冰醋酸；
第五步：酮洛芬(5)的制备：
上述(4)在碱性条件下与氯乙酸乙酯反应合成α,β-环氧酸酯，碱性条件水解，酸性条件下脱羧，氧化制得酮洛芬(5)，碱选择甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾，氨基钠等强碱，氧化剂选择双氧水；
所述步骤1具体操作如下：苯甲酰氯，乙酰苯胺，催化剂无水三氯化铝的摩尔比为1:1:(1.01-1.1)，付克酰基化的温度为0°至室温，反应时间5-7h。反应结束后，用稀盐酸焠灭反应。
所述步骤2具体操作如下：4-乙酰氨基二苯甲酮，乙酰氯，催化剂无水三氯化铝的摩尔比为1：1.05:1.1，付克酰基化的温度为0°至回流，反应时间5-7h。反应结束后，用冰稀盐酸焠灭反应。
所述步骤3具体操作如下：2-乙酰氨基-5-苯甲酰基-苯乙酮溶于醇中，加入40％稀盐酸或者稀硫酸中回流反应2-4h。饱和碳酸钠或者碳酸氢钠中和至pH至9-10。
所述步骤4具体操作如下：2-乙酰基-4-苯甲酰基苯胺溶于浓盐酸中，质量比为1:4，-10°--5°滴加等摩尔量的亚硝酸钠溶液，滴加过程中温度不超过-5°，30分钟左右滴完，滴加完毕，保温反应1-2h,之后加入还原剂甲醇，乙醇或者丙醇，60-80°反应2h。
所述步骤5具体操作如下：3-乙酰基二苯甲酮，氯乙酸乙酯以及乙醇钠的摩尔比为1:1.05：1.1，溶于无水乙醇，室温下，搅拌下，滴加乙醇钠的乙醇溶液,滴加完毕，回流2-3h,冷却至室温，加入30％的氢氧化钠溶液搅拌1-2h，用盐酸调至pH2，回流脱羧1-2h后，温度降至室温，乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯，残渣加入冰醋酸，5％摩尔量的Amberlyst 15,1.5摩尔量的双氧水，90°反应8-10h。
实施例1. 4-乙酰氨基二苯甲酮(1)的制备。
苯甲酰氯140g,乙酰苯胺148g,溶于400g氯仿中，加入三氯化铝145g，室温反应8h，反应结束后，反应液缓慢倒入500毫升稀盐酸的冰水中，边倒入边剧烈搅拌，分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，石油醚：乙酸乙酯＝1:1重结晶得到中间体4-乙酰氨基二苯甲酮(1)222g，收率93％。
实施例2. 2-乙酰氨基-5-苯甲酰基-苯乙酮(2)的制备
4-乙酰氨基二苯甲酮120g,三氯化铝67g溶于400g乙酸乙酯中，冰浴下缓慢滴加40g乙酰氯，30分钟滴完，滴加完毕后，室温反应6h，反应结束，反应液缓慢倒入150毫升稀盐酸的冰水中，边倒入边搅拌，分液，有机层无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，石油醚：乙酸乙酯＝5:3重结晶得到2-乙酰氨基-5-苯甲酰基-苯乙酮(2)139克，收率94％。
实施例3. 2-乙酰基-4-苯甲酰基苯胺(3)的制备
2-乙酰氨基-5-苯甲酰基-苯乙酮139g，溶于200ml乙醇，加入100毫升40％稀盐酸，加热回流2h，反应结束后，冷却至室温，冰浴下滴加碳酸钠溶液至碱性。乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，石油醚：乙酸乙酯＝1:1重结晶得到2-乙酰基-4-苯甲酰基苯胺(3)109.6g，收率98％。
实施例4. 3-乙酰基二苯甲酮(4)的制备
2-乙酰基-4-苯甲酰基苯胺60g,加入浓盐酸200g,冰浴下冷却至-10°，滴加亚硝钠溶液(17g溶于50毫升去离子水)，滴加的过程中，温度不超过-5°，大约30分钟滴完，滴加完毕，保温反应1-2h，反应结束后，加入50毫升丙醇，60-80°反应2h，反应结束后，200g乙酸乙酯萃取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，减压蒸馏(0.1Mpa，155-160°)得到3-乙酰基二苯甲酮48g,收率89％。
实施例5.酮洛芬(5)
3-乙酰基二苯甲酮44g,氯乙酸乙酯24g，溶于100毫升乙醇，搅拌下滴加乙醇钠的乙醇溶液(100毫升，乙醇钠15g),滴加完毕，回流2-3h,冷却至室温，加入30％的氢氧化钠溶液(100毫升)搅拌2h，用盐酸调至pH2，回流脱羧2h后将至室温，80毫升乙酸乙酯萃取，水洗至中性，减压回收乙酸乙酯，加入10毫升冰醋酸，2g Amberlyst 15,40毫升双氧水，90°反应10h。反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液用20％氢氧化钠调节至pH9-10,20毫升乙酸乙酯萃取，水相，6mol盐酸调节至pH2，50毫升乙酸乙酯萃取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入10毫升石油醚重结晶，过滤，滤饼干燥得白色结晶性粉末41g,收率83％。
本发明的具体优势如下：一、原料价格便宜易得，工艺容易实现。二、反应无危险工艺，收率高。三、反应条件温和，操作简便，对设备要求低。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。