发明背景
发明领域
提供了化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物和药剂，以及使用此类化合物来治疗、预防或诊断与蛋白失常(proteinmalfunction)相关的疾病、病症或病况的方法。
相关技术的描述
异常的蛋白质功能和/或蛋白质失衡是许多疾病状态的标志。例如，免疫系统的功能由促炎和抗炎介质或细胞因子的活性所精确平衡。一些细胞因子促进炎症(促炎细胞因子)，而其它细胞因子抑制促炎细胞因子的活性(抗炎细胞因子)。例如，il-4、il-10和il-13是b淋巴细胞的有效激活剂，并且还用作抗炎剂。由于其抑制促炎细胞因子如il-1、tnf和趋化因子的基因的能力，因此它们是抗炎细胞因子。
这些介质的未调节活性可以导致严重的炎症病况的发展。例如，当免疫系统细胞(淋巴细胞、巨噬细胞)变得对“自身”敏感时就会出现自身免疫性疾病。通常淋巴细胞以及巨噬细胞在该系统中受到控制。然而，可能发生系统响应于仍然不明原因的触发而对身体自身组织的误导。一个假设是淋巴细胞识别模仿“自身”的抗原，发生免疫系统的不同组分的级联激活，最终导致组织破坏。遗传素质也被假设是自身免疫性病症的原因。
肿瘤坏死因子-α(tnf-α)和白细胞介素-1(il-i)是促炎细胞因子，其介导与感染物和其他细胞应激相关的炎症反应。认为这些细胞因子的过度产生是许多炎性疾病包括类风湿性关节炎(ra)、克罗恩病、炎症性肠病、多发性硬化症、内毒素性休克、骨质疏松症、阿尔茨海默病、充血性心力衰竭和银屑病等的发展基础。
最近的来自临床试验的数据支持了细胞因子的蛋白拮抗剂的使用，例如可溶性tnf-α受体融合蛋白质(依那西普)或单克隆tnf-α抗体(英夫利昔单抗)用于治疗类风湿性关节炎、克罗恩病、幼年慢性关节炎和银屑病关节炎。因此，减少诸如tnf-α和白细胞介素-1(il-1)的促炎细胞因子成为公认的用于这些病况中潜在的药物干预的治疗方案。
此外，现在il-2被fda批准用于肾癌患者和黑色素瘤患者的治疗，il-2实现的持续、完全的缓解多达148个月。然而，血清中il-2的半衰期短，需要注射大量的il-2才能达到治疗水平。已经进行了许多尝试以使系统性il-2治疗的副作用最小化，例如将il-2直接引入肿瘤，但是这使治疗复杂化，并且在很大程度上不成功。
出于多种原因，细胞因子的局部递送与系统递送相比是具有吸引力的。这利用细胞因子的天然生物学，即其已经进化成以旁分泌或自分泌的方式起局部作用。局部表达还使系统递送细胞因子的许多副作用极度最小化。因此，增加il-2局部表达的化合物和方法将比高剂量il-2治疗更易被接纳，这将扩大增加il-2的策略的治疗效用。然而，增加il-2水平大幅超过正常的生理浓度可导致严重的副作用，如自身免疫性疾病。因此，为了解决il-2介导的病症，il-2体内平衡的恢复和维持是至关重要的。
其他的靶标包括涉及细胞凋亡和细胞存活的几个候选基因，包括锌指转录因子aiolos。aiolos是一种转录因子，它的表达限于淋巴系统。aiolos结合于bcl-2启动子，并且还与bcl-2和bcl-xl蛋白质互相作用以促进细胞存活。例如，aiolos表达的上调可以减少hiv-1感染细胞的细胞凋亡。
同样地，aiolos在肺癌和乳腺癌中的表达预期患者存活性显著降低。aiolos降低了大量粘附相关的基因的表达，破坏细胞-细胞和细胞-基质的相互作用，促进转移。aiolos还可以在某些转移性上皮癌中作为淋巴细胞模仿物的表观遗传驱动子。因此，aiolos的下调可以减少或消除转移。
相似地，蛋白质的酪蛋白激酶1家族在有丝分裂纺锤体形成、dna修复和rna代谢中起作用。参见，例如，knippschild，等人，cellsignal,17卷,第675-689页(2005年)。在人类中有六种亚型：α、γ1、γ2、γ3、δ和ε。已经显示出ck1α具有抗细胞凋亡功能；它的抑制增加了fas诱导的细胞凋亡，而ck1α的过表达延迟了bid介导的细胞死亡。参见，例如，desagher，等人，molcell.，第8卷，第601-611页(2001年)。此外，ck1α通过在死亡诱导信号复合物(disc)上修饰tnf受体或fadd来抑制trail诱导的细胞凋亡。因此，ck1α的下调导致trail诱导的细胞死亡增强。ck1α还通过与类视色素x受体(rxr)相互作用来促进细胞存活。ck1α的下调增强了rxr激动剂的细胞凋亡作用。同样地，蛋白质的ikaros家族是肿瘤抑制剂，其在白血病中起作用。
在一些情况下，蛋白失常不是蛋白质过表达或低表达、或者蛋白质的序列或结构改变的直接结果。而是，失常可能仅仅是具有正常功能和表达水平的野生型蛋白质不能(例如)对抗生长的肿瘤。例如，ikaros以il-2的转录阻遏物起作用。因此，ikaros的降解诱导il-2的表达，其反过来用于促进免疫应答和抗癌功能。
因此，在正常蛋白质和直接失常的蛋白质中调节蛋白质功能并恢复蛋白质体内平衡的化合物对于疾病的治疗和预防是必需的。
发明概述
已发现本申请公开的化合物发挥出令人惊讶的且意想不到的生物效果。特别地，本申请公开的化合物调节蛋白质水平以恢复蛋白质体内平衡。
一些实施方案提供了式(i)的化合物：
在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4各自独立地选自h、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的c-酰氨基、任选取代的n-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的s-亚磺酰氨基、任选取代的n-亚磺酰氨基、任选取代的磺酸酯、任选取代的o-硫代氨基甲酰基、任选取代的n-硫代氨基甲酰基、任选取代的n-氨基甲酰基、任选取代的o-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的硫脲、任选取代的c1至c6烃氧基、任选取代的c1至c6烷基、任选取代的c2至c6烯基、任选取代的c2至c6炔基、任选取代的c3至c8碳环基、任选取代的c6至c10芳基、任选取代的c3至c8杂环基和任选取代的c6至c10杂芳基；
在一些实施方案中，r5选自h、氘、氧代、任选取代的c1至c6烷基、任选取代的c2至c6烯基、任选取代的c2至c6炔基、任选取代的c3至c8碳环基、任选取代的c6至c10芳基、任选取代的c3至c8杂环基和任选取代的c6至c10杂芳基。
在一些实施方案中，x选自c(r5)2、ch(r5)、ch2、c＝o和c＝s。
在一些实施方案中，q选自c(r5)2、ch(r5)、ch2、c＝o、c＝s、s＝o和so2。
在一些实施方案中，n为1或2。
在一些实施方案中，q选自ch2和c＝o。在一些实施方案中，q为ch2。在一些实施方案中，q为c＝o。
在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，r5为h。
在一些实施方案中，r5为任选取代的c1至c6烷基。在一些实施方案中，r5为任选取代的c6至c10芳基。
在一些实施方案中，x为ch2。在一些实施方案中，x为c＝o。在一些实施方案中，r1为nh2。在一些实施方案中，r1为no2。在一些实施方案中，r2为nh2。在一些实施方案中，r2为no2。在一些实施方案中，r1为ch3。在一些实施方案中，r1为氯。在一些实施方案中，r1为甲氧基。
在一些实施方案中，式(i)的化合物以外消旋混合物的形式存在。在一些实施方案中，式(i)的化合物具有s-构型。在一些实施方案中，式(i)的化合物具有r-构型。
在一些实施方案中，式(i)的化合物选自：
或上述化合物的药物可接受的盐、溶剂化物及以上的组合。优选实施方案包括任一种以上化合物或其组合。
一些实施方案提供了药物组合物，包含式(i)的化合物：
在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4各自独立地选自h、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的c-酰氨基、任选取代的n-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的s-亚磺酰氨基、任选取代的n-亚磺酰氨基、任选取代的磺酸酯、任选取代的o-硫代氨基甲酰基、任选取代的n-硫代氨基甲酰基、任选取代的n-氨基甲酰基、任选取代的o-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的硫脲、任选取代的c1至c6烃氧基、任选取代的c1至c6烷基、任选取代的c2至c6烯基、任选取代的c2至c6炔基、任选取代的c3至c8碳环基、任选取代的c6至c10芳基、任选取代的c3至c8杂环基和任选取代的c6至c10杂芳基。
在一些实施方案中，r5选自h、氘、氧代、任选取代的c1至c6烷基、任选取代的c2至c6烯基、任选取代的c2至c6炔基、任选取代的c3至c8碳环基、任选取代的c6至c10芳基、任选取代的c3至c8杂环基和任选取代的c6至c10杂芳基。
在一些实施方案中，x选自c(r5)2、ch(r5)、ch2、c＝o和c＝s。
在一些实施方案中，q选自c(r5)2、ch(r5)、ch2、c＝o、c＝s、s＝o和so2。
在一些实施方案中，q选自ch2和c＝o。在一些实施方案中，q为ch2。在一些实施方案中，q为c＝o。
在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，r5为h。在一些实施方案中，r5为任选取代的c1至c6烷基。在一些实施方案中，r5为任选取代的c6至c10芳基。
在一些实施方案中，x为ch2。在一些实施方案中，x为c＝o。在一些实施方案中，r1为nh2。在一些实施方案中，r1为no2。在一些实施方案中，r2为nh2。在一些实施方案中，r2为no2。在一些实施方案中，r1为ch3。在一些实施方案中，r1为氯。在一些实施方案中，r1为甲氧基。
在一些实施方案中，式(i)的药物组合物为外消旋混合物的形式。在一些实施方案中，式(i)的药物组合物具有s-构型。在一些实施方案中，式(i)的药物组合物具有r-构型。
在一些实施方案中，式(i)的化合物选自：
在一些实施方案中，将组合物配制成用于口服、肠胃外、局部、眼、吸入、鼻或静脉内的施用。
在一些实施方案中，药物组合物还包含第二治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗剂选自抗炎剂、抗癌剂、免疫刺激剂和免疫抑制剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为抗癌剂。
一些实施方案提供了治疗、改善或预防与蛋白质功能或失衡相关的疾病、病症或病况的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的式(i)化合物：
一些实施方案提供了治疗、改善或预防与蛋白失常相关的疾病、病症或病况的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的式(i)化合物：
在一些实施方案中，蛋白失常是由于所述蛋白质过表达。在一些实施方案中，蛋白失常是由于所述蛋白质活性增加。在一些实施方案中，蛋白失常是由于所述蛋白质降解下降。在一些实施方案中，蛋白失常是由于与所述蛋白质相关的信号级联误调节。
一些实施方案提供恢复蛋白质体内平衡的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的式(i)的化合物：
在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4各自独立地选自h、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的c-酰氨基、任选取代的n-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的s-亚磺酰氨基、任选取代的n-亚磺酰氨基、任选取代的磺酸酯、任选取代的o-硫代氨基甲酰基、任选取代的n-硫代氨基甲酰基、任选取代的n-氨基甲酰基、任选取代的o-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的硫脲、任选取代的c1至c6烃氧基、任选取代的c1至c6烷基、任选取代的c2至c6烯基、任选取代的c2至c6炔基、任选取代的c3至c8碳环基、任选取代的c6至c10芳基、任选取代的c3至c8杂环基和任选取代的c6至c10杂芳基。
在一些实施方案中，r5选自h、氘、氧代、任选取代的c1至c6烷基、任选取代的c2至c6烯基、任选取代的c2至c6炔基、任选取代的c3至c8碳环基、任选取代的c6至c10芳基、任选取代的c3至c8杂环基和任选取代的c6至c10杂芳基。
在一些实施方案中，x选自c(r5)2、ch(r5)、ch2、c＝o和c＝s。
在一些实施方案中，q选自c(r5)2、ch(r5)、ch2、c＝o、c＝s、s＝o和so2。
在一些实施方案中，n为1或2。
在一些实施方案中，疾病、病症或病况选自炎症、纤维肌痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病关节炎、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、炎症性肺病、慢性阻塞性肺病、阿尔茨海默病和癌症。
在一些实施方案中，式(i)的化合物与第二治疗剂组合施用。在一些实施方案中，第二治疗剂选自抗炎剂、抗癌剂、免疫刺激剂和免疫抑制剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为抗癌剂。
在一些实施方案中，q选自ch2和c＝o。在一些实施方案中，q为ch2。在一些实施方案中，q为c＝o。
在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，r5为h。在一些实施方案中，r5为任选取代的c1至c6烷基。在一些实施方案中，r5为任选取代的c6至c10芳基。
在一些实施方案中，x为ch2。在一些实施方案中，x为c＝o。
在一些实施方案中，r1为nh2。在一些实施方案中，r1为no2。在一些实施方案中，r2为nh2。在一些实施方案中，r2为no2。在一些实施方案中，r1为ch3。在一些实施方案中，r1为氯。在一些实施方案中，r1为甲氧基。
在一些实施方案中，式(i)的化合物为外消旋混合物的形式。在一些实施方案中，式(i)的化合物具有s-构型。在一些实施方案中，式(i)的化合物具有r-构型。
在一些实施方案中，式(i)的化合物选自：
一些实施方案提供了抑制蛋白质活性的方法，例如，细胞因子活性、aiolos活性和/或ikaros活性，包括使细胞接触式(i)的化合物：
一些实施方案提供了调节细胞-细胞粘附的方法，包括使细胞接触式(i)的化合物：
在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4各自独立地选自h、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的c-酰氨基、任选取代的n-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的s-亚磺酰氨基、任选取代的n-亚磺酰氨基、任选取代的磺酸酯、任选取代的o-硫代氨基甲酰基、任选取代的n-硫代氨基甲酰基、任选取代的n-氨基甲酰基、任选取代的o-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的硫脲、任选取代的c1至c6烃氧基、任选取代的c1至c6烷基、任选取代的c2至c6烯基、任选取代的c2至c6炔基、任选取代的c3至c8碳环基、任选取代的c6至c10芳基、任选取代的c3至c8杂环基和任选取代的c6至c10杂芳基；
r5选自h、氘、氧代、任选取代的c1至c6烷基、任选取代的c2至c6烯基、任选取代的c2至c6炔基、任选取代的c3至c8碳环基、任选取代的c6至c10芳基、任选取代的c3至c8杂环基和任选取代的c6至c10杂芳基。
在一些实施方案中，x选自c(r5)2、ch(r5)、ch2、c＝o和c＝s。
在一些实施方案中，q选自c(r5)2、ch(r5)、ch2、c＝o、c＝s、s＝o和so2。
在一些实施方案中，n为1或2。
在一些实施方案中，q选自ch2和c＝o。在一些实施方案中，q为ch2。在一些实施方案中，q为c＝o。
在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，r5为h。在一些实施方案中，r5为任选取代的c1至c6烷基。在一些实施方案中，r5为任选取代的c6至c10芳基。
在一些实施方案中，x为ch2。在一些实施方案中，x为c＝o。
在一些实施方案中，r1为nh2。在一些实施方案中，r1为no2。在一些实施方案中，r2为nh2。在一些实施方案中，r2为no2。在一些实施方案中，r1为ch3。在一些实施方案中，r1为氯。在一些实施方案中，r1为甲氧基。
在一些实施方案中，式(i)的化合物为外消旋混合物的形式。在一些实施方案中，式(i)的化合物具有s-构型。在一些实施方案中，式(i)的化合物具有r-构型。
在一些实施方案中，式(i)的化合物选自：
在一些实施方案中，式(i)的化合物与第二试剂组合提供。在一些实施方案中，第二试剂选自抗炎剂、抗癌剂、免疫刺激剂和免疫抑制剂。在一些实施方案中，第二试剂为抗癌剂。
一个实施方案的任何特征适用于本文所提出的所有实施方案。此外，实施方案的任何特征可以以任何方式部分地或整体地与本文所述的其它实施方案独立地组合，例如，一个、两个或三个或更多个实施方案可以整体或部分地组合。此外，实施方案的任何特征可以被其他实施方案选择。方法的任何实施方案可以包含另外的化合物的实施方案，并且可以将化合物的任何实施方案配置成进行方法的另外的实施方案。
附图简述
图1表示在cd14巨噬细胞中对il-1-β的活性，将细胞涂铺在96孔板中并用100ng/ml巨噬细胞集落刺激因子(m-csf)处理直至1周以使细胞分化成巨噬细胞。将细胞用化合物预处理1小时，然后用200ng/ml的lps或20ng/ml的tnf-α诱导18-24小时。根据mesoscale方案测量培养基中的细胞因子。pom-10为10μm泊马度胺；thal-30为30μm沙利度胺。阴性对照孔用dmso处理。用指示的化合物(20μm)处理细胞。将化合物活性测量为lps诱导活性的百分比。
图2表示在cd14巨噬细胞中对il-6的活性，将细胞涂铺在96孔板中，并用100ng/ml巨噬细胞集落刺激因子(m-csf)处理直至1周以使细胞分化成巨噬细胞。细胞用化合物预处理1小时，然后用200ng/ml的lps或20ng/ml的tnf-α诱导18-24小时。根据mesoscale方案测量培养基中的细胞因子。pom-10为10μm泊马度胺；thal-30为30μm沙利度胺。阴性对照孔用dmso处理。用指示的化合物(20μm)处理细胞。将化合物活性测量为lps诱导活性的百分比。
图3表示在cd14巨噬细胞中对tnf-α的活性，将细胞涂铺在96孔板中，并用100ng/ml巨噬细胞集落刺激因子(m-csf)处理直至1周，以使细胞分化成巨噬细胞。细胞用化合物预处理1小时，然后用200ng/ml的lps诱导18-24小时。根据mesoscale方案测量培养基中的细胞因子。pom-10为10μm泊马度胺；thal-30为30μm沙利度胺。阴性对照孔用dmso处理。用指示的化合物(20μm)处理细胞。将化合物活性测量为lps诱导活性的百分比。
图4表示在pbmc中抗cd3诱导的il-2分泌。将1μg/ml抗cd3(okt-3)抗体的pbs溶液涂覆在96孔板上在4℃下过夜。每个孔加入150,000个pbmc，接着加入仅dmso、泊马度胺(1μm)、沙利度胺(30μm)或化合物1-15(20μm)。48小时后测量诱导。
图5表示来自用对照(仅dmso)、泊马度胺或化合物10以指示浓度处理4小时的u266细胞的蛋白质印迹。使用mper(pierce)裂解细胞，并使用抗aiolos和抗cereblon抗体进行蛋白质印迹。
图6表示在用对照(仅dmso或lps)、化合物a、泊马度胺、来那度胺或化合物1、2、9、10、13、18、20、21、23、26、28、29、30、31、32或33之一给药后18小时用lps(100ng/ml)刺激的人pbmc中的il-1-β活性。
图7表示在用对照(仅dmso或lps)、化合物a、泊马度胺、来那度胺或化合物1、2、9、10、13、18、20、21、23、26、28、29、30、31、32或33之一给药后18小时用lps(100ng/ml)刺激的人pbmc中的il-6活性。
图8表示在用对照(仅dmso或lps)、化合物a、来那度胺或化合物1、2、9、10、13、18、20、21、23、26、28、29、30、31、32或33之一给药后18小时用lps(100ng/ml)刺激的人pbmc中的tnf-α活性。
图9表示抗cd3刺激的人pbmc在用对照(仅dmso)、泊马度胺、来那度胺或化合物2、10、20、23、26、30、31、32、33或34之一处理(诱导72小时后)后的il-2表达。
图10表示用对照(仅dmso)、化合物a、泊马度胺或化合物10、18、20、23、30、31、33、34或35之一处理的jurkat细胞的蛋白质印迹。使用mper(pierce)裂解细胞，并使用抗ikaros、抗酪蛋白激酶1-α和抗gapdh抗体进行蛋白质印迹。
图11表示用对照(仅dmso)、来那度胺或化合物31处理的k562细胞的剂量反应的蛋白质印迹。使用mper(pierce)裂解细胞，使用抗酪蛋白激酶1-α和抗cereblon抗体进行蛋白质印迹。
图12表示用化合物31处理的k562细胞的时间过程的蛋白质印迹。使用m-per(pierce)裂解细胞，使用抗酪蛋白激酶1-α和抗酪蛋白激酶1-ε进行蛋白质印迹。
图13a表示用对照(仅dmso)、化合物a(10μm)、泊马度胺(10μm)或化合物10和31(10μm)处理5小时的jurkat细胞的蛋白质印迹。使用mper(pierce)裂解细胞，使用抗ikaros、抗酪蛋白激酶1-α和抗gapdh抗体进行蛋白质印迹。
图13b表示用对照(仅dmso)、化合物a或化合物31以指示的浓度处理5小时的jurkat细胞的蛋白质印迹。然后使用m-per(pierce)裂解细胞，使用抗酪蛋白激酶1-α和抗酪蛋白激酶1-ε进行蛋白质印迹。
图13c表示用对照(仅dmso)、泊马度胺(pom)、来那度胺(len)或化合物10以10μm处理8小时的mm1s细胞的蛋白质印迹。然后使用m-per(pierce)裂解细胞，使用抗酪蛋白激酶1、抗ikaros、抗cereblon和抗β-微管蛋白抗体进行蛋白质印迹。
图14a表示pbmc中的抗cd3-诱导il-2分泌。通过与pbs中的1μg/ml的抗cd3抗体过夜孵育，将96孔板涂覆抗cd3(okt-3)抗体。如上所述制备pbmc(供体1)，随后以每孔300,000个至750,000个细胞涂铺在抗cd3抗体涂覆的96孔板中，接着以指示浓度加入仅dmso、泊马度胺(pom)、来那度胺(len)、化合物10或化合物30。72小时后，使用il-2mesoscale分析根据制造商的方案分析上清液。阴性对照孔用dmso处理。将化合物活性测量为dmso对照的百分比。
图14b表示pbmc中的抗cd3-诱导il-2分泌。通过与pbs中的1μg/ml的抗cd3抗体过夜孵育，将96孔板涂覆抗cd3(okt-3)抗体。如上所述制备pbmc(供体2)，随后以每孔300,000个至750,000个细胞涂铺在抗cd3抗体涂覆的96孔板，接着以指示浓度加入仅dmso、泊马度胺(pom)、来那度胺(len)、化合物10或化合物30。72小时后，使用il-2mesoscale分析根据制造商的方案分析上清液。阴性对照孔用dmso处理。将化合物活性测量为dmso对照的百分比。
图14c表示用对照(仅dmso或lps)、化合物a或化合物31以指示浓度给药后18小时用lps(100ng/ml)刺激的人pbmc中的tnfα活性。
图14d表示用对照(仅dmso或lps)、化合物a或化合物31以指示浓度给药后18小时用lps(100ng/ml)刺激的人pbmc中的il-6活性。
图14e表示用对照(仅dmso或lps)、化合物a或化合物31以指示浓度给药后18小时用lps(100ng/ml)刺激的人pbmc中的il-1-β活性。
详细描述
一些实施方案提供了式(i)的化合物：
一些实施方案提供了式(i)化合物的药物可接受的盐或溶剂化物。
r1、r2、r3和r4各自独立地选自h、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的s-亚磺酰氨基、任选取代的n-亚磺酰氨基、任选取代的磺酸酯、任选取代的c1至c6烃氧基、任选取代的c1至c6烷基、任选取代的c2至c6烯基、任选取代的c2至c6炔基、任选取代的c3至c8碳环基、任选取代的c6至c10芳基、任选取代的c3至c8杂环基和任选取代的c6至c10杂芳基。
在一些实施方案中，r2、r3和r4各自为h。在一些实施方案中，r1、r3和r4各自为h。在一些实施方案中，r1、r2和r4各自为h。在一些实施方案中，r1、r2和r3各自为h。在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4均不为h。
在一些实施方案中，r2、r3和r4各自为氘。在一些实施方案中，r1、r3和r4各自为氘。在一些实施方案中，r1、r2和r4各自为氘。在一些实施方案中，r1、r2和r3各自为氘。在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4均不为氘。
在一些实施方案中，r2、r3和r4各自为卤素。在一些实施方案中，r1、r3和r4各自为卤素。在一些实施方案中，r1、r2和r4各自为卤素。在一些实施方案中，r1、r2和r3各自为卤素。在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4均不为卤素。
在一些实施方案中，r1为任选取代的氨基。在一些实施方案中，r1为未取代的氨基。在一些实施方案中，r1为硝基。在一些实施方案中，r1为任选取代的c1至c6烃氧基。在一些实施方案中，r1为未取代的c1至c6烃氧基。
在一些实施方案中，r1为卤素。在一些实施方案中，r1为氰基。在一些实施方案中，r1为任选取代的酰氨基。在一些实施方案中，r1为任选取代的酯。在一些实施方案中，r1为任选取代的磺酰基。在一些实施方案中，r1为任选取代的s-亚磺酰氨基。在一些实施方案中，r1为任选取代的n-亚磺酰氨基。在一些实施方案中，r1为任选取代的磺酸酯。
在一些实施方案中，r1为任选取代的c1至c6烷基。在一些实施方案中，r1为任选取代的c2至c6烯基。在一些实施方案中，r1为任选取代的c2至c6炔基。在一些实施方案中，r1为任选取代的c3至c8碳环基。在一些实施方案中，r1为任选取代的c6至c10芳基。在一些实施方案中，r1为任选取代的c3至c8杂环基。在一些实施方案中，r1为任选取代的c6至c10杂芳基。
在一些实施方案中，r1为未取代的酰氨基。在一些实施方案中，r1为未取代的酯。在一些实施方案中，r1为未取代的磺酰基。在一些实施方案中，r1为未取代的s-亚磺酰氨基。在一些实施方案中，r1为未取代的n-亚磺酰氨基。在一些实施方案中，r1为未取代的磺酸酯。
在一些实施方案中，r1为未取代的c1至c6烃氧基。在一些实施方案中，r1为未取代的c1至c6烷基。在一些实施方案中，r1为未取代的c2至c6烯基。
在一些实施方案中，r1为未取代的c2至c6炔基。在一些实施方案中，r1为未取代的c3至c8碳环基。在一些实施方案中，r1为未取代的c6至c10芳基。在一些实施方案中，r1为未取代的c3至c8杂环基。在一些实施方案中，r1为未取代的c6至c10杂芳基。
在一些实施方案中，r2为任选取代的氨基。在一些实施方案中，r2为未取代的氨基。在一些实施方案中，r2为硝基。在一些实施方案中，r2为任选取代的c1至c6烃氧基。在一些实施方案中，r2为未取代的c1至c6烃氧基。
在一些实施方案中，r2为卤素。在一些实施方案中，r2为氰基。在一些实施方案中，r2为任选取代的酰氨基。在一些实施方案中，r2为任选取代的酯。在一些实施方案中，r2为任选取代的磺酰基。在一些实施方案中，r2为任选取代的s-亚磺酰氨基。在一些实施方案中，r2为任选取代的n-亚磺酰氨基。在一些实施方案中，r2为任选取代的磺酸酯。
在一些实施方案中，r2为任选取代的c1至c6烷基。在一些实施方案中，r2为任选取代的c2至c6烯基。在一些实施方案中，r2为任选取代的c2至c6炔基。在一些实施方案中，r2为任选取代的c3至c8碳环基。在一些实施方案中，r2为任选取代的c6至c10芳基。在一些实施方案中，r2为任选取代的c3至c8杂环基。在一些实施方案中，r2为任选取代的c6至c10杂芳基。
在一些实施方案中，r2为未取代的酰氨基。在一些实施方案中，r2为未取代的酯。在一些实施方案中，r2为未取代的磺酰基。在一些实施方案中，r2为未取代的s-亚磺酰氨基。在一些实施方案中，r2为未取代的n-亚磺酰氨基。在一些实施方案中，r2为未取代的磺酸酯。在一些实施方案中，r2为未取代的c1至c6烃氧基。
在一些实施方案中，r2为未取代的c1至c6烷基。在一些实施方案中，r2为未取代的c2至c6烯基。在一些实施方案中，r2为未取代的c2至c6炔基。在一些实施方案中，r2为未取代的c3至c8碳环基。在一些实施方案中，r2为未取代的c6至c10芳基。在一些实施方案中，r2为未取代的c3至c8杂环基。在一些实施方案中，r2为未取代的c6至c10杂芳基。
在一些实施方案中，r3为任选取代的氨基。在一些实施方案中，r3为未取代的氨基。在一些实施方案中，r3为硝基。在一些实施方案中，r3为任选取代的c1至c6烃氧基。在一些实施方案中，r3为未取代的c1至c6烃氧基。在一些实施方案中，r3为卤素。在一些实施方案中，r3为氰基。
在一些实施方案中，r3为任选取代的酰氨基。在一些实施方案中，r3为任选取代的酯。在一些实施方案中，r3为任选取代的磺酰基。在一些实施方案中，r3为任选取代的s-亚磺酰氨基。在一些实施方案中，r3为任选取代的n-亚磺酰氨基。在一些实施方案中，r3为任选取代的磺酸酯。
在一些实施方案中，r3为任选取代的c1至c6烷基。在一些实施方案中，r3为任选取代的c2至c6烯基。在一些实施方案中，r3为任选取代的c2至c6炔基。在一些实施方案中，r3为任选取代的c3至c8碳环基。在一些实施方案中，r3为任选取代的c6至c10芳基。在一些实施方案中，r3为任选取代的c3至c8杂环基。在一些实施方案中，r3为任选取代的c6至c10杂芳基。
在一些实施方案中，r3为未取代的酰氨基。在一些实施方案中，r3为未取代的酯。在一些实施方案中，r3为未取代的磺酰基。在一些实施方案中，r3为未取代的s-亚磺酰氨基。在一些实施方案中，r3为未取代的n-亚磺酰氨基。在一些实施方案中，r3为未取代的磺酸酯。
在一些实施方案中，r3为未取代的c1至c6烃氧基。在一些实施方案中，r3为未取代的c1至c6烷基。在一些实施方案中，r3为未取代的c2至c6烯基。在一些实施方案中，r3为未取代的c2至c6炔基。在一些实施方案中，r3为未取代的c3至c8碳环基。在一些实施方案中，r3为未取代的c6至c10芳基。在一些实施方案中，r3为未取代的c3至c8杂环基。在一些实施方案中，r3为未取代的c6至c10杂芳基。
在一些实施方案中，r4为任选取代的氨基。在一些实施方案中，r4为未取代的氨基。在一些实施方案中，r4为硝基。在一些实施方案中，r4为任选取代的c1至c6烃氧基。在一些实施方案中，r4为未取代的c1至c6烃氧基。在一些实施方案中，r4为卤素。在一些实施方案中，r4为氰基。
在一些实施方案中，r4为任选取代的酰氨基。在一些实施方案中，r4为任选取代的酯。在一些实施方案中，r4为任选取代的磺酰基。在一些实施方案中，r4为任选取代的s-亚磺酰氨基。在一些实施方案中，r4为任选取代的n-亚磺酰氨基。在一些实施方案中，r4为任选取代的磺酸酯。
在一些实施方案中，r4为任选取代的c1至c6烷基。在一些实施方案中，r4为任选取代的c2至c6烯基。在一些实施方案中，r4为任选取代的c2至c6炔基。在一些实施方案中，r4为任选取代的c3至c8碳环基。在一些实施方案中，r4为任选取代的c6至c10芳基。在一些实施方案中，r4为任选取代的c3至c8杂环基。在一些实施方案中，r4为任选取代的c6至c10杂芳基。在一些实施方案中，r4为卤素。
在一些实施方案中，r4为未取代的酰氨基。在一些实施方案中，r4为未取代的酯。在一些实施方案中，r4为未取代的磺酰基。在一些实施方案中，r4为未取代的s-亚磺酰氨基。在一些实施方案中，r4为未取代的n-亚磺酰氨基。在一些实施方案中，r4为未取代的磺酸酯。
在一些实施方案中，r4为未取代的c1至c6烃氧基。在一些实施方案中，r4为未取代的c1至c6烷基。在一些实施方案中，r4为未取代的c2至c6烯基。在一些实施方案中，r4为未取代的c2至c6炔基。在一些实施方案中，r4为未取代的c3至c8碳环基。在一些实施方案中，r4为未取代的c6至c10芳基。在一些实施方案中，r4为未取代的c3至c8杂环基。在一些实施方案中，r4为未取代的c6至c10杂芳基。
在一些实施方案中，r5选自h、氘、氧代、任选取代的c1至c6烷基、任选取代的c2至c6烯基、任选取代的c2至c6炔基、任选取代的c3至c8碳环基、任选取代的c6至c10芳基、任选取代的c3至c8杂环基和任选取代的c6至c10杂芳基。
在一些实施方案中，r5为h。在一些实施方案中，r5为氧代基团。在一些实施方案中，r5为任选取代的c1至c6烷基。在一些实施方案中，r5为未取代的c1至c6烷基。在一些实施方案中，r5为任选取代的c2至c6烯基。在一些实施方案中，r5为未取代的c2至c6烯基。在一些实施方案中，r5为任选取代的c2至c6炔基。在一些实施方案中，r5为未取代的c2至c6炔基。在一些实施方案中，r5为任选取代的c3至c8碳环基。在一些实施方案中，r5为未取代的c3至c8碳环基。在一些实施方案中，r5为任选取代的c6至c10芳基。在一些实施方案中，r5为未取代的c6至c10芳基。在一些实施方案中，r5为任选取代的c3至c8杂环基。在一些实施方案中，r5为未取代的c3至c8杂环基。在一些实施方案中，r5为任选取代的c6至c10杂芳基。在一些实施方案中，r5为未取代的c6至c10杂芳基。
在一些实施方案中，x选自c(r5)2、ch(r5)、ch2、c＝o和c＝s。在一些实施方案中，x为c(r5)2。在一些实施方案中，x为ch(r5)。在一些实施方案中，x为ch2。在一些实施方案中，x为c＝o。在一些实施方案中，x为c＝s。
在一些实施方案中，q选自c(r5)2、ch(r5)、ch2、c＝o、c＝s、s＝o和so2。在一些实施方案中，q选自ch2和c＝o。在一些实施方案中，q为c(r5)2。在一些实施方案中，q为ch(r5)。在一些实施方案中，q为ch2。在一些实施方案中，q为c＝o。在一些实施方案中，q为c＝s。在一些实施方案中，q为s＝o。在一些实施方案中，q为so2。
在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，式(i)的化合物选自：
一些实施方案提供了药物组合物，包含式(i)的化合物和至少一种药物可接受的载体。一些实施方案提供了药物组合物，包含式(i)化合物的药物可接受的盐或溶剂化物以及至少一种药物可接受的载体。式(i)化合物的定义与上文阐述的定义相同。
一些实施方案提供了治疗、改善或预防与蛋白质功能或失衡相关的疾病、病症或病况的方法，包括施用治疗有效量的式(i)的化合物。一些实施方案提供了治疗、改善或预防与蛋白质功能或失衡相关的疾病、病症或病况的方法，包括施用式(i)化合物的药物可接受的盐或溶剂化物。式(i)化合物的定义与上文阐述的定义相同。
在一些实施方案中，疾病、病症或病况选自炎症、纤维肌痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病关节炎、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、炎症性肺病、慢性阻塞性肺病、阿尔茨海默病和癌症。在一些实施方案中，将式(i)的化合物与第二治疗剂组合施用。
一些实施方案提供了抑制蛋白质活性例如细胞因子活性、aiolos活性和/或ikaros活性的方法，包括使细胞与式(i)的化合物接触。一些实施方案提供了抑制细胞因子活性的方法，包括使细胞与式(i)化合物的药物可接受的盐或溶剂化物接触。一些实施方案提供了抑制aiolos活性的方法，包括使细胞与式(i)化合物的药物可接受的盐或溶剂化物接触。一些实施方案提供了抑制ikaros活性的方法，包括使细胞与式(i)化合物的药物可接受的盐或溶剂化物接触。一些实施方案提供了抑制细胞-细胞粘附的方法，包括使细胞与式(i)化合物的药物可接受的盐或溶剂化物接触。一些实施方案提供了调节细胞-细胞粘附的方法，包括使一个或多个细胞与式(i)化合物的药物可接受的盐或溶剂化物接触。式(i)化合物的定义与上文阐述的定义相同。在一些实施方案中，式(i)的化合物与第二治疗剂组合施用。
一些实施方案提供了治疗、改善或预防与蛋白失常相关的疾病、病症或病况的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的式(i)的化合物：
或其药物可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4各自独立地选自h、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的c-酰氨基、任选取代的n-酰氨基、任选取代的酯、任选取代的磺酰基、任选取代的s-亚磺酰氨基、任选取代的n-亚磺酰氨基、任选取代的磺酸酯、任选取代的o-硫代氨基甲酰基、任选取代的n-硫代氨基甲酰基、任选取代的n-氨基甲酰基、任选取代的o-氨基甲酰基、任选取代的脲、任选取代的硫脲、任选取代的c1至c6烃氧基、任选取代的c1至c6烷基、任选取代的c2至c6烯基、任选取代的c2至c6炔基、任选取代的c3至c8碳环基、任选取代的c6至c10芳基、任选取代的c3至c8杂环基和任选取代的c6至c10杂芳基。
在一些实施方案中，r5选自h、氘、氧代、任选取代的c1至c6烷基、任选取代的c2至c6烯基、任选取代的c2至c6炔基、任选取代的c3至c8碳环基、任选取代的c6至c10芳基、任选取代的c3至c8杂环基和任选取代的c6至c10杂芳基。
在一些实施方案中，x选自c(r5)2、ch(r5)、ch2、c＝o和c＝s。在一些实施方案中，q选自c(r5)2、ch(r5)、ch2、c＝o、c＝s、s＝o和so2。在一些实施方案中，n为1或2。
在一些实施方案中，疾病、病症或病况与酪蛋白激酶1相关。在一些实施方案中，疾病、病症或病况为癌症。在一些实施方案中，癌症选自白血病、淋巴瘤、膀胱癌、骨癌、胃癌、结肠直肠癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、肉瘤、眼癌、口腔癌、肾癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、转移性癌、黑色素瘤、间皮瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、睾丸癌、咽喉癌、甲状腺癌、子宫癌。
在一些实施方案中，式(i)的化合物与第二治疗剂组合施用。在一些实施方案中，第二治疗剂选自抗炎剂、抗癌剂、免疫刺激剂和免疫抑制剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为抗癌剂。
在一些实施方案中，q选自ch2和c＝o。在一些实施方案中，q为ch2。在一些实施方案中，q为c＝o。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，r5为h。在一些实施方案中，r5为任选取代的c1至c6烷基。在一些实施方案中，r5为任选取代的c6至c10芳基。在一些实施方案中，x为ch2。在一些实施方案中，x为c＝o。
在一些实施方案中，r1为nh2。在一些实施方案中，r1为no2。在一些实施方案中，r1为ch3。在一些实施方案中，r1为氯。在一些实施方案中，r1为甲氧基。在一些实施方案中，r2为nh2。在一些实施方案中，r2为no2。
在一些实施方案中，式(i)的化合物为外消旋混合物的形式。在一些实施方案中，式(i)的化合物具有s-构型。在一些实施方案中，式(i)的化合物具有r-构型。
在一些实施方案中，式(i)的化合物选自：
在一些实施方案中，已知有需要的对象具有野生型p53。在一些实施方案中，已知有需要的对象具有异常酪蛋白激酶1。
优选实施方案的一种或多种化合物可以以其药物可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、互变异构体、或前药的形式提供。一些实施方案可以以包含治疗有效量的化合物的药物组合物的形式提供。在一些实施方案中，药物组合物还含有至少一种药物可接受的非活性成分。可以将药物组合物配制成静脉内注射、皮下注射、口服施用、颊部施用、吸入、鼻部施用、局部施用、经皮施用、眼部施用或耳部施用。药物组合物可以为片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻用喷雾溶液、栓剂、混悬剂、凝胶、胶体、分散体、溶液、乳液、软膏、洗剂、滴眼剂或滴耳剂的形式。
优选实施方案的药物组合物除了包含优选实施方案的化合物以外，还包含一种或多种另外的治疗活性试剂。此类试剂可以包括，但不限于，抗炎剂、抗癌剂、免疫刺激剂和免疫抑制剂。
本文所述的化合物、方法和组合物的其它目的、特征和优点将从以下详细描述中变得显而易见。然而，应该理解的是，在表示具体实施方案时仅通过示例的方式给出详细描述和具体实施例，是因为在本公开的精神和范围内的各种改变和修改对于本领域技术人员而言从该详细描述中将变得显而易见。
定义
除非另外定义，否则本文所用的所有技术术语和科技术语具有与本领域普通技术人员的通常理解相同的含义。除非另有声明，否则本文所引用的所有专利、申请、公开的申请以及其它刊物通过引用整体并入本文。如果本文中术语具有多个定义，除非另有声明，否则以这章节的定义为准。如说明书和所附权利要求书中所使用，除非上下文中另外明确规定，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物。除非另有说明，否则使用质谱法、nmr、hplc、蛋白质化学、生物化学、重组dna技术和药物学的常规方法。除非另有声明，否则“或”或者“和”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括/包含(including)”以及其它形式(例如“include”、“includes”和“included”)的使用是非限制性的。如本说明书中所用，无论是在过渡短语或在权利要求的主体中，将术语“包括/包含(“comprise”和“comprising”)”解释为具有开放式含义。也就是说，该术语被解释为与短语“至少具有”或“至少包括/包含”同义。当在方法语境中使用时，术语“包括/包含(comprising)”意指该方法至少包括所列举的步骤，但是可以包括另外的步骤。当在化合物、组合物或装置的语境中使用时，术语“包括/包含(comprising)”意指该化合物、组合物或装置至少包括所列举的特征或组分，但是还可以包括另外的特征或组分。
本文使用的章节标题仅为了组织目的，并且不应解释为限制所述的主题名称。
如本文所用，常用的有机化学缩写定义如下：
℃摄氏温度
dmso二甲亚砜
g克
h或hr小时
il白介素
lps脂多糖
m-csf巨噬细胞集落刺激因子
ms质谱法
mg毫克
ml毫升
nacl氯化钠
pbmc外周血单核细胞
pg保护基
ppt沉淀物
psi磅每平方英寸
rpmi罗斯威尔帕克纪念研究所培养基
rt室温
tnf肿瘤坏死因子
μl微升
wt.重量
如本文所用，术语“蛋白失常”是指不能恰当地进行其生物学功能的蛋白质。例如，过表达或低表达以及结构/功能的突变构成蛋白失常。同样地，正常表达且功能正常、但是不能进行其预期生物学功能(即，抑制肿瘤生长)的蛋白质也是失常的蛋白质。
如本文所用，术语“蛋白质体内平衡”是指蛋白质的生理学水平的正常范围。
如本文所用的术语“共施用”及相似的术语是广义的术语，并且将被赋予对于本领域普通技术人员而言普通和常规的含义(并且不限于特定的或自定义的含义)，并且无限制地涉及将所选择的治疗剂施用于单个患者，并且意图包括其中通过相同或不同的施用途径或在相同或不同的时间施用所述试剂的治疗方案。
术语“有效量”和“治疗有效量”是广义的术语，并且将被赋予对于本领域普通技术人员而言普通和常规的含义(并且不限于特定的或自定义的含义)，并且无限制地涉及足量的所施用的试剂或化合物，其将在一定程度上减轻所治疗的疾病或病况的一种或多种症状。结果可以是疾病的体征、症状或病因的减少和/或缓解，或者生物学系统的任何其它所期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是以提供临床上显著减少疾病症状所需的包含本文公开的化合物的组合物的量。在任何个别情况下适当的“有效的”量可以使用诸如剂量递增研究的技术来确定。如果药物已经由美国食品和药物管理局(fda)或对应的外国药物机构批准，则“治疗有效量”任选地是指由fda或其对应的国外机构批准的用于治疗所确定的疾病或病况的剂量。
如本文所用的术语“药物组合”是广义的术语，并且将被赋予对于本领域普通技术人员而言普通和常规的含义(并且不限于特定的或自定义的含义)，并且无限制地涉及由多于一种活性成分的混合或组合并且包括活性成分的固定和非固定组合而产生的产品。术语“固定组合”意指活性成分例如优选实施方案的化合物和共同试剂以单一实体或单一剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分例如优选实施方案的化合物和共同试剂作为独立的实体同时、并发或相继地施用于患者，而没有特定的间隔时间限制，其中这种施用在患者体内提供了两种化合物的有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。
如本文所用，任何“r”基团例如而不限于，r2、r3、r4、r5、r6、r9和r10表示可连接于所示原子的取代基。r基团可以是取代的或未取代的。如果两个“r”基团被描述为“一起”，则该r基团与其所连接的原子可以形成环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。例如，而不限于，如果r2和r3，或者r2、r3或r4，和其所连接的原子表示为“一起”或“连接在一起”，则意指它们彼此共价键合以形成环：
每当基团被描述为“任选取代的”，则该基团可以为未取代的或被一个或多个所示取代基所取代。同样，当基团被描述为“未取代或取代的”时，如果被取代，那么取代基可以选自一个或多个所示取代基。如果未指明取代基，意味着所示“任选取代的”或“取代的”基团可以被一种或多种基团单独地且独立地取代，所述基团单独地且独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、保护的羟基、烃氧基、芳氧基、酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、硫代羰基、o-氨基甲酰基、n-氨基甲酰基、o-硫代氨基甲酰基、n-硫代氨基甲酰基、c-酰氨基、n-酰氨基、s-亚磺酰氨基、n-亚磺酰氨基、c-羧基、保护的c-羧基、o-羧基、异氰酸基、氰硫基、异硫氰基、硝基、甲硅烷基、烃硫基(sulfenyl)、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烃氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷亚磺酰氨基、氨基、单取代的氨基和二取代的氨基、以及其保护的衍生物。
如本文所用，“ca至cb”，其中“a”和“b”为整数，是指在烷基、烯基或炔基中的碳原子数，或者在环烷基、环烯基、环炔基、芳基，杂芳基或杂脂环基的环中的碳原子数。也就是说，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、环炔基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂脂环基的环可以含有“a”至“b”个碳原子，包括a和b在内。因此，例如，“c1至c4烷基”是指所有具有1至4个碳的烷基，即ch3-、ch3ch2-、ch3ch2ch2-、(ch3)2ch-、ch3ch2ch2ch2-、ch3ch2ch(ch3)-和(ch3)3c-。如果对于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基未指定“a”和“b”，则假设这些定义所描述的最广的范围。
如本文所用，“烷基”是指包含完全饱和的(无双键或三键)烃基的直链的或支链的烃链。烷基可以具有1至20个碳原子(每当在本文中出现，诸如“1至20”的数值范围是指在所给定的范围内的各个整数；例如，“1至20个碳原子”意为烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等等直至并包括20个碳原子组成，尽管该定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“烷基”的情况)。烷基还可以为具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基还可以为具有1至6个碳原子的低级烷基。可以指定化合物的烷基为“c1-c4烷基”或相似的指定。仅以实例的方式，“c1-c4烷基”表明烷基链中有一至四个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括，但不以任何方式限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基可以为取代的或未取代的。
如本文所用，如本文所定义的“烯基”是指在直链或支链的烃链中含有一个或多个双键的烃基。烯基可以为未取代的或取代的。
如本文所用，如本文所定义的“炔基”是指在直链或支链的烃链中含有一个或多个三键的烃基。炔基可以为未取代的或取代的。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和的(无双键或三键)单环或多环烃环体系。当由两个或更多个环组成时，所述环可以以稠合方式连接在一起。环烷基可以在环中含有3至10个原子或在环中含有3至8个原子。环烷基可以为未取代的或取代的。典型的环烷基包括，但不以任何方式限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文所用，“环烯基”是指在至少一个环中含有一个或多个双键的单环或多环烃环体系；但是如果存在多于一个的双键，双键不能在整个所有环内形成完全离域的π电子体系(否则该基团将成为本文中定义的“芳基)。当由两个或更多个环组成时，所述环可以以稠合方式连接在一起。环烯基可以为未取代的或取代的。
如本文所用，“环炔基”是指在至少一个环中含有一个或多个三键的单环或多环烃环体系。如果存在多于一个的三键，则所述三键不能在整个所有环内形成完全离域的π电子体系。当由两个或更多个环组成时，所述环可以以稠合方式连接在一起。环炔基可以为未取代的或取代的。
如本文所用，“碳环基”或“环状烃基”是指所有的碳环体系。这种体系可以是不饱和的，可以包括一些不饱和性，或者可以含有一些芳香族部分，或者全部为芳香族。碳环基可以含有3至30个碳原子。碳环基可以为未取代的或取代的。
如本文所用，“芳基”是指在整体至少一个环内具有完全离域的π电子体系的碳环(全碳)单环或多环的芳香族环体系(包括例如两个碳环共享化学键的稠合、桥接或螺环体系，例如，一个或多个芳基环与一个或多个芳基环或非芳基环)。芳基中的碳原子个数可以变化。例如芳基可以为c6-c14芳基、c6-c10芳基或c6芳基。芳基的实例包括但不限于苯、萘和薁。芳基可以为取代的或未取代的。
如本文所用，“杂环基”是指包括至少一个杂原子(例如o、n、s)的单环或多环的环体系。这种体系可以是不饱和的，可以包括一些不饱和性，或可以含有一些芳香族部分，或全部为芳香族。杂环基可以含有3至30个原子。杂环基可以为未取代的或取代的。
如本文所用，“杂芳基”是指含有包括但不限于氮、氧和硫的一个或多个杂原子(即与碳不同的元素)以及至少一个芳香族环的单环或多环的芳香族环体系(具有至少一个含完全离域的π电子体系的环的环体系)。杂芳基的环中的原子数目可以变化。例如，杂芳基可以在环中含有4至14个原子、在环中含有5至10个原子或在环中含有5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括稠合环体系，其中两个环诸如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环，或者至少两个杂芳基环，共享至少一个化学键。杂芳基环的实例包括但不限于，呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基可以为取代的或未取代的。
如本文所用，“杂脂环”或“杂脂环基”是指三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、高至18元的单环、双环和三环体系，其中碳原子与1至5个杂原子一起构成所述环体系。杂环可以任选地含有以在整个所有环上不产生完全离域的π电子体系的方式位于环上的一个或多个不饱和键。杂原子独立地选自氧、硫和氮。杂环还可以含有一种或多种羰基或硫羰基官能性，从而使得定义包括氧代体系和硫代体系，例如内酰胺、内酯、环酰亚胺、环硫代酰亚胺和环氨基甲酸酯。当由两个或更多个环组成时，所述环可以以稠合方式连接在一起。另外，杂脂环基中的任何氮可以为季铵化的。杂脂环基或杂脂环基团可以为未取代的或取代的。此类“杂脂环”或“杂脂环基”的实例包括但不限于，1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧戊环、1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、1,3-硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2h-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷(imidazolidine)、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶n-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮(pyrrolidione)、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑烷、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4h-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜以及其苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氢喹啉、3,4-亚甲基二氧苯基)。
“低级亚烷基”为直链-ch2-连接基团，形成键以经由分子片段的末端碳原子而连接分子片段。低级亚烷基含有1至6个碳原子。实例包括但不限于亚甲基(-ch2-)、亚乙基(-ch2ch2-)、亚丙基(-ch2ch2ch2-)和亚丁基(-ch2ch2ch2ch2-)。可以通过用在“取代的”的定义下列出的取代基替代低级亚烷基的一个或多个氢，从而取代低级亚烷基。
如本文所用，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指经由上文所述的低级亚烷基连接的作为取代基的如上文定义的芳基。芳烷基的低级亚烷基和芳基可以为取代的或未取代的。实例包括但不限于苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基和萘基烷基。
如本文所用，“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指经由如上文定义的低级亚烷基连接的作为取代基如上文定义的杂芳基。杂芳烷基的低级亚烷基和杂芳基可以为取代的或未取代的。实例包括但不限于2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基和咪唑基烷基，以及其苯并稠合类似物。
“(杂脂环基)烷基”是经由如上文定义的低级亚烷基连接的作为取代基如上文定义的杂环基团或杂脂环基团。(杂脂环基)烷基的低级亚烷基和杂环或杂环基可以为取代的或未取代的。实例包括但不限于四氢-2h-吡喃-4-基)甲基，(哌啶-4-基)乙基，(哌啶-4-基)丙基，(四氢-2h-噻喃-4-基)甲基和(1,3-噻嗪-4-基)甲基。
如本文所用，“烃氧基”是指式-or，其中r为如上文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或环炔基。烃氧基的非限制性列举为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。烃氧基可以为取代的或未取代的。
如本文所用，“酰基”是指经由羰基连接的作为取代基的如上文定义的氢、烷基、烯基、炔基或芳基。示例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以为取代的或未取代的。
如本文所用，“羟基烷基”是指其中一个或多个氢原子被羟基所替代的烷基。示例性羟基烷基包括但不限于，2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基和2,2-二羟乙基。羟基烷基可以为取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素所替代的烷基(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。此类基团包括但不限于，氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基以及1-氯-2-氟甲基、2-氟异丁基。卤代烷基可以为取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烃氧基”是指其中一个或多个氢原子被卤素所替代的烃氧基(例如，单卤代烃氧基、二卤代烃氧基和三卤代烃氧基)。此类基团包括但不限于，氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基以及1-氯-2-氟甲氧基、2-氟异丁氧基。卤代烃氧基可以为取代的或未取代的。
如本文所用，“芳氧基”和“芳硫基”是指ro-和rs-，其中r为如上文定义的芳基，例如但不限于苯基。芳氧基和芳硫基均可为取代的或未取代的。
“烃硫基”是指“-sr”基团，其中r可以为氢、如上文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。烃硫基可以为取代的或未取代的。
“亚磺酰基”是指“-s(＝o)-r”基团，其中r可以与关于烃硫基所定义的r相同。亚磺酰基可以为取代的或未取代的。
“磺酰基”是指“so2r”基团，其中r可以与关于烃硫基所定义的r相同。磺酰基可以为取代的或未取代的。
“o-羧基”是指“rc(＝o)o-”基团，其中r可以为氢、如上文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。o-羧基可以为取代的或未取代的。
术语“酯”和“c-羧基”是指“-c(＝o)or”基团，其中r可以与关于o-羧基所定义的r相同。酯和c-羧基可以为取代的或未取代的。
“硫代羰基”是指“-c(＝s)r”基团，其中r可以与关于o-羧基所定义的r相同。硫代羰基可以为取代的或未取代的。
“三卤代甲烷磺酰基”是指“x3cso2-”基团，其中x为卤素。
“三卤代甲烷亚磺酰氨基”是指“x3cs(o)2n(ra)-”基团，其中x为卤素并且ra为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。
如本文所用，术语“氨基”是指-nh2基团。
如本文所用，术语“羟基”是指-oh基团。
“氰基”是指“-cn”基团。
如本文所用，术语“叠氮基”是指-n3基团。
“异氰酸基”是指“-nco”基团。
“氰硫基”是指“-cns”基团。
“异硫氰基”是指“-ncs”基团。
“巯基”是指“-sh”基团。
“羰基”是指c＝o基团。
“s-亚磺酰氨基”是指“-so2n(rarb)”基团，其中ra和rb可以独立地为氢、如上文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。s-亚磺酰氨基可以为取代的或未取代的。
“n-亚磺酰氨基”是指“rso2n(ra)-”基团，其中r和ra可以独立地为氢、如上文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。n-亚磺酰氨基可以为取代的或未取代的。
“o-氨基甲酰基”是指“-oc(＝o)n(rarb)”基团，其中ra和rb可以独立地为氢、如上文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。o-氨基甲酰基可以为取代的或未取代的。
“n-氨基甲酰基”是指“roc(＝o)n(ra)-”基团，其中r和ra可以独立地为氢、如上文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。n-氨基甲酰基可以为取代的或未取代的。
“o-硫代氨基甲酰基”是指“-oc(＝s)-n(rarb)”基团，其中ra和rb可以独立地为氢、如上文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。o-硫代氨基甲酰基可以为取代的或未取代的。
“n-硫代氨基甲酰基”是指“roc(＝s)n(ra)-”基团，其中r和ra可以独立地为氢、如上文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。n-硫代氨基甲酰基可以为取代的或未取代的。
“c-酰氨基”是指“-c(＝o)n(rarb)”基团，其中ra和rb可以独立地为氢、如上文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。c-酰氨基可以为取代的或未取代的。
“n-酰氨基”是指“rc(＝o)n(ra)-”基团，其中r和ra可以独立地为氢、如上文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。n-酰氨基可以为取代的或未取代的。
“脲”基团是指“-n(rarb)-c(＝o)-n(rarb)-”基团，其中ra和rb可以独立地为氢、如上文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。脲基团可以为取代的或未取代的。
“硫脲”基团是指“-n(rarb)-c(＝s)-n(rarb)-”基团，其中ra和rb可以独立地为氢、如上文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。硫脲基团可以为取代的或未取代的。
如本文所用，术语“卤素原子”或“卤素”意指元素周期表第7列的放射稳定性原子中的任何一种，例如氟、氯、溴和碘。
在本文所述的所有定义中，用于定义新术语的术语如本文先前所定义的。
在不指定取代基的个数情况下(例如卤代烷基)，可以存在一个或多个取代基。例如“卤代烷基”可以包括一个或多个相同或不同的卤素。如另外的实例，“c1-c3烃氧基苯基”可以包括一个或多个相同或不同的含有一个、两个或三个原子的烃氧基。
如本文所用，除非另有说明，否则任何保护基、氨基酸和其它化合物的缩写与其常见用法、公认的缩写或iupac-iub委员会的生物化学命名法(参见biochem.11：942-944(1972))相一致。
如本文所用，术语“保护基”是指为了防止分子中的基团进行不需要的化学反应而加入到分子中的任何原子或原子基团。保护基部分的实例描述于：t.w.greene和p.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicsynthesis,第3版.johnwiley&sons,1999,以及j.f.w.mcomie,protectivegroupsinorganicchemistryplenumpress,1973，为了有限的公开适当的保护基团的目的，通过引用将两者并入本文。保护基部分可以以这种方式选择，即它们对于某些反应条件是稳定的，并且使用本领域已知的方法在便利阶段容易地除去。保护基的非限制性列举包括苄基；取代苄基；烷基羰基(例如，叔丁氧基羰基(boc)、乙酰基或异丁酰基)；芳基烷基羰基(例如，苄氧基羰基或苯甲酰基)；取代的甲基醚(例如，甲氧基甲基醚)；取代的乙基醚；取代的苄基醚；四氢吡喃基醚；甲硅烷基醚(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基)；酯(例如，苯甲酸酯)；碳酸酯(例如，甲氧基甲基碳酸酯)；磺酸酯(例如，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；无环缩酮(例如，二甲基缩醛)；环缩酮(例如，1,3-二噁烷或1,3-二氧戊环(1,3-dioxolane))；无环缩醛；环缩醛；无环半缩醛；环半缩醛；环二硫缩酮(例如，1,3-二噻烷或1,3-二硫戊环)；以及三芳基甲基(例如，三苯甲基；单甲氧基三苯甲基(mmtr)；4,4’-二甲氧基三苯甲基(dmtr)；或4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基(tmtr))。
如本文所用，“离去基团”是指在化学反应中能够被另外的原子或部分置换的任何原子或部分。更具体地，在一些实施方案中，“离去基团”是指在亲核取代反应中被置换的原子或部分。在一些实施方案中，“离去基团”是作为强酸的共轭碱的任何原子或部分。合适的离去基团的实例包括但不限于，甲苯磺酸酯和卤素。可以在以下文献中找到离去基团的非限制性特性和实例，例如organicchemistry,第2版,franciscarey(1992),328-331页；introductiontoorganicchemistry,第2版,andrewstreitwieserandclaytonheathcock(1981),169-171页；以及organicchemistry,第5版.,johnmcmurry(2000),第398页和第408页；为了有限的公开离去基团的特性和实例的目的，上述文献均通过引用并入本文。
如本文所用，术语“药物可接受的盐”是广义的术语，并且将被赋予对于本领域普通技术人员而言普通和常规的含义(并且不限于特定的或自定义的含义)，并且无限制地涉及化合物的盐，其不会对所施用的生物体造成显著刺激并且不会消除化合物的生物学活性和性质。在一些实施方案中，盐为化合物的酸加成盐。药物盐可以通过使化合物与无机酸如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸反应来获得。药物盐还可以通过使化合物与有机酸反应来获得，所述有机酸例如脂肪族或芳香族的羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、丙二酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯乙酸、苯丁酸、丙戊酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸或萘磺酸。药物盐还可以通过使化合物与碱反应以形成盐来获得，所述盐例如铵盐，诸如锂盐、钠盐或钾盐的碱金属盐，诸如钙盐、镁盐或铝盐的碱土金属盐，诸如二环己胺、n-甲基-d-葡糖胺、三(羟甲基)甲基胺、c1-c7烷基胺、环己胺、二环己胺、三乙醇胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇的有机碱的盐，以及与诸如精氨酸和赖氨酸的氨基酸的盐；或无机碱的盐，例如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
如本文所用，术语“溶剂化物”是广义的术语，并且将被赋予对于本领域普通技术人员而言普通和常规的含义(并且不限于特定的或自定义的含义)，并且无限制地意指溶剂以可再现的摩尔比与化合物复合，包括但不限于0.5:1、1:1或2:1。因此，术语“药物可接受的溶剂化物”是指其中溶剂不会对所施用的生物体造成显著刺激并且不会消除化合物的生物学活性和性质的溶剂化物。
如本文所用，术语“前药”是广义的术语，并且将被赋予对于本领域普通技术人员而言普通和常规的含义(并且不限于特定的或自定义的含义)，并且无限制地涉及这种化合物或药物组合物，即其可以以较低活性或无活性形式施用于患者，然后可以在体内代谢为更具活性的代谢物。在某些实施方案中，在体内施用时，前药会化学转化成化合物的生物学、药学或治疗上活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程酶促代谢成化合物的生物学、药学或治疗上的活性形式。
应该理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果没有明确指出绝对立体化学，那么每个中心可以独立地为r-构型或s-构型或其混合物。因此，本文提供的化合物可以是对映体纯的、对映体富集的，或者可以是立体异构体的混合物，并且包括所有非对映体和对映体形式。此外应理解的是，在本文所述的具有一个或多个双键的任何化合物中，所述双键产生可以定义为e或z的几何异构体，则每个双键可以独立地为e或z或其混合物。如果需要，立体异构体通过诸如立体选择性合成和/或通过手性色谱柱分离立体异构体的方法获得。
同样地，应理解的是，在所述任何化合物中，还意图包括所有互变异构体形式。
每当将取代基描述成二-基团(di-radical)(即，具有与分子其余部分的两个连接点)，应理解的是取代基可以以任何方向的配置进行连接，除非另有说明。因此，例如，描述为-ae-或
应理解的是，在本文公开的化合物具有未填充化合价的情况下，则化合价被氢和/或氘填充。
可以理解的是，本文所述的化合物可以进行同位素标记，或者通过其他方法标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。用诸如氘的同位素代替可以提供由较高的代谢稳定性引起的某些治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量需求降低。化合物结构中所表示的每种化学元素可以包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，氢原子可以明确地公开或理解为存在于化合物中。在氢原子可以存在的化合物的任何位置，氢原子可以是氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)、氢-2(氘)和氢-3(氚)。因此，除非上下文另有明确说明，否则本文提及的化合物涵盖所有潜在的同位素形式。
应理解的是，本文所述的方法和制剂包括使用优选实施方案的化合物的结晶形式、无定形相和/或药物可接受的盐、溶剂化物、水合物和构象体，以及这些具有相同活性类型的化合物的代谢物和活性代谢物。构象体是作为构象异构体的结构。构象异构是具有相同结构式但是旋转键周围的原子构象(构象体)不同的分子的现象。在具体的实施方案中，本文所述的化合物以与药物可接受的溶剂例如水、乙醇等形成的溶剂化形式存在。在其他实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。溶剂化物含有化学计量的或非化学计量的量的溶剂，并且可以在用诸如水、乙醇等的药物可接受的溶剂进行结晶化过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。另外，本文中所提供的化合物可以以未溶剂化以及溶剂化的形式存在。通常，为了本文所提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式可以考虑为与未溶剂化形式等同。可以提供的优选实施方案的化合物的其它形式包括无定形形式、研磨形式和纳米颗粒形式。
同样地，应理解的是，本文所述的化合物，例如优选实施方案的化合物，本文所述的任何形式的化合物(例如，药物可接受的盐、前药、结晶形式、无定形形式、溶剂化形式、对映体形式、互变异构体形式等)。
另外的治疗剂
一些实施方案提供了药物组合物，其包含式(i)的化合物和药物可接受的载体。一些实施方案提供了药物组合物，其包含式(i)的化合物、药物可接受的载体和第二治疗剂。一些实施方案提供了抑制蛋白质活性(包括细胞因子活性、aiolos活性和/或ikaros活性)的方法，包括使细胞与式(i)的化合物接触。一些实施方案提供了抑制细胞因子活性的方法，包括使细胞接触与第二治疗剂组合的式(i)的化合物。一些实施方案提供了抑制aiolos活性的方法，包括使细胞接触与第二治疗剂组合的式(i)的化合物。一些实施方案提供了抑制ikaros活性的方法，包括使细胞接触与第二治疗剂组合的式(i)的化合物。一些实施方案提供了调节细胞-细胞粘附的方法，包括使细胞接触与第二治疗剂组合的式(i)的化合物。
一些实施方案提供了治疗、改善或预防与蛋白质功能或失衡相关的疾病、病症或病况的方法，包括施用治疗有效量的式(i)化合物。一些实施方案提供了治疗、改善或预防与蛋白质功能或失衡相关的疾病、病症或病况的方法，包括施用治疗有效量的与第二治疗剂组合的式(i)化合物。一些实施方案提供了治疗、改善或预防与细胞因子相关的疾病、病症或病况的方法，包括施用治疗有效量的与第二治疗剂组合的式(i)化合物。一些实施方案提供了治疗、改善或预防与ikaros相关的疾病、病症或病况的方法，包括施用治疗有效量的与第二治疗剂组合的式(i)化合物。一些实施方案提供了治疗、改善或预防与aiolos相关的疾病、病症或病况的方法，包括施用治疗有效量的与第二治疗剂组合的式(i)化合物。一些实施方案提供了治疗、改善或预防与细胞-细胞粘附相关的疾病、病症或病况的方法，包括施用治疗有效量的与第二治疗剂组合的式(i)化合物。
在一些实施方案中，第二治疗剂为抗炎剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为非非甾体抗炎剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为抗癌剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为免疫刺激剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为免疫抑制剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为抗体。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自阿司匹林；二氟尼柳；双水杨酸酯；对乙酰氨基酚；布洛芬；右旋布洛芬；萘普生；非诺洛芬；酮洛芬；右旋酮洛芬；氟比洛芬；奥沙普秦；洛索洛芬；吲哚美辛；托美汀；舒林酸；依托度酸；酮咯酸；双氯芬酸；醋氯芬酸；萘丁美酮；烯醇酸；吡罗昔康；美洛昔康；替诺昔康；屈噁昔康；氯诺昔康；伊索昔康；甲芬那酸；甲氯芬那酸；氟芬那酸；托芬那酸；磺酰苯胺；氯尼辛；利克飞龙；地塞米松；和泼尼松。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自氮芥；环磷酰胺；美法仑；苯丁酸氮芥；异环磷酰胺；白消安；n-亚硝基-n-甲基脲(mnu)；卡莫司汀(bcnu)；洛莫司汀(ccnu)；司莫司汀(meccnu)；福莫司汀；链脲佐菌素；达卡巴嗪；米托唑胺；替莫唑胺；塞替派；丝裂霉素(mytomycin)；亚胺醌(azq)；顺铂；卡铂；和奥沙利铂。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自长春新碱；长春碱；长春瑞滨；长春地辛；长春氟宁；紫杉醇；多西他赛；依托泊苷；替尼泊苷；托法替尼；伊沙匹隆；伊立替康；托泊替康；喜树碱；阿霉素；米托蒽醌；和替尼泊苷。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自放线菌素；博来霉素；普卡霉素；丝裂霉素(mitomycin)；柔红霉素；表柔比星；伊达比星；吡柔比星；阿柔比星；米托蒽醌；环磷酰胺；甲氨蝶呤；5-氟尿嘧啶；泼尼松龙；亚叶酸；甲氨蝶呤；美法仑；卡培他滨；氮芥；乌拉莫司汀；美法仑；苯丁酸氮芥；异环磷酰胺；苯达莫司汀；6-巯基嘌呤；和丙卡巴肼。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自克拉屈滨；培美曲塞；氟达拉滨；吉西他滨；羟基脲；奈拉滨；克拉屈滨；氯法拉滨；阿糖胞苷(ytarabine)；地西他滨；阿糖胞苷(cytarabine)；阿糖胞苷脂质体；普拉曲沙；氟尿苷；氟达拉滨；秋水仙碱；硫鸟嘌吟；卡巴他赛；拉洛他赛(larotaxel)；奥他赛(ortataxel)；替司他赛(tesetaxel)；氨基蝶呤；培美曲塞；普拉曲沙；雷替曲塞；培美曲塞；卡莫氟；和氟尿苷。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自阿扎胞苷；地西他滨；羟基脲；托泊替康；伊立替康；贝洛替康；替尼泊苷；阿柔比星；表柔比星；伊达比星；氨柔比星；吡柔比星；戊柔比星；佐柔比星；米托蒽醌；吡蒽醌(pixantrone)；氮芥；苯丁酸氮芥；泼尼莫司汀；乌拉莫司汀；雌莫司汀；卡莫司汀；洛莫司汀；福莫司汀；尼莫司汀；雷莫司汀；卡波醌；塞替派；三亚胺醌；和三亚乙基嘧胺。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自奈达铂；赛特铂；丙卡巴肼；达卡巴嗪；替莫唑胺；六甲蜜胺；二溴甘露醇；哌泊溴烷；放线菌素；博来霉素；普卡霉素；氨基乙酰丙酸；甲基氨基乙酰丙酸酯；乙丙昔罗；他拉泊芬；替莫泊芬；维替泊芬；阿伏昔地(alvocidib)；塞利西利(seliciclib)；帕博西尼；硼替佐米；卡非佐米；阿那格雷；马索罗酚；奥拉帕尼；贝利司他；帕比司他；罗米地辛；伏立诺他(vorinosta)；艾代拉里斯；阿曲生坦；蓓萨罗丁；睾内酯；安吖啶；曲贝替定；阿利维a酸；维a酸；秋水仙胺；依沙卢星；依托格鲁；氯尼达明；硫蒽酮；米托胍腙；米托坦；奥利默森；高三尖杉酯碱；和艾日布林。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自硫唑嘌呤；霉酚酸；来氟米特；特立氟胺；他克莫司；环孢菌素；吡美莫司；阿贝莫司；胍立莫司；来那度胺；泊马度胺；沙利度胺；阿那白滞素；西罗莫司；依维莫司；地磷莫司(ridaforolimus)；替西罗莫司；咗他莫司(umirolimus)；佐他莫司；依库珠单抗；阿达木单抗；阿非莫单抗；塞妥珠单抗；戈利木单抗；英夫利昔单抗；奈瑞莫单抗(nerelimomab)；美泊利单抗；奥马珠单抗；法拉莫单抗；艾西莫单抗(elsilimomab)；来金珠单抗(lebrikizumab)；优特克单抗；依那西普；奥昔珠单抗(otelixizumab)；替利珠单抗(teplizumab)；维西珠单抗(visilizumab)；克立昔单抗(clenoliximab)；凯利昔单抗(keliximab)；扎木单抗(zanolimumab)；依法利珠单抗(efalizumab)；厄利珠单抗(erlizumab)；奥滨尤妥珠单抗珠(obinutuzumab)；利妥昔单抗(rituximab)；和奥瑞珠单抗(ocrelizumab)。
在一些实施方案中，第二治疗剂选自帕考珠单抗(pascolizumab)；戈利昔单抗(gomiliximab)；鲁昔单抗(lumiliximab)；替奈昔单抗(teneliximab)；托利珠单抗(toralizumab)；阿塞珠单抗(aselizumab)；加利昔单抗(galiximab)；加维莫单抗(gavilimomab)；鲁利珠单抗(ruplizumab)；贝利木单抗(belimumab)；利西莫德(blisibimod)；伊匹单抗(ipilimumab)；曲美木单抗(tremelimumab)；柏替莫单抗(bertilimumab)；乐地单抗(lerdelimumab)；美替木单抗(metelimumab)；那他株单抗(natalizumab)；托珠单抗(tocilizumab)；奥度莫单抗(odulimomab)；巴利昔单抗(basiliximab)；达克珠单抗(daclizumab)；伊诺莫单抗(inolimomab)；阿佐莫单抗(zolimoma)；阿托木单抗(atorolimumab)；西利珠单抗(cedelizumab)；芳妥珠单抗(fontolizumab)；马司莫单抗(maslimomab)；莫罗木单抗(morolimumab)；培克珠单抗(pexelizumab)；瑞利珠单抗(reslizumab)；罗维珠单抗(rovelizumab)；西利珠单抗(siplizumab)；他利珠单抗(talizumab)；阿替莫单抗(telimomab)；伐利昔单抗(vapaliximab)；维帕莫单抗(vepalimomab)；阿巴西普(abatacept)；贝拉西普(belatacept)；派格西普(pegsunercept)；阿柏西普(aflibercept)；阿法赛特(alefacept)；和利纳西普(rilonacept)。
给药方案
在一些实施方案中，每日施用约1mg至约5克的式(i)化合物。在一些实施方案中，每日施用约2mg至约2克的式(i)化合物。在一些实施方案中，每日施用约5mg至约1克的式(i)化合物。在一些实施方案中，每日施用约10mg至约800毫克的式(i)化合物。在一些实施方案中，每日施用约20mg至约600毫克的式(i)化合物。在一些实施方案中，每日施用约30mg至约400毫克的式(i)化合物。在一些实施方案中，每日施用约40mg至约200毫克的式(i)化合物。在一些实施方案中，每日施用约50mg至约100毫克的式(i)化合物。
在一些实施方案中，每周施用约1mg至约5克的式(i)化合物。在一些实施方案中，每周施用约2mg至约2克的式(i)化合物。在一些实施方案中，每周施用约5mg至约1克的式(i)化合物。在一些实施方案中，每周施用约10mg至约800毫克的式(i)化合物。在一些实施方案中，每周施用约20mg至约600毫克的式(i)化合物。在一些实施方案中，每周施用约30mg至约400毫克的式(i)化合物。在一些实施方案中，每周施用约40mg至约200毫克的式(i)化合物。在一些实施方案中，每周施用约50mg至约100毫克的式(i)化合物。
在一些实施方案中，每个治疗周期施用约1mg至约5克的式(i)化合物。在一些实施方案中，每个治疗周期施用约2mg至约2克的式(i)化合物。在一些实施方案中，每个治疗周期施用约5mg至约1克的式(i)化合物。在一些实施方案中，每个治疗周期施用约10mg至约800毫克的式(i)化合物。在一些实施方案中，每个治疗周期施用约20mg至约600毫克的式(i)化合物。在一些实施方案中，每个治疗周期施用约30mg至约400毫克的式(i)化合物。在一些实施方案中，每个治疗周期施用约40mg至约200毫克的式(i)化合物。在一些实施方案中，每个治疗周期施用约50mg至约100毫克的式(i)化合物。
在一些实施方案中，每日至少施用一次式(i)的化合物。在一些实施方案中，每日至少施用两次式(i)的化合物。在一些实施方案中，每日至少施用三次式(i)的化合物。在一些实施方案中，每日至少施用四次式(i)的化合物。
在一些实施方案中，每周至少施用一次式(i)的化合物。在一些实施方案中，每周至少施用两次式(i)的化合物。在一些实施方案中，每周至少施用三次式(i)的化合物。在一些实施方案中，每周至少施用四次式(i)的化合物。
在一些实施方案中，每个治疗周期持续1天。在一些实施方案中，每个治疗周期持续2天。在一些实施方案中，每个治疗周期持续3天。在一些实施方案中，每个治疗周期持续4天。在一些实施方案中，每个治疗周期持续5天。在一些实施方案中，每个治疗周期持续6天。在一些实施方案中，每个治疗周期持续7天。在一些实施方案中，每个治疗周期持续8天。在一些实施方案中，每个治疗周期持续9天。在一些实施方案中，每个治疗周期持续10天。在一些实施方案中，每个治疗周期持续11天。在一些实施方案中，每个治疗周期持续12天。在一些实施方案中，每个治疗周期持续13天。在一些实施方案中，每个治疗周期持续14天。
在一些实施方案中，每个治疗周期在式(i)化合物的施用之间至少具有一天。在一些实施方案中，每个治疗周期在式(i)化合物的施用之间至少具有两天。在一些实施方案中，每个治疗周期在式(i)化合物的施用之间至少具有三天。在一些实施方案中，每个治疗周期在式(i)化合物的施用之间至少具有四天。在一些实施方案中，每个治疗周期在式(i)化合物的施用之间至少具有五天。在一些实施方案中，每个治疗周期在式(i)化合物的施用之间至少具有六天。在一些实施方案中，每个治疗周期在式(i)化合物的施用之间至少具有七天。
在一些实施方案中，经约10分钟静脉内提供式(i)化合物。在一些实施方案中，经约20分钟静脉内提供式(i)化合物。在一些实施方案中，经约30分钟静脉内提供式(i)化合物。在一些实施方案中，经约1小时静脉内提供式(i)化合物。在一些实施方案中，经约1.5小时静脉内提供式(i)化合物。在一些实施方案中，经约2小时静脉内提供式(i)化合物。在一些实施方案中，经约2.5小时静脉内提供式(i)化合物。在一些实施方案中，经约3小时静脉内提供式(i)化合物。在一些实施方案中，经约3.5小时静脉内提供式(i)化合物。在一些实施方案中，经约4小时静脉内提供式(i)化合物。
实施例
在以下实施例中进一步详细公开了另外的实施方案，其不以任何方式意图限制权利要求的范围。
用brukerav-500和brukerdrx-500nmr光谱仪以及perkinelmerpe-sciexapi-150质谱仪对本文公开的化合物进行表征。
合成
5-硝基-2-[(3s)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]异吲哚啉-1,3-二酮(化合物12)
将(s)-3-氨基氮杂环庚烷-2-酮(0.398g，3.11mmol)加入到5-硝基异苯并呋喃-1,3-二酮(0.600g，3.11mmol)和乙酸(2ml)在乙腈(20ml)中的混合物中。将反应混合物在70℃下搅拌过夜。然后将乙酸钠(0.382g，4.66mmol)和另外的乙酸(4ml)加入到反应混合物中。在70℃下继续加热1天后，将溶液冷却至室温并在真空下蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯(150ml)中并用饱和碳酸氢钠(2x100ml)洗涤。将溶液经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩以得到灰白色固体的标题化合物(0.466g，49％产率)。ms(m+1)304。1hnmr(dmso-d6)δ8.65(d,1h,j＝0.017),8.51(s,1h),8.15(d,1h,j＝0.017),4.90(dd,1h,j＝0.021),3.24(m,1h),3.14(m,1h),2.37(m,1h),2.04(m,2h),1.81(m,1h),1.69(m,1h),1.32(m,1h)。
2-[(3s)-2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基]-5-硝基-异吲哚啉-1,3-二酮(化合物13)
将高锰酸钾(0.261g，1.65mmol)加入到5-硝基-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.100g，0.330mmol)在硫酸(0.5ml)、水(1ml)和乙酸(1ml)中的混合物。将所得的混合物在环境温度下搅拌1天。加入乙酸乙酯(100ml)，并且将有机层用水(3×50ml)洗涤，然后用饱和碳酸氢钠(2×50ml)洗涤。溶液经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩以得到白色固体的标题化合物(0.049g，47％产率)。ms(m+1)318。1hnmr(dmso-d6)δ10.87(s,1h),8.67(d,j＝0.17),8.56(s,1h),8.19(d,1h,j＝0.16),5.30(dd,1h,j＝0.24),3.15(m,1h),2.67(m,1h),2.51(m,1h),2.17(m,1h),1.97(m,1h),1.89(m,1h)。
5-氨基-2-[(3s)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]异吲哚啉-1,3-二酮(化合物14)
将5-硝基-2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.030g，0.106mmol)溶于乙醇(6ml)中，然后向溶液通入氢气，持续10秒。向溶液加入10wt.％钯碳(0.020g)，并将混合物在20-40psi的氢气下进行氢化3小时。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在真空下浓缩以得到浅黄色固体的标题化合物(0.024g，89％产率)。ms(m+1)274。
5-硝基-2-[(3s)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]异吲哚啉-1-酮(化合物6)
将2-(溴甲基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(1.00g，3.65mmol)、(s)-3-氨基氮杂环庚烷-2-酮(0.468g，3.65mmol)和三乙胺(1ml，7mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液在50℃下搅拌1天。然后将溶液冷却至室温，加入水(50ml)，并将混合物在冰水浴中冷却10分钟。将所得的沉淀物过滤并干燥，以得到灰白色固体的标题化合物(0.864g，82％产率)。ms(m+na)312。1hnmr(dmso-d6)δ8.52(s,1h),8.34(d,1h,j＝0.016),7.93(d,1h,j＝0.016),7.86(bs,1h),4.94(d,1h,j＝0.022),4.82(d,1h,j＝0.036),4.61(d,1h,j＝0.036),3.26(m,2h),3.12(m,1h),2.02(m,2h),1.82(m,1h),1.71(m,1h),1.30(m,1h)。
2-[(3s)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]异吲哚啉-1,3-二酮(化合物15)
使用上述方法得到白色固体的标题化合物(0.219g，63％产率)。ms(m+1)259。1hnmr(dmso-d6)δ7.85(dd,2h,j＝0.011),7.70(dd,2h,j＝0.011),5.97(bs,1h),4.94(dd,1h,j＝0.024).3.31(m,1h),3.28(m,1h),2.71(m,1h),2.17(m,1h),2.04(m,1h),1.91(m,1h),1.71(m,1h),1.69(m,1h)。
2-[(3s)-2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基]异吲哚啉-1,3-二酮(化合物1)
使用上述方法得到标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯，4:1)纯化以得到白色固体的标题化合物(0.068g，65％产率)。ms(m+1)273。1hnmr(dmso-d6)δ10.82(s,1h),7.93(m,2h),7.90(m,2h),5.23(dd,1h),3.12(m,1h),2.67(m,1h),2.53(m,1h),2.12(m,1h),1.98(m,1h),1.95(m,1h)。
5-氨基-2-[(3s)-2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基]异吲哚啉-1,3-二酮(化合物2)
使用上述方法得到黄色固体的标题化合物(0.009g，33％产率)。ms(m+1)288。
4-硝基-2-[(3s)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]异吲哚啉-1-酮(化合物3)
使用上述方法得到灰白色固体的标题化合物(326g，56％产率)。ms(m+na)312。1hnmr(dmso-d6)δ8.45(d,1h,j＝0.016),8.15(d,1h,j＝0.015),7.88(bs,1h),7.82(dd,1h,j＝0.016),5.12(d,1h,j＝0.038),4.96(d,1h,j＝0.023),4.92(d,1h,j＝0.038),3.26(m,2h),3.12(m,1h),2.02(m,2h),1.92(m,1h),1.84(m,1h),1.73(m,1h),1.31(m,1h)。
4-氨基-2-[(3s)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]异吲哚啉-1-酮(化合物4)
使用上述方法得到淡黄色固体的标题化合物(0.013g，73％产率)。ms(m+1)260。1hnmr(dmso-d6)δ7.78(bs,1h),7.14(dd,1h,j＝0.016),6.86(d,1h,j＝0.015),6.75(d,1h,j＝0.015),5.39(bs,2h),4.88(d,1h,j＝0.021),4.50(d,1h,j＝0.034),4.20(d,1h,j＝0.034),3.23(m,1h),3.12(m,1h),1.99(m,2h),1.83(m,1h),1.77(m,1h),1.31(m,1h)。
4-硝基-2-[(3s)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]异吲哚啉-1,3-二酮(化合物5)
使用上述方法得到淡黄色固体的标题化合物(0.460g，49％产率)。ms(m+na)326。1hnmr(dmso-d6)δ8.32(d,1h,j＝0.16),8.31(d,1h,j＝0.016),8.19(dd,1h,j＝0.015),7.95(bs,1h),4.86(dd,1h,j＝0.023),3.23(m,1h),3.12(m,1h),2.36(m,1h),2.03(m,1h),1.81(m,1h),1.66(m,1h),1.34(m,1h)。
5-氨基-2-[(3s)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]异吲哚啉-1-酮(化合物7)
使用上述方法得到浅米色固体的标题化合物(0.065g，87％产率)。ms(m+1)260。
4-氨基-2-[(3s)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]异吲哚啉-1,3-二酮(化合物8)
使用上述方法得到黄色固体的标题化合物(0.037g，61％产率)。ms(m+na)296。
2-[(3s)-2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基]-4-硝基-异吲哚啉-1,3-二酮(化合物9)
使用上述方法得到标题化合物。获得粗产物，然后经硅胶柱色谱(dcm/meoh，10:1)纯化以得到白色固体的标题化合物(0.025g，28％产率)。ms(m+na)341。
4-氨基-2-[(3s)-2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基]异吲哚啉-1,3-二酮(化合物10)
使用上述方法得到浅黄色固体的标题化合物(0.018g，94％产率)。ms(m+na)310。
2-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)异吲哚啉-1-酮(化合物11)
使用上述方法得到白色固体的标题化合物(0.143g，25％产率)。ms(m+na)245。1hnmr(dmso-d6)δ7.80(bs,1h),7.69(d,1h,j＝0.15),7.60(d,2h,j＝0.008),7.49(dd,1h,j＝0.015,0.008)。
4-硝基-2-[(3r)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]异吲哚啉-1,3-二酮(化合物17)
使用上述方法得到灰白色固体的标题化合物(0.286g，54％产率)。ms(m+na)326。
2-[(3r)-2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基]-4-硝基-异吲哚啉-1,3-二酮(化合物18)
使用上述方法得到灰白色固体的标题化合物(0.025g，24％产率)。ms(m+na)342。
4-氨基-2-[(3r)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]异吲哚啉-1,3-二酮(化合物19)
使用上述方法得到黄色固体的标题化合物(0.022g，96％产率)。ms(m+1)274。
4-氨基-2-[(3r)-2,7-二氧代氮杂环庚烷-3-基]异吲哚啉-1,3-二酮(化合物20)
使用上述方法得到黄色固体的标题化合物(0.019g，91％产率)。ms(m+na)310。1hnmr(dmso-d6)δ10.76(bs,1h),7.57(dd,1h,j＝0.014),7.01(d,h,j＝0.014),6.99(d,h,j＝0.014),6.48(bs,2h),5.12(dd,1h,j＝0.024),3.10(m,1h),2.68(m,1h),2.53(m,1h),2.07(m,1h),2.05(m,1h),1.98(m,1h)。
(2s)-2-[(3s)-2,7-二氧代-3-吖庚因基]-2,4-二氮杂-2h-茚-1,3-二酮(化合物16)
使用上述方法得到白色固体的标题化合物(0.229g，9％产率)。ms(m+na)282。
(2s)-2-[(3s)-2-氧代-3-吖庚因基]-4-甲基-2h-异吲哚-1,3-二酮(化合物21)
使用上述方法得到灰白色固体的标题化合物(0.527g，78％产率)。ms(m+1)273。
(3s)-3-[(2s)-4-甲基-3-氧代-2h-异吲哚-2-酮基]-2,7-吖庚因二酮(化合物23)
使用上述方法得到白色固体的标题化合物(0.062g，17％产率)。ms(m+na)309。1hnmr(dmso-d6)δ10.82(s,1h),7.73(m,2h),7.66(d,1h),5.20(dd,1h),3.32(s,3h),3.14(m,1h),2.63(m,2h),2.12(m,1h),1.98(m,1h),1.89(m,1h)。
(3s)-3-[(2s)-4-硝基-2-异吲哚啉酮基]-2,7-吖庚因二酮(化合物29)
将(3s)-3-[(2s)-4-硝基-2-异吲哚啉酮基]-2-吖庚因酮(azepinone)(1.81g，6.26mmol)在含200滴湿二甲基亚砜(通过向10ml二甲基亚砜中添加2滴水制备得到)的氟苯(60ml)中进行浆化。加入戴斯-马丁氧化剂(4.00g，9.39mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌2.5小时。一旦冷却至室温，加入饱和硫代硫酸钠溶液(50ml)。搅拌5分钟后，将混合物倒入二氯甲烷中，并用10％硫代硫酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液(饱和溶液)的1:1混合物洗涤，然后用氯化钠的饱和溶液洗涤。溶液经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。所得的粗产物通过硅胶色谱法[乙酸乙酯/己烷(1:1)至100％乙酸乙酯]纯化。回收未反应的起始原料(0.460g)，并分离出灰白色固体的标题化合物(0.650g，46％产率)。ms(m+na)326.2。1hnmr(dmso-d6)δ10.7(s,1h),8.48(d,1h,j＝0.016),8.19(d,1h,j＝0.015),7.84(t,1h),5.30(dd,1h),4.96(m,2h),3.11(m,1h),2.60(m,1h),2.42(m,1h),2.14(m,1h),2.03(m,1h),1.87(m,1h)。
(3s)-3-[(2s)-2-异吲哚啉酮基]-2,7-吖庚因二酮(化合物26)
使用上述方法得到白色固体的标题化合物(0.015g，15％产率)。ms(m+23)281.3。1hnmr(dmso-d6)δ10.7(s,1h),7.49-7.73(m,4h),5.25(m,1h),4.53(s,2h),3.08(m,1h),2.59(m,1h),2.27(m,1h),2.13(m,1h),2.10(m,1h),1.83(m,1h)。
(3s)-3-[(2s)-5-硝基-2-异吲哚啉酮基]-2,7-吖庚因二酮(化合物27)
使用上述方法得到白色固体的标题化合物(0.037g，35％产率)。ms(m+23)326.1。1hnmr(dmso-d6)δ10.7(s,1h),7.96-8.54(m,3h),5.25(m,1h),4.66(s,2h),3.10(m,1h),2.55(m,1h),2.27(m,1h),2.13(m,1h),2.10(m,1h),1.83(m,1h)。
(3s)-3-[(2s)-5-氨基-2-异吲哚啉酮基]-2,7-吖庚因二酮(化合物28)
使用上述方法得到灰白色固体的标题化合物(0.007g，50％产率)。ms(m+23)296.2。1hnmr(dmso-d6)δ10.6(s,1h),7.34(d,1h),6.63(m,2h),5.79(m,2h),5.10(m,1h),4.33(m,2h),3.10(m,1h),2.55(m,1h),2.27(m,1h),2.13(m,1h),2.10(m,1h),1.83(m,1h)。
(3s)-3-[(2s)-4-氨基-2-异吲哚啉酮基]-2,7-吖庚因二酮(化合物30)
使用上述方法得到灰白色固体的标题化合物(0.100g，83％产率)。ms(m+23)296.2。1hnmr(dmso-d6)δ10.69(s,1h),7.17(m,1h),6.90(m,2h),6.80(m,2h),5.42(s,2h),5.22(m,1h),4.32(m,2h),3.10(m,1h),2.55(m,1h),2.27(m,1h),2.13(m,1h),2.10(m,1h),1.83(m,1h)。
(3s)-3-[(2s)-4-甲基-2-异吲哚啉酮基]-2,7-吖庚因二酮(化合物31)
使用上述方法得到白色固体的标题化合物(0.044g，15％产率)。ms(m+23)295.2。1hnmr(dmso-d6)δ10.7(s,1h),7.55(m,1h),7.42(m,2h),5.25(m,1h),4.48(s,2h),3.08(m,1h),2.61(m,1h),2.34(s,3h),2.27(m,1h),2.13(m,1h),2.03(m,1h),1.85(m,1h)。
(3s)-3-[(2s)-4-甲基-2-异吲哚啉酮基]-2-吖庚因酮(化合物32)
使用上述方法得到灰白色固体的标题化合物(0.368g，30％产率)。ms(m+23)281.4。1hnmr(dmso-d6)δ7.80(t,1h),7.51(m,1h),7.39(m,2h),4.92(d,1h),4.50(q,2h),3.23(m,1h),3.08(m,1h),2.33(s,3h),2.00(m,2h),1.85(m,2h),1.75(m,1h),1.30(m,1h)。
(3s)-3-[(2s)-4-氯-2-异吲哚啉酮基]-2,7-吖庚因二酮(化合物33)
使用上述方法得到白色固体的标题化合物(0.020g，12％产率)。ms(m+23)315.6。1hnmr(dmso-d6)δ10.7(s,1h),7.74(m,2h),7.57(t,1h),5.27(m,1h),4.53(d,2h),3.08(m,1h),2.60(m,1h),2.35(m,1h),2.14(m,1h),2.03(m,1h),1.84(m,1h)。
(3s)-3-[(2s)-4-甲氧基-2-异吲哚啉酮基]-2,7-吖庚因二酮(化合物34)
使用上述方法得到灰白色固体的标题化合物(0.030g，18％产率)。ms(m+1)289.2。1hnmr(dmso-d6)δ10.7(s,1h),7.49(t,1h),7.31(d,1h),7.24(d,1h),5.22(m,1h),4.43(s,2h),3.88(s,3h),3.07(m,1h),2.61(m,1h),2.31(m,1h),2.13(m,1h),2.03(m,1h),1.85(m,1h)。
(3s)-3-[(2s)-5-甲基-2-异吲哚啉酮基]-2,7-吖庚因二酮(化合物35)
使用上述方法得到灰白色固体的标题化合物(0.051g，21％产率)。ms(m+1)295.2。1hnmr(dmso-d6)δ10.68(s,1h),7.60(d,2h,j＝0.015),7.42(s,1h),7.32(d,1h,j＝0.014),5.20(m,1h),4.48(m,2h),3.07(m,1h),2.56(m,1h),2.49(s,3h),2.27(m,1h),2.10(m,1h),2.02(m,1h),1.82(m,1h)。
(3s)-3-[(2s)-7-甲基-2-异吲哚啉酮基]-2,7-吖庚因二酮(化合物36)
使用上述方法得到灰白色固体的标题化合物(0.025g，12％产率)。ms(m+1)295.3。1hnmr(dmso-d6)δ10.7(s,1h),7.48(t,1h),7.41(d,1h),7.25(d,1h),5.20(m,1h),4.47(q,2h),3.06(m,1h),2.61(s,3h),2.57(m,1h),2.24(m,1h),1.98-2.09(m,2h),1.82(m,1h)。
药物组合物
肠胃外药物组合物
为了制备适于通过注射(皮下、静脉内等)施用的肠胃外药物组合物，将0.1mg至100mg的优选实施方案的化合物的水溶性盐/可溶性材料本身/溶解性复合物溶于无菌水中，然后与10ml的0.9％无菌生理盐水混合。将该混合物掺入适于注射施用的剂量单位形式中。
可注射药物组合物
为了制备可注射制剂，将0.1mg至100mg的式i化合物、2.0ml的乙酸钠缓冲溶液(0.4m)、hcl(1n)或naoh(1m)(适量至合适的ph)、水(蒸馏过的，无菌的)(适量至20ml)混合。除了水之外，将所有上述成分混合，并且如果需要的话进行搅拌，如果需要的话稍微加热。然后加入足量的水。
口服药物组合物
为了制备用于口服递送的药物组合物，将0.1mg至100mg的优选实施方案的化合物与750mg的淀粉混合。将混合物掺入口服剂量单位，例如硬明胶胶囊，或将0.1mg至100mg的化合物与粘合剂溶液诸如淀粉溶液连同合适的稀释剂诸如微晶纤维素等、崩解剂诸如交联羧甲基纤维素钠一起制粒，干燥所得的混合物并加入润滑剂，并压制成适于口服施用的片剂。
舌下(硬锭剂)药物组合物
为了制备用于含服递送的药物组合物，例如硬锭剂，将0.1mg至100mg的优选实施方案的化合物与420mg的糖粉/甘露醇/木糖醇或向系统提供负的溶解热的糖、1.6ml的轻玉米糖浆、2.4ml的蒸馏水和0.42ml的薄荷提取物或其它矫味剂混合。将混合物掺混并倒入模具中以形成适于含服施用的锭剂。
快速崩解的舌下片剂
通过混合48.5重量％的优选实施方案的化合物、20重量％的微晶纤维素(kg-802)、24.5重量％的有助于使压缩片剂在口中更快溶解的甘露醇或改性右旋糖或组合、5重量％的低取代羟丙基纤维素(50μm)和2重量％的硬脂酸镁来制备快速崩解的舌下片剂。通过直接压缩制备片剂(aapspharmscitech.2006；7(2):e41)。压缩片剂的总重量维持在150mg。通过使用三维手动混合器(
吸入药物组合物
为了制备用于吸入递送的药物组合物，将0.1mg至100mg的优选实施方案的化合物与50mg的无水柠檬酸和100ml的0.9％氯化钠溶液混合。将混合物掺入适于吸入施用的吸入递送单位，例如雾化器。
雾化器混悬剂药物组合物
在另一实施方案中，将优选实施方案的化合物(0.1mg至100mg)悬浮于无菌水(100ml)；加入span85(1g)，随后加入右旋糖(5.5g)和抗坏血酸(10mg)。加入苯扎氯铵(3ml的1:750水溶液)，并用磷酸盐缓冲液将ph调节至7。将混悬剂包装在无菌雾化器中。
经皮贴剂药物组合物
为了制备经皮递送的药物组合物，将0.1mg至100mg的优选实施方案的化合物嵌入或沉积在具有单一粘贴面的贴剂。然后将所得的贴剂经由粘贴面附着在皮肤上用于经皮施用。
局部凝胶药物组合物
为了制备药物局部凝胶组合物，将0.1mg至100mg的优选实施方案的化合物与1.75g的羟丙基纤维素、10ml的丙二醇、10ml的肉豆蔻酸异丙酯和100ml纯化的乙醇usp混合。然后将所得的凝胶混合物掺入适于局部施用的容器中，例如管。
眼用溶液
为了制备药物眼用溶液组合物，将0.1mg至100mg的优选实施方案的化合物与含0.9gnacl的100ml纯水混合并使用0.2微米过滤器过滤。然后将所得的等渗溶液掺入到适于眼部施用的眼用递送单位，例如滴眼剂容器。
鼻喷雾溶液
为了制备药物鼻喷雾溶液，将0.1mg至100mg的优选实施方案的化合物与30ml的0.05m磷酸盐缓冲溶液(ph4.4)混合。将溶液置于被设计成每次应用递送100μl喷雾的鼻部施用物(administrator)。
基于细胞的分析
蛋白质印迹方案：使k562、u266和jurkat细胞系在补充有链霉素、青霉素和10％胎牛血清的rpmi1640中生长。
细胞以大约106个细胞/ml进行培养，将dmso或指示的化合物加入到细胞中并使得孵育指示的时间段。根据制造商的方案(pierce)用m-per试剂制备全细胞提取物。简而言之，将～5×106个细胞在pbs中洗涤一次，将细胞沉淀重悬于m-per溶液并使其在室温下孵育10min。通过离心去除细胞碎片，并将清除的全细胞裂解物转移到新管中用于进一步分析。
对于蛋白质印迹分析，将全细胞提取物在4-12％sds-聚丙烯酰胺凝胶上分离，转移至硝酸纤维素并用指示的一级抗体探测。随后洗涤膜并用适当的辣根过氧化物酶(hrp)缀合的二级抗体进行探测。使用westernbrightsirius试剂(advansta)检测信号。
将以下抗体用于这些研究：
cereblon兔多克隆抗体：appliedbiologicalsmaterialinc,#y055422
i2pp2a小鼠单克隆抗体：santacruzbiotechnology，sc-133138
酪蛋白激酶1α山羊多克隆抗体：santacruzbiotechnology，sc-6477
酪蛋白激酶1ε山羊多克隆抗体：santacruzbiotechnology，sc-6471
ikaros兔单克隆抗体：cellsignaling，#9034，d10e5
aiolos兔多克隆抗体：cellsignaling，#12720
驴抗山羊igg-hrp：santacruzbiotechnology，sc-2056
山羊抗兔igg-hrp：cellsignaling，#7074
山羊抗小鼠igg-hrp：sigma，a4416
用lps诱导的pbmc：冷冻的原代血单核细胞(pbmc)购自allcells。将细胞快速解冻，用rpmi-1640/10％fbs/1％青霉素/1％链霉素洗涤1次，并以200,000个细胞/孔涂铺在96孔板中。将细胞用仅有dmso、泊马度胺(pom)、来那度胺(len)或指示的化合物预处理1小时，然后如所示用100ng/ml脂多糖(lps)或250ng/mllps诱导18-24小时。使用mesoscale分析根据制造商的方案对il-1β、il-6和tnfα分析上清液。阴性对照孔用dmso处理。将化合物活性测量为dmso对照的百分比。
pbmc：allcellspb003f，正常外周血mnc
培养基：rpmi1640/10％fbs/1％pen-strep
测定试剂盒：mesoscalediscovery4-plexproinflamii(il-1b、il-6、il-8、tnfα)，k15053d-2
化合物a：
用抗cd3抗体诱导的pbmc：通过与pbs中的1μg/ml的抗cd3抗体过夜孵育，将96孔板预涂覆抗cd3(okt-3)抗体。如上所述制备pbmc，随后以每孔300,000个至750,000个细胞涂铺在抗cd3涂覆的96孔板中，接着加入仅有dmso、泊马度胺、来那度胺或指示的化合物。在72小时后，使用il-2mesoscale分析根据制造商的方案分析上清液。阴性对照孔用dmso处理。将化合物活性测量为dmso对照的百分比。
pbmc：allcellspb003f，正常外周血mnc
培养基：rpmi1640/10％fbs/1％pen-strep
抗cd3抗体：ebioscience16-0037-85，1mg/ml
测定试剂盒：mesoscalediscoveryil2singleplex-k151qqd-2
对于使用原代血单核细胞(pbmc)的实施例，冷冻的pbmc购自allcells。将细胞在rpmi中解冻过夜，并以100,000-200,000细胞/孔涂铺在96孔板中。细胞用化合物预处理1小时，然后用200μm脂多糖(lps)诱导18-24小时。根据mesoscale方案测量培养基中的细胞因子。pom-10为10μm泊马度胺；thal-30为30μm沙利度胺。阴性对照孔用dmso处理。将化合物活性测量为lps-诱导活性的百分比。
对于使用cd14巨噬细胞的实施例，冷冻的cd14+动员外周血单核细胞购自allcells。将细胞涂铺在96孔板中并用100μm巨噬细胞集落刺激因子(m-csf)处理直至1周，以使细胞分化成巨噬细胞。细胞用化合物预处理1小时，然后用200μm的lps或20μm的tnf-α诱导18-24小时。根据mesoscale方案测量培养基中的细胞因子。pom-10为10μm泊马度胺；thal-30为30μm沙利度胺。阴性对照孔用dmso处理。将化合物活性测量为lps-诱导活性的百分比。il-1-β活性示于图1；il-6活性示于图2；以及tnf-α活性示于图3。
抗cd3-il-2诱导
将1μg/ml抗cd3(okt-3)抗体的pbs溶液涂覆在96孔板上在4℃下过夜。每个孔加入150,000个pbmc，接着加入仅dmso、泊马度胺(pom)、沙利度胺(thal)或化合物1-化合物15(如上所述)。48小时后，使用il-2中尺度分析根据制造商的方案分析上清液。抗cd3-il-2活性示于图5。
aiolos蛋白质印迹
将u266细胞用对照(仅dmso)、泊马度胺或化合物10处理4小时。使用mper(pierce)裂解细胞，并且使用标准蛋白质印迹方案中的抗aiolos和抗cereblon抗体进行蛋白质印迹(参见图5)。
虽然已经在附图和上述描述中详细例示和描述了本申请，但是这种例示和描述应认为是例示性的或示例性的而不是限制性的。本申请不限于所公开的实施方案。通过研究附图、公开内容和所附权利要求，本领域技术人员在实践所要求保护的公开内容时可以理解和实现对所公开的实施方案的变型。
本文引用的所有参考文献通过引用以其整体并入本文中。在通过引用并入的公开文献和专利或专利申请与包含在说明书中的公开内容相矛盾的情况下，说明书旨在替代和/或优先于任何这种相互矛盾的材料。
除非另外定义，否则所有术语(包括技术术语和科学术语)都将被赋予对于本领域普通技术人员而言普通和常规的含义，并且不限于特定的或自定义的含义，除非本文中明确地如此定义。应该注意的是，在描述本申请的某些特征或方面时，具体术语的使用不应被认为暗示术语在本文中被重新定义以限制成包括与该术语相关的本申请的特征或方面的任何特定的特性。
在提供数值范围的情况下，应理解的是，范围的上限和下限以及每个介于上限和下限之间的值都包含在实施方案中。
除非另有明确声明，否则在本申请中使用的术语和短语及其变体，尤其是在所附权利要求中，应该被解释为开放式的而不是限制性的。作为上述的示例，术语“包括”应解读为意指“包括，而不限于”、“包括但不限于”等；如本文所用的术语“包含”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义，并且是包含性的或开放性的，并且不排除另外的未列举的元素或方法步骤；术语“具有”应被解读为“至少具有”；术语“包括”应被解读为“包括但不限于”；术语“实例”用于提供讨论中的项目的示例性实例，而不是其穷尽的或限制性的列举；形容词例如“已知”、“正常”、“标准”和类似含义的术语不应被解释为将所描述的项目限制在给定时间段或者在给定时间内可获得的项目，而是应该被解读成涵盖现在或将来任何时候可能获得或已知的、正常的或标准的技术；并且术语如“优选地(preferably)”、“优选的(preferred)”、“期望的(desired)”或“合意的(desirable)”以及相似含义的词的使用不应理解为表示本发明的结构或功能的关键的、必要的或重要的某些特性，而仅是旨在可以在或可以不在本发明具体实施方案中使用的突出的替换的或额外的特征。另外，术语“包含(comprising)”应理解为与词组“至少含有”或“至少包括”相同。当在方法的上下文中使用时，术语“包括(comprising)”意为该方法包括至少所列举的步骤，但可以包括额外的步骤。当在化合物或组合物的上下文中使用时，术语“包含(comprising)”意为该化合物或组合物包括至少所列举的特性或组分，但是还可以包括额外的特性或组分。同样，除非另有明确的声明，用连词“和”连接的一组项目不应理解为需要那些项目的每一个都出现在组中，而是应当理解为“和/或”。类似地，除非另有明确的声明，用连词“或”连接的一组项目不应理解为需要在组中的排他性，而是应当理解为“和/或”。
至于本文中基本上任何复数和/或单数术语的使用，那些本领域技术人员可以在适合的语境和/或应用中将复数转换为单数和/或将单数转换为复数。出于清楚的原因，在本文中可特别地列出多种单数/复数形式的变换。不定冠词“a”或“an”不排除复数。单个处理器(processor)或其它单元可以实现在权利要求中列举的几个项目的功能。在相互不同的从属权利要求中列举了某些措施(measure)的单纯的事实并不表明这些措施的组合不能被用于优化。权利要求中的任何参考标记(referencesign)都不应理解为限制其范围。
本领域技术人员将会进一步理解，如果意图介绍具体数量的引入的权利要求列举，则这种意图将在权利要求中明确地列举，并且在没有这种列举的情况下，不存在这种意图。例如，如有助于理解，本文所附的权利要求可以含有介绍性短语“至少一个/一种”和“一个/一种或多个/多种”的使用以引入权利要求列举。然而，这种短语的使用不应该被解释为暗示由不定冠词“一个”或“一种”引入的权利要求列举将含有这种引入的权利要求列举的任何具体权利要求限制为仅含有一种这种列举的实施方案，甚至当相同的权利要求包括介绍性短语“一个/一种或多个/多种”或“至少一个/一种”以及诸如“一个”或“一种”的不定冠词(例如，“一个”和/或“一种”应通常解释为意指“至少一个/一种”或“一个/一种或多个/多种”；对于用于引入权利要求列举的定冠词的使用也是如此。此外，即使明确列举了具体数量的引入的权利要求列举，本领域技术人员将认识到这种列举通常应该被解释为意指至少所列举的数量(例如，直接列举“两种列举”，而没有其它修饰语，通常意指至少两种列举，或者两种或更多种列举)。此外，在使用类似于“a、b和c等中的至少一个/一种”的惯例的那些情况下，通常这样的构造旨在表示本领域技术人员将理解该惯例的含义(例如，“具有a、b和c中的至少一个/一种的系统”将包括但不限于仅具有a、仅具有b、仅具有c、具有a和b在一起、具有a和c在一起、具有b和c在一起和/或具有a、b和c在一起等的体系)。在使用类似于“a、b或c等中的至少一个/一种”的惯例的那些情况下，通常这种构造旨在本领域技术人员将理解该惯例的含义(例如，“具有a、b和c中的至少一个/一种的系统”将包括但不限于仅具有a、仅具有b、仅具有c、具有a和b在一起、具有a和c在一起、具有b和c在一起和/或具有a、b和c在一起等的体系)。本领域技术人员将会进一步理解，无论是在说明书、权利要求书还是附图中，实际上任何呈现两个或更多个替代术语的选择性词语和/或短语都应该被理解为考虑包括术语中的一个、术语中的任一个或两个术语的可能性。例如，短语“a或b”将被理解为包括“a”或“b”或“a和b”的可能性。
在说明书中使用的所有表示成分、反应条件等的量的数字应理解为在所有情况下都由术语‘约’来修饰。因此，除非有相反的指示，否则本文所述的数值参数是近似值，这可以根据所期望获得的性质而变化。至少，并不是试图将等同原则的申请限制于要求本申请的优先权的任何申请中的任何权利要求的范围，应该根据有效数字的数量和普通的四舍五入方法来解释每个数字参数。
此外，尽管为了清楚和理解的目的通过示例和实施例已经详细描述了前述内容，但是对于本领域技术人员来说可以实施某些改变和修改是显而易见的。因此，这些描述和实施例不应该被解释为将本发明的范围限制到本文描述的特定实施方案和实施例，而是还覆盖了与本发明的真实范围和精神一起的所有修改和替换。