本发明属于药物合成制备领域，特别涉及头孢类化合物中间体的改进制备工艺。
背景技术：
头孢美唑钠，化学名为：(6r,7s)-7-[[2-(氰甲基硫)乙酰]氨基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，分子式为：c15h16n7nao5s3，结构式如下：
头孢美唑钠为第二代头孢菌素，是由日本三共公司创制的半合成头孢菌素类抗生素，对阴性杆菌产生的广谱β-内酰胺酶有较好的稳定性。大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌、奇异变形杆菌、志贺菌属、沙门菌属、金葡菌、a组溶血性链球菌、卡他布拉汉菌对本品都有较好的敏感。临床上主要用于治疗化脓性脑膜炎，以及敏感菌引起的呼吸系统感染、肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、胆道感染、泌尿系感染、妇产科细菌感染、皮肤软组织感染及手术后预防感染等。
目前国内大规模生产头孢美唑钠的最常用工艺是采用7-mac为起始原料，或者采用7-aca为起始原料先制备7-mac，但是该路线存在原料成本高、所用试剂毒性大、环境污染重、工艺复杂、总收率低等缺陷，其中最大的缺陷在于该路线制备的头孢美唑钠成品纯度低，杂质含量高，目前的精制工艺对杂质的精制效果不好，导致需要反复精制多次才能达到原料药标准，进而总收率低下，成本高。
开发新的总收率高、环境污染小、纯度高、具有成本优势的头孢美唑钠新工艺一直是目前本领域急需解决的技术问题。现有技术披露大量的新的或者优化的适合工业化生产的工艺研究都一直在进行中。
发明专利us3960845，cn103709179a披露了一条新的头孢美唑制备工艺.该工艺以化合物i为起始原料，经过硅烷化/卤代、甲氧化、二次硅烷化、缩合制备头孢美唑酸粗品。其合成路线如下所示：
该合成路线的优点在于总收率高达55~65%、成本低、环境污染小、产品纯度好（>99%）、适合工业化生产。
其中关键中间体iv制备（二次硅烷化步骤）采用三甲基氯硅烷，三甲基溴硅烷，三甲基碘硅烷，n,o-双三甲基乙酰胺，六甲基二硅氮烷中的一种或两种以上的混合。其用量为中间体i与二次硅烷化试剂摩尔比为1:5~8。
发明专利cn10130226《头霉素中间体化合物的制备方法》，公开了类似于化合物iv的头孢美唑中间体化合物及其优化制备方法。其不同之处在于起始原料i采用溴代物而非氯代物，中间体ii卤代采用二甲亚砜。
发明专利cn103193796《一种头霉素中间体化合物及其制备方法》，公开了路线1中关键中间体iv的纯化方法。中间体iv在溶剂丙酮或乙酸乙酯中与适量的有机胺二环己基胺成盐析出固体，中间体通iv通过成盐能达到很好的精制效果，且能实现中间体iv的固化，有利于中间体iv的长期储存。
路线1中的关键中间体iv用途广泛，不但可作为合成头孢美唑钠关键中间体、同时也可作为头孢米诺钠、头孢替坦二钠及头孢西丁钠的关键中间体。
目前现有技术披露的关键中间体iv及其溴代类似物的制备均为中间体iii在溶剂中加入一定量的硅烷化试剂（例如三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、n,o-双三甲基乙酰胺、六甲基二硅氮烷）制备，硅烷化试剂用量为5~8当量。
该现有制备技术的缺陷在于硅烷化试剂为发烟性试剂，毒性较大，环境污染较重。且硅烷化试剂用量大，远远超过理论用量，单步成本较高。
关键中间体iv用途广泛，现有制备技术采用硅烷化试剂存在毒性大，环境污染重，用量多，单步成本高等缺陷，改进优化该步制备工艺已成为目前本领域急需解决的技术问题。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种制备头孢类抗菌素关键中间体iv的环境友好，成本低的改进合成工艺。
本发明公开的改进合成工艺如下所示:
如上述路线所示，中间体iv通过中间体iii在适宜溶剂中，加入质子酸，在一定温度下反应制备。
其中质子酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸中的一种或两种按任意比例的混合。
其中质子酸的用量为中间体iii:质子酸(摩尔比)为1:2~9，优选1:5~9。
反应溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、dmf、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种按任意比例的混合。
反应温度为-30~50℃，优选30~50℃。
本发明采用的质子酸并非普通质子酸的水溶液，而是采用质子酸气体或者质子酸的有机溶剂溶液，前期研究中发现反应体系中水份对该反应过程中间态是否能完全转化为产品关键中间体iv起了关键作用，水份过多反应大部分停留在中间态，转化率为50%，经过对反应机理的分析，我们惊喜的发现将质子酸水溶液换成质子酸气体或者质子酸有机溶剂溶液后，反应彻底，转化率达到98%，几乎完全转化为产品。
其中质子酸有机溶剂溶液优选和反应溶剂相同的溶剂。
本发明是对发明专利cn10130226和cn103709179a公开路线中关键中间体iv的技术改进。采用质子酸代替现有技术中公开的硅烷化试剂，降低了环境污染，所选用的质子酸廉价易得，成本远远低于硅烷化试剂，且转化率高达98%，单步产品收率90~95%，收率及纯度较现有技术大幅度提高，可不经纯化直接用于下一步反应，或按照现有成盐技术将关键中间体iv制备成盐供商业化应用。
本发明公开的关键中间体iv与现有技术相比，其优势在于：
（1）本发明采用质子酸代替现有技术的硅烷化试剂（三甲基氯硅烷，三甲基溴硅烷，三甲基碘硅烷，n,o-双三甲基乙酰胺，六甲基二硅氮烷）制备关键中间体iv，避免了硅烷化试剂发烟对技术人员的危害，并且大大降低了对环境的污染；
（2）本发明采用的质子酸廉价易得，且反应条件温和，单步成本大幅度降低；
（3）本发明采用质子酸代替硅烷化试剂，转化率提高到98%，单步收率为90~95%，收率及纯度较现有技术显著提高。
具体实施方式
以下的实施例仅对本发明做进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员对发明内容做出的一些非本质性的调整和修改，仍属于本发明的保护范围。
试验例1中间体iii的制备
中间体iii参考cn103709179实施例1制备后提供本发明实验使用。
实施例1
中间体iii（按中间体i投料25g，试验例1所述方法制备的中间体iii）溶于乙酸乙酯400ml之中，向反应液中通入干燥的hcl气体，缓慢升温至40℃，保持40℃反应至反应完全（1.5~2h），停止反应，冷却反应至-20℃，加入冰水300ml，乙酸乙酯100ml，于8-10℃搅拌30min，分层，水层用乙酸乙酯萃取至无产品，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干燥，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液于5~10℃浓缩至干，得到油状中间体iv，收率94%，纯度96%。
实施例2
中间体iii（按中间体i投料25g，试验例1所述方法制备的中间体iii）溶于乙酸乙酯400ml之中，向反应液中通入干燥的2n的hcl乙酸乙酯溶液46ml（相比与中间体iii摩尔当量为2.0eq），缓慢升温至40℃，保持40℃反应至反应完全（1.5~2h），停止反应，冷却反应至-20℃，加入冰水300ml，乙酸乙酯100ml，于8-10℃搅拌30min，分层，水层用乙酸乙酯萃取至无产品，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干燥，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液于5~10℃浓缩至干，得到油状中间体iv，收率95%，纯度95.5%。
实施例3
中间体iii（按中间体i投料25g，试验例1所述方法制备的中间体iii）溶于乙酸乙酯400ml之中，向反应液中通入干燥的2n的hcl乙酸乙酯溶液207ml（相比与中间体iii摩尔当量为9.0eq），缓慢升温至40℃，保持40℃反应至反应完全（1.5~2h），停止反应，冷却反应至-20℃，加入冰水300ml，乙酸乙酯100ml，于8-10℃搅拌30min，分层，水层用乙酸乙酯萃取至无产品，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干燥，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液于5~10℃浓缩至干，得到油状中间体iv，收率93.7%，纯度96.5%。
实施例4
中间体iii（按中间体i投料25g，试验例1所述方法制备的中间体iii）溶于乙酸乙酯400ml之中，向反应液中通入干燥的2n的hcl乙酸乙酯溶液115ml（相比与中间体iii摩尔当量为5.0eq），缓慢升温至40℃，保持40℃反应至反应完全（1.5~2h），停止反应，冷却反应至-20℃，加入冰水300ml，乙酸乙酯100ml，于8-10℃搅拌30min，分层，水层用乙酸乙酯萃取至无产品，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干燥，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液于5~10℃浓缩至干，得到油状中间体iv，收率94%，纯度95.3%。
实施例5
中间体iii（按中间体i投料25g，试验例1所述方法制备的中间体iii）溶于丙酮400ml之中，向反应液中通入干燥的2n的hcl丙酮溶液115ml（相比与中间体iii摩尔当量为5.0eq），缓慢升温至40℃，保持40℃反应至反应完全（1.5~2h），停止反应，冷却反应至-20℃，加入冰水300ml，乙酸乙酯100ml，于8-10℃搅拌30min，分层，水层用乙酸乙酯萃取至无产品，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干燥，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液于5~10℃浓缩至干，得到油状中间体iv，收率95.2%，纯度94.6%。
实施例6
中间体iii（按中间体i投料25g，试验例1所述方法制备的中间体iii）溶于氯仿400ml之中，向反应液中通入干燥的2n的hcl氯仿溶液115ml（相比与中间体iii摩尔当量为5.0eq），缓慢升温至40℃，保持40℃反应至反应完全（1.5~2h），停止反应，冷却反应至-20℃，加入冰水300ml，氯仿100ml，于8-10℃搅拌30min，分层，水层用氯仿萃取至无产品，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干燥，抽滤，滤饼用氯仿洗涤，滤液于5~10℃浓缩至干，得到油状中间体iv，收率94.1%，纯度95.8%。
实施例7
中间体iii（按中间体i投料25g，试验例1所述方法制备的中间体iii）溶于dmf400ml之中，向反应液中通入干燥的2n的hcldmf溶液115ml（相比与中间体iii摩尔当量为5.0eq），缓慢升温至40℃，保持40℃反应至反应完全（1.5~2h），停止反应，冷却反应至-20℃，加入冰水300ml，乙酸乙酯500ml，于8-10℃搅拌30min，分层，水层用乙酸乙酯萃取至无产品，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干燥，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液于5~10℃浓缩至干，得到油状中间体iv，收率93.2%，纯度94.8%。
实施例8
中间体iii（按中间体i投料25g，试验例1所述方法制备的中间体iii）溶于乙酸乙酯400ml之中，向反应液中通入干燥的2n的hcl乙酸乙酯溶液115ml（相比与中间体iii摩尔当量为5.0eq），缓慢升温至-30℃，保持-30℃反应至反应完全（1.5~2h），停止反应，加入冰水300ml，乙酸乙酯100ml，于8-10℃搅拌30min，分层，水层用乙酸乙酯萃取至无产品，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干燥，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液于5~10℃浓缩至干，得到油状中间体iv，收率85%，纯度90.4%。
实施例9
中间体iii（按中间体i投料25g，试验例1所述方法制备的中间体iii）溶于乙酸乙酯400ml之中，向反应液中通入干燥的2n的hcl乙酸乙酯溶液115ml（相比与中间体iii摩尔当量为5.0eq），缓慢升温至50℃，保持50℃反应至反应完全（1.5~2h），停止反应，冷却反应至-20℃，加入冰水300ml，乙酸乙酯100ml，于8-10℃搅拌30min，分层，水层用乙酸乙酯萃取至无产品，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干燥，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液于5~10℃浓缩至干，得到油状中间体iv，收率90.5%，纯度94.3%。
实施例10
中间体iii（按中间体i投料25g，试验例1所述方法制备的中间体iii）溶于乙酸乙酯400ml之中，向反应液中通入干燥的2n的hbr乙酸乙酯溶液115ml（相比与中间体iii摩尔当量为5.0eq），缓慢升温至50℃，保持50℃反应至反应完全（1.5~2h），停止反应，冷却反应至-20℃，加入冰水300ml，乙酸乙酯100ml，于8-10℃搅拌30min，分层，水层用乙酸乙酯萃取至无产品，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干燥，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液于5~10℃浓缩至干，得到油状中间体iv，收率94.2%，纯度95%。