一种抗过敏药物卡比沙明的不对称合成方法与流程

技术特征：

1.一种抗过敏药物卡比沙明的不对称合成方法，该化合物的结构式如式I，

具体合成方法包括以下步骤：

步骤(1)氧化，将(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮(式II)溶于过氧化物溶液中，加入乙酸，加热到80-90℃反应10-15h，TLC检测反应进度，直至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得到白色固体，即(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物(式III)；

步骤(2)不对称转移氢化，在容器中，加入手性催化剂，(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物(式III)，氢源，密封，用氮气置换3次气体，再用注射器加入混合溶剂，30-60℃反应20-28小时，反应结束后加入水，用乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩至干，纯化得白色固体，即(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物(式IV)；

步骤(3)还原，将(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物(式IV)溶解在溶剂中，加入还原剂，30-40℃反应10-15h，乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，得白色固体(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇(V)；

步骤(4)醚化，将(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇(V)溶解在溶剂中，加入氢氧化钠，搅拌30min；然后加入2-氯-N,N-二甲基乙胺和碳酸钾，加热到80-100℃，反应8-12h，冷却至室温，加入水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩至干，用石油醚和乙酸乙酯重结晶得目标产物，即(S)-卡比沙明；

具体反应路线如下：

2.权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的过氧化物溶液为间氯过氧苯甲酸或者双氧水。(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮、过氧化物、乙酸的质量比为0.1-0.8：1-5：1。

3.权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述手性催化剂为(R,R)-或(S,S)-N-单磺酰-二芳基手性乙二胺与过渡金属钌、铑或者铱的配合物，其结构通式如式1、式2所示，

所述结构通式1和2中，M为Ru、Rh或Ir；

Ar为苯基或对甲氧基、甲基取代的苯基、萘基；

R为-CH₃、-CF₃、-C₆H₅、4-CH₃C₆H₄、4-CF₃C₆H₄、4-(t-Bu)-C₆H₄-、3,4-(CH₃)₂-C₆H₃-、2,4,6-(CH₃)₃-C₆H₂-、2,6-Cl₂-C₆H₃-、2,4,6-(i-Pr)₃-C₆H₂-、C₆F₅、或萘基中的任意一种；

R’为H、CH₃或i-Pr；

L为苯、1,4-二甲基苯、1-甲基-4-异丙基苯、1,3,5-三甲基苯、1,2,3,4,5-五甲基苯、1,2,3,4,5,6-六甲基苯或五甲基环戊二烯中的任意一种；

X为Cl^-、[OTf]^-、[PF₆]^-、[BF₄]^-、[SbF₆]^-或手性磷酸阴离子中的任意一种；

Y为C或O。

4.权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述的催化剂为中的任意一种。

5.权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的氢源为甲酸钠、或者任意比例的三乙胺和甲酸的混合物、或者异丙醇、或者氢气，以及上述不同氢源二种或多种任意比例的混合物。

6.权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所用溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环，二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺，以及一种或多种上述有机溶剂任意比例的混合物。

7.权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的混合溶剂为DMSO/H₂O(V_DMSO/V_H2O＝1:1)或MeOH/H₂O(V_MeOH/V_H2O＝1:1)或CF₃CH₂OH/H₂O(V_CF3CH2OH/V_H2O＝1:1)或HCOOH-TEA。

8.权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物、手性催化剂、氢源的摩尔比为1：0.01-0.5：5-20。

9.权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述的还原剂为频哪醇硼酯或者锌粉与氯化铵的水溶液；(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物与还原剂的摩尔比为1：1-10。

10.权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇、氢氧化钠、2-氯-N,N-二甲基乙胺、碳酸钾的质量比为1：0.1-0.3：0.4-0.8：0.4-0.8。