本发明涉及一种(S)-3-哌啶甲酸的制备方法，属于医药领域。
背景技术：
3-哌啶甲酸是一种含有刚性哌啶环的非蛋白β-氨基酸，具有较好的神经递质γ-氨基丁酸(GABA)转运蛋白抑制活性，可用来合成GABA摄入抑制剂、抗肿瘤药等。3-哌啶甲酸分子中含有一个手性碳，具有旋光性，其对映异构体(S)-3-哌啶甲酸是合成多种手性药物和生物活性物质的重要中间体。
目前，已报道制备(S)-3-哌啶甲酸的方法多涉及添加手性拆分剂的拆分步骤以及N保护和脱保护的步骤。比如，专利CN103492392A报道了以(S)-樟脑磺酸拆分外消旋的3-哌啶甲酸，从而得到(S)-3-哌啶甲酸-(S)-樟脑磺酸盐的方法。专利CN104093699A报道了以(S)-N-叔丁氧羰基-3-哌啶甲酸为原料，经过甲磺酸脱Boc，再以三乙胺中和酸得到游离的(S)-3-哌啶甲酸。上述合成工艺存在明显的缺陷：拆分收率较低、N保护和脱保护过程的成本较高、路线繁琐、原子经济性不高等等。因此，亟需提供一种操作更为简便、生产成本低廉的(S)-3-哌啶甲酸的合成工艺。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种(S)-3-哌啶甲酸的制备方法。
本发明提供了一种(S)-3-哌啶甲酸的制备方法，包括如下步骤：
3-哌啶甲酰胺或其盐在酸中反应，得到(S)-3-哌啶甲酸盐，再转化为(S)-3-哌啶甲酸，即得。
进一步地，所述3-哌啶甲酰胺盐为3-哌啶甲酰胺的盐酸盐。
进一步地，所述的酸为有机酸或无机酸；优选地，所述的酸为硫酸或盐酸。
进一步地，所述盐酸为浓度为0.5～35％w/w的盐酸水溶液；优选地，所述盐酸的浓度为28～35％w/w。
进一步地，所述3-哌啶甲酰胺或其盐在酸中的反应温度为60～65℃。
进一步地，所述3-哌啶甲酰胺或其盐与酸的质量体积比为1：(1～10)；优选地，所述3-哌啶甲酰胺或其盐与酸的质量体积比为1：4。
进一步地，所述3-哌啶甲酰胺或其盐中S构型占60-95％；优选地，S构型占73-77％。
进一步地，将(S)-3-哌啶甲酸盐转化为(S)-3-哌啶甲酸的方法为：加入碱液调节pH至6.5～7.5。
进一步地，所述碱液为质量比为1：(3～8)的氢氧化钾/钠和甲醇的混合溶液；优选地，氢氧化钾/钠：甲醇质量比为1：4。
进一步地，于10℃以下加入碱液。
所述加入碱液的过程优选为0-10℃下反应，调节pH后在第一次减压浓缩完之前，温度须控制在30℃以下，否则容易消旋化。
进一步地，所述的制备方法还包括如下纯化步骤：(S)-3-哌啶甲酸盐转化为(S)-3-哌啶甲酸后浓缩反应液，加入甲醇搅拌，过滤，浓缩滤液，再加入沉淀剂搅拌，过滤，收集滤饼，即得精制(S)-3-哌啶甲酸。
进一步地，(S)-3-哌啶甲酸盐转化为(S)-3-哌啶甲酸后于30℃以下浓缩反应液。
进一步地，所述沉淀剂为乙醇或乙醇/石油醚混合溶剂；优选地，所述沉淀剂为乙醇/石油醚体积比1：1的混合溶剂。
本发明提供了一种(S)-3-哌啶甲酸的制备方法，将3-哌啶甲酰胺或其盐在浓盐酸中反应，水解的同时具有手性拆分的效果，可避免使用手性拆分剂拆分3-哌啶甲酰胺或3-哌啶甲酸。而且，本发明制备工艺后处理操作简单，没有使用N保护和脱保护的方法，原子经济性高，成本较低，为合成(S)-3-哌啶甲酸提供了一种简单可行、成本低廉的生产方法。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1本发明(S)-3-哌啶甲酸制备工艺
1、(S)3-哌啶甲酸·盐酸盐粗产品的制备
将100g 3-哌啶甲酰胺盐酸盐(其中S构型占75.1％)加入到400ml浓盐酸中，升温至60-65℃反应3h。TLC监控3-哌啶甲酰胺消失后，保持搅拌，将反应液降温至15～20℃，搅拌6h。抽滤，固体共用50g乙醇淋洗两次后抽滤，得到白色固体，99.8％ee，直接转入反应釜。
2、(S)3-哌啶甲酸的制备
开启搅拌，降温至5-10℃，将174g碱液(40g氢氧化钾加入到160g甲醇中，搅拌溶清后，降温至5-10℃)加入其中，调节pH至7。反应液25-30℃减压浓缩至干，加入100g甲醇，室温搅拌0.5h。抽滤，取滤液，55-60℃减压浓缩。加入50g乙醇，室温搅拌3h析出白色固体。抽滤，并用共30gEtOH淋洗两次后抽滤，放入烘房60～65℃鼓风干燥。得白色固体25.2g，产率39％，99.4％ee。
HPLC-ELSD 99.7％。1H NMR(401MHz,D2O)δ3.34(dd,J＝12.6,3.6Hz,1H),3.29–3.19(m,1H),3.15–2.98(m,2H),2.66–2.55(m,1H),2.06–1.96(m,1H),1.95–1.82(m,1H),1.82–1.63(m,2H)。
实施例2本发明(S)-3-哌啶甲酸制备工艺
1、(S)3-哌啶甲酸·盐酸盐粗产品的制备
将500g 3-哌啶甲酰胺盐酸盐(其中S构型占75.1％)加入到2000ml浓盐酸中，升温至60-65℃反应3h。TLC监控3-哌啶甲酰胺消失后，保持搅拌，将反应液降温至15～20℃，搅拌6h。抽滤，固体共用250g乙醇淋洗两次后抽滤，得到白色固体，99.6％ee，直接转入反应釜。
2、(S)3-哌啶甲酸的制备
开启搅拌，降温至5-10℃，将920g碱液(0.2kg氢氧化钾加入到0.8kg甲醇中，搅拌溶清后，降温至5-10℃)加入其中，调节pH至7。反应液25-30℃减压浓缩至干，加入1kg甲醇，15-20℃搅拌0.5h。抽滤，取滤液，55-60℃减压浓缩。加入0.2kg乙醇，搅拌0.5h；加入0.16kg石油醚，15-20℃搅拌3h析出白色固体。抽滤，并用0.1kgEtOH+0.08kgPE淋洗两次后抽滤，放入烘房60～65℃鼓风干燥。烘干得217g白色固体，产率67％，96.8％ee，HPLC-ELSD 98.8％。
纯化：室温搅拌下，加入4倍重量MeOH溶解大部分固体，15-20℃搅拌0.5h。抽滤，取滤液，55-60℃减压浓缩。加入0.2kg乙醇，搅拌0.5h；加入0.16kg石油醚，15-20℃搅拌3h析出白色固体。抽滤，放入烘房60～65℃鼓风干燥。烘干得183g白色固体，产率57％，97.8％ee，HPLC-ELSD 98.9％。
实施例3本发明(S)-3-哌啶甲酸制备工艺
将50g 3-哌啶甲酰胺盐酸盐(其中S构型占75.1％)加入到200ml浓盐酸中，升温至60-65℃反应3h。自然冷却至室温。抽滤，固体共用100ml乙醇淋洗，得到白色固体，加入饱和的NaOH乙醇溶液230ml，30℃浓缩一半溶剂，测pH为7-7.5，过滤，滤液旋干，加入50ml乙醇及100ml石油醚，快速搅拌1小时，过滤，60℃干燥。得到白色固体(S)3-哌啶甲酸3.5g，99.4％ee。
实施例4本发明(S)-3-哌啶甲酸制备工艺
将50g 3-哌啶甲酰胺盐酸盐(其中S构型占75.1％)加入到200ml浓盐酸中，升温至60-65℃反应3h。自然冷却至室温。抽滤，固体共用100ml乙醇淋洗，得到白色固体，加入饱和的KOH乙醇溶液146ml，pH为7-7.5，40℃浓缩一半溶剂，补加KOH乙醇调pH为7-7.5，过滤，滤液旋干，加入100ml乙醇及100ml石油醚，快速搅拌1小时，过滤，得到白色固体(S)3-哌啶甲酸10g，96.5％ee。