一种含2‑苯胺基‑3‑氨烷基喹唑啉‑4(3H)‑酮结构的氮杂环化合物的制作方法

本发明涉及一类含2-芳胺基-3-氨烷基喹唑啉-4(3h)-酮结构的氮杂环化合物及其制备和作为农用杀菌剂的应用。

背景技术：

植物病害是严重危害农业生产的自然灾害之一。作为一种重要而高效的防治策略，杀菌剂被广泛应用于植物病害防治。然而，随着抗性、残留等问题的日趋严重以及人们环保意识的日益增强，传统杀菌剂面临着巨大的选择压力。喹唑啉酮是许多天然产物的结构单元，其衍生物大多具有广泛而良好的生物学活性，且毒性低、选择性高、易降解，因此，以喹唑啉酮作为母体结构创制绿色杀菌剂具有重要意义。

cn104211649公开了一类4-苯胺喹唑啉药物a及其关键中间体喹唑啉-4(3h)-酮的制备方法及其应用。

cn101899010公开了系列具抑制人精子顶体酶活性的喹唑啉-4(3h)-酮化合物b。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种新型2-芳胺基-3-氨烷基喹唑啉-4(3h)-酮结构的氮杂环化合物及其制备和作为农用杀菌剂的应用。这类化合物与已知的喹唑啉-4(3h)-酮化合物不同，对农作物病害具有明显的抑制作用。

本发明涉及的一类含2-芳胺基-3-氨烷基喹唑啉-4(3h)-酮结构的氮杂环化合物，具有如下通式(i)所示结构特征：

式中，r¹、r²、r³、r⁴代表氢原子、卤素原子、低级烷基或烷氧基，ar代表苯基或取代苯基、吡啶基或取代吡啶基，n为2～5的整数。

所述2-芳胺基-3-氨烷基喹唑啉-4(3h)-酮类化合物i可以通过如下方法制备：首先，取代2-邻氨基苯甲酸经重氮化、叠氮化反应得到中间体2-叠氮基苯甲酸，该中间体经酯化反应得到2-叠氮基苯甲酸乙酯，其后经aza-wittig等反应得到关键中间体膦亚胺以及相应的碳二亚胺，最后与二胺作用即得目标产物。

本发明通式i的化合物对植物病害(特别是番茄根腐病和水稻纹枯病以及水稻基腐病等)具有明显的抑制作用。该化合物可以直接施用，也可以加工成相应的制剂施用，也可以与那些已知的现有杀菌剂混配施用。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步阐述本发明。

中间体膦亚胺(1)的制备线路如下所示。

实施例1：

中间体2-叠氮基苯甲酸(i)的合成冰盐浴下，向配有电动搅拌机、温度计的三口烧瓶中装入取代2-邻氨基苯甲酸0.1mol与浓盐酸75ml，加100ml水，控制温度在0℃左右。称取亚硝酸钠0.11mol(7.6g)加入30ml水配成溶液，约以2s/d的滴速缓慢滴入三口烧瓶中。滴完后反应30min再进行下一步反应。将120g三水合乙酸钠溶于100ml水中，加热溶解后，将溶液冷却至室温。然后称取叠氮钠0.1mol(6.5g)用少量水溶解，将其与乙酸钠溶液混合均匀后再缓慢滴加到三口烧瓶中，滴完后可以看到有白色固体悬浮于液体中，继续搅拌反应1h。此时混合液ph值约呈中性。滴加浓盐酸酸化，调节ph值至强酸性，有大量白色固体析出。再用乙醚萃取三次，乙醚层用水洗涤三次，将乙醚层倒入干燥锥形瓶中，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液脱部分溶剂后再滴加适量石油醚，有大量白色固体析出，再次无水乙醚溶解该白色固体，石油醚重结晶、干燥，即可得纯品。

实施例2：

中间体2-叠氮基苯甲酸乙酯(ii)的制备在250ml三口烧瓶中加入150ml新制的无水乙醇，冰盐浴(温度控制在0℃)，搅拌下，用干燥的恒压漏斗滴加11ml二氯亚砜(无水)，滴完后撤去冰盐浴，大约10min后，再加入2-叠氮基苯甲酸衍生物，再加入少量乙醇，利用集热式恒温加热磁力搅拌器加热，油浴恒温75℃搅拌12h。处理：tlc监测(乙酸乙酯﹕石油醚＝1﹕2)，待原料反应完全并出现较纯的酯点后，稍冷后旋蒸，再慢慢滴加饱和碳酸氢钠溶液直到无气泡产生，将其倒入500ml分液漏斗中分出油层，将水层用乙醚萃取2-3次，合并有机相，水洗三次，乙醚层加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋转蒸发脱溶剂得到油状液体。

实施例3：

中间体膦亚胺(1)的合成室温搅拌下，将等物质量的三苯基膦的二氯甲烷溶液通过恒压滴液漏斗缓慢滴加到取代2-叠氮基苯甲酸乙酯的二氯甲烷溶液中，装上干燥管，控制滴速在2d/s左右。反应产生大量气泡，过夜反应，tlc监测(乙酸乙酯﹕石油醚＝1﹕2)反应终点。反应结束后经浓缩再向其中缓慢滴加适量石油醚，有大量白色晶体析出，抽滤、二氯甲烷和石油醚重结晶，得到较纯的膦亚胺1。

目标化合物4的合成按下述线路进行。

实施例4：

目标化合物4a的合成：向100ml干燥的圆底烧瓶中加入5.1g(12mmol)膦亚胺(1)，再加15ml干燥的二氯甲烷使之溶解，快速加入1.5g(12mmol)苯基异氰酸酯。密封、静置于冰箱中过夜反应，得活泼中间体碳二亚胺(2)。另取一干燥的100ml圆底烧瓶，加新蒸乙二胺1.2g(20mmol)，将前述碳二亚胺(2)的溶液转移至恒压滴液漏斗中，装上干燥管，缓慢滴加到圆底烧瓶中，控制滴速(每秒一滴)，室温下搅拌12h，浓缩，残渣经无水乙醇重结晶，得到目标产物4a：3-aminoethyl-2-anilino-quinazoline-4(3h)-ones白色固体,收率80％.¹hnmr(600mhz,dmso)δ8.01–7.94(m,1h),7.62(ddd,j＝8.4,7.7,4.2hz,3h),7.39–7.28(m,3h),7.24–7.16(m,1h),7.07–7.00(m,1h),5.75(brs,3h),4.21–4.10(m,2h),3.06–2.97(m,2h).¹³cnmr(151mhz,dmso)δ162.68,149.69,140.64,134.64,129.01,126.81,125.35,123.21,122.82,121.03,119.85,117.94,46.97,41.04.

实施例5：

参照实施例4的方法合成目标化合物4b。

目标化合物4b：3-aminopropyl-2-anilino-quinazoline-4(3h)-ones白色固体,收率65％.¹hnmr(600mhz,dmso)δ7.97(dd,j＝7.9,1.3hz,1h),7.68–7.57(m,3h),7.36–7.30(m,2h),7.27(d,j＝8.0hz,1h),7.19(dd,j＝11.1,3.8hz,1h),7.04(t,j＝7.3hz,1h),5.43(brs,3h),4.21–4.16(m,2h),2.64(t,j＝6.0hz,2h),1.97–1.88(m,2h).¹³cnmr(151mhz,dmso)δ162.72,149.65,148.75,140.93,134.59,128.87,126.66,125.22,123.13,123.00,121.92,117.77,40.35,36.84,29.53.

实施例6：

参照实施例4的方法合成目标化合物4c。

目标化合物4c：3-aminoethyl-8-methyl-2-anilino-quinazoline-4(3h)-ones白色固体,收率70％.¹hnmr(600mhz,dmso)δ7.83(d,j＝7.8hz,1h),7.76(d,j＝7.7hz,2h),7.51(d,j＝7.0hz,1h),7.35(t,j＝7.8hz,2h),7.10(t,j＝7.5hz,1h),7.02(t,j＝7.3hz,1h),5.80(brs,3h),4.16(d,j＝4.2hz,2h),3.07–2.96(m,2h),2.42(s,3h).¹³cnmr(151mhz,dmso)δ162.92,148.51,147.40,140.81,134.69,133.09,128.90,124.41,122.77,122.52,120.36,117.71,46.97,40.30,17.61.ir(ν,cm-1):3358,3300,2912,2623,1663,1557,1490,1449,1384,1329,1250,1073,889,758,701.

实施例7：

参照实施例4的方法合成目标化合物4d。

目标化合物4d：3-aminopropyl-8-methyl-2-anilino-quinazoline-4(3h)-ones白色固体,收率60％.¹hnmr(600mhz,dmso)δ7.80(dd,j＝16.3,7.9hz,3h),7.49(d,j＝7.0hz,1h),7.32(t,j＝7.8hz,2h),7.09(t,j＝7.5hz,1h),7.02(t,j＝7.3hz,1h),5.44(brs,3h),4.18(t,j＝5.7hz,2h),2.64(t,j＝5.9hz,2h),2.39(s,3h),1.99–1.88(m,2h).¹³cnmr(151mhz,dmso)δ162.98,148.51,147.38,141.02,134.63,133.09,128.72,124.25,122.71,122.66,121.11,117.57,40.27,36.85,29.56,17.56.ir(ν,cm-1):3368,3329,2916,2862,1665,1547,1449,1374,1329,1250,1075,1025,880,758,695.

实施例8：

参照实施例4的方法合成目标化合物4e。

目标化合物4e：3-aminoethyl-6-methyl-2-anilino-quinazoline-4(3h)-ones白色固体,收率68％.¹hnmr(600mhz,dmso)δ7.79–7.76(m,1h),7.63(d,j＝7.6hz,2h),7.45(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.36–7.31(m,2h),7.23(d,j＝8.3hz,1h),7.02(tt,j＝7.4,1.1hz,1h),5.71(brs,3h),4.18–4.11(m,2h),3.05–2.95(m,2h),2.36(s,3h).¹³cnmr(151mhz,dmso)δ162.61,149.17,146.70,140.72,136.00,132.46,128.99,126.12,125.35,122.63,120.83,117.71,46.98,41.10,21.04.ir(ν,cm^-1):3368,3300,1671,1551,1490,1449,1387,1334,1258,1142,1073,998,923,763,686.

实施例9：

参照实施例4的方法合成目标化合物4f。

目标化合物4f：3-aminopropyl-6-methyl-2-anilino-quinazoline-4(3h)-ones白色固体,收率58％.¹hnmr(600mhz,dmso)δ7.77(d,j＝0.8hz,1h),7.63(d,j＝7.7hz,2h),7.44(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),7.35–7.28(m,2h),7.19(d,j＝8.3hz,1h),7.06–7.00(m,1h),5.37(brs,3h),4.24–4.12(m,2h),2.63(t,j＝6.0hz,2h),2.36(s,3h),1.97–1.87(m,2h).¹³cnmr(151mhz,dmso)δ162.64,149.12,146.88,141.03,135.97,132.41,128.85,125.96,125.37,122.82,121.71,117.55,36.86,29.58,21.04.ir(ν,cm^-1):3351,3272,2926,2859,1675,1548,1455,1328,1247,1150,1033,963,892,767,691.

实施例10：

参照实施例4的方法合成目标化合物4g。

目标化合物4g：3-aminoethyl-7-chloro-2-anilino-quinazoline-4(3h)-ones白色固体,收率80％.¹hnmr(600mhz,dmso)δ7.95(d,j＝8.5hz,1h),7.64(d,j＝7.8hz,2h),7.34(dd,j＝13.1,4.7hz,3h),7.22–7.15(m,1h),7.06(t,j＝7.4hz,1h),5.86(brs,3h),4.19–4.09(m,2h),3.07–2.96(m,2h).¹³cnmr(151mhz,dmso)δ162.09,150.72,150.05,140.32,139.23,129.00,128.82,124.25,123.21,123.15,121.31,116.65,47.09,40.93.ir(ν,cm^-1):3372,3295,3063,2915,1665,1549,1476,1376,1328,1284,1146,1067,834,755.

实施例11：

参照实施例4的方法合成目标化合物4h。

目标化合物4h：3-aminopropyl-7-chloro-2-anilino-quinazoline-4(3h)-ones白色固体,收率72％.¹hnmr(600mhz,dmso)δ7.94(d,j＝8.5hz,1h),7.63(d,j＝7.8hz,2h),7.33(t,j＝7.9hz,2h),7.28(d,j＝1.9hz,1h),7.18(dd,j＝8.5,2.0hz,1h),7.06(t,j＝7.3hz,1h),5.57(brs,3h),4.17(t,j＝5.7hz,2h),2.65(t,j＝5.9hz,2h),1.99–1.85(m,2h).¹³cnmr(151mhz,dmso)δ162.16,150.75,150.11,140.69,139.17,128.86,128.70,124.11,123.30,123.06,122.27,116.46,100.15,39.61,36.81,29.40.ir(ν,cm^-1):3364,3272,2857,1860,1548,1459,1366,1330,1295,1253,1150,1073,834,768.

实施例12：

参照实施例4的方法合成目标化合物4i。

目标化合物4i：3-aminoethyl-6-chloro-2-anilino-quinazoline-4(3h)-ones白色固体，收率78％.¹hnmr(600mhz,dmso)δ7.90(dd,j＝11.1,2.5hz,1h),7.64–7.60(m,3h),7.37–7.31(m,3h),7.07–7.03(m,1h),5.85(brs,3h),4.18–4.13(m,2h),3.04–2.99(m,2h).¹³cnmr(151mhz,dmso)δ160.57,151.56,149.69,140.74,134.22,133.12,129.23,129.01,125.63,124.96,123.08,121.21,120.92,114.91,114.71,47.14,40.77.ir(ν,cm-1):3344,3283,3185,3079,2840,2353,1678,1575,1320,1245,1073,928,867,768,695.

实施例13：

参照实施例4的方法合成目标化合物4j。

目标化合物4j：3-aminopropyl-6-chloro-2-anilino-quinazoline-4(3h)-ones白色固体,收率65％.¹hnmr(600mhz,dmso)δ7.89(dd,j＝4.9,2.6hz,1h),7.65–7.57(m,3h),7.35–7.31(m,2h),7.27(d,j＝8.8hz,1h),7.08–7.03(m,1h),5.53(brs,3h),4.20–4.13(m,2h),2.64(t,j＝6.0hz,2h),1.95–1.89(m,2h).¹³cnmr(151mhz,dmso)δ161.84,150.15,147.74,140.70,134.61,128.88,127.45,126.84,125.48,123.83,123.25,122.17,118.75,40.64,36.75,29.31.ir(ν,cm^-1):3353,3274,2929,2861,1675,1550,1457,1368,1330,1249,1162,1073,894,768,691.

实施例14：

参照实施例4的方法合成目标化合物4k。

目标化合物4k：3-aminoethyl-5-chloro-2-anilino-quinazoline-4(3h)-ones白色固体,收率85％.¹hnmr(600mhz,dmso)δ7.62(d,j＝7.7hz,2h),7.51(t,j＝8.0hz,1h),7.36–7.32(m,2h),7.24(dd,j＝8.3,0.9hz,1h),7.19(dd,j＝7.7,1.0hz,1h),7.05(t,j＝7.4hz,1h),5.86(brs,3h),4.19–4.05(m,2h),3.12–2.91(m,2h).¹³cnmr(151mhz,dmso)δ160.57,134.22,133.12,129.23,129.01,125.63,124.96,123.08,121.21,120.92,114.71,47.14,40.77.ir(ν,cm^-1):3379,3303,2926,2653,2350,1671,1553,1488,1447,1379,1244.

实施例15：

参照实施例4的方法合成目标化合物4l。

目标化合物4l：3-aminopropyl-5-chloro-2-anilino-quinazoline-4(3h)-ones白色固体,收率78％.¹hnmr(600mhz,dmso)δ7.62(d,j＝7.8hz,2h),7.49(t,j＝8.0hz,1h),7.33(t,j＝7.9hz,2h),7.18(dd,j＝8.0,4.0hz,2h),7.05(t,j＝7.3hz,1h),5.62(brs,3h),4.14(t,j＝5.7hz,2h),2.65(t,j＝5.9hz,2h),1.95–1.90(m,2h).¹³cnmr(151mhz,dmso)δ160.60,151.60,149.98,140.61,134.15,132.96,128.85,125.48,124.91,123.69,123.23,122.13,114.50,36.82,31.14,29.23.ir(ν,cm^-1):3364,3291,2926,2858,2354,1671,1548,1453,1299,1247.

实施例16：

参照实施例4的方法合成目标化合物4m。

目标化合物4m：3-aminoethyl-5-fluoro-2-anilino-quinazolin-4(3h)-ones白色固体,收率85％.¹hnmr(600mhz,dmso)δ7.62(d,j＝7.8hz,2h),7.56(td,j＝8.1,5.7hz,1h),7.37–7.32(m,2h),7.10(d,j＝8.2hz,1h),7.05(t,j＝7.4hz,1h),6.90(dd,j＝11.1,8.1hz,1h),5.83(brs,3h),4.12(dd,j＝5.7,3.8hz,2h),3.06–2.93(m,2h).¹³cnmr(151mhz,dmso)δ162.23,160.49,159.66,159.63,151.19,150.45,140.33,134.99,134.92,129.22,129.00,123.23,123.08,121.39,121.25,120.99,109.38,109.25,107.41,46.74,40.88.ir(ν,cm^-1):3379.64,3302.50,2926.45,2852.61,2349.84,1671.02,1555.31,1487.81,1447.31,1379.82,1296.89,1244.83.

实施例17：

参照实施例4的方法合成目标化合物4n。

目标化合物4n：3-aminopropyl-5-fluoro-2-anilino-quinazolin-4(3h)-ones白色固体,收率80％.¹hnmr(600mhz,dmso)δ7.62(d,j＝7.9hz,2h),7.54(td,j＝8.1,5.8hz,1h),7.33(t,j＝7.9hz,2h),7.05(dd,j＝7.6,6.2hz,2h),6.89(dd,j＝11.0,8.1hz,1h),5.57(brs,3h),4.14(t,j＝5.7hz,2h),2.65(t,j＝5.9hz,2h),1.94–1.88(m,2h).¹³cnmr(151mhz,dmso)δ162.15,160.41,159.72,159.69,151.21,150.49,140.65,134.91,134.83,128.85,123.85,123.24,122.19,121.28,109.20,109.06,107.24,107.21,40.22,36.81,29.33.ir(ν,cm^-1):3364.21,3290.93,2926.45,2858.95,2691.18,2353.69,1671.02,1613.16,1547.59,1487.81,1453.10,1370.18,1298.82,1246.75.

实施例18：

参照实施例4的方法合成目标化合物4o。

目标化合物4o：3-aminoethyl-6-fluoro-2-anilino-quinazolin-4(3h)-ones白色固体,收率86％.¹hnmr(600mhz,dmso)δ7.63(dd,j＝13.4,5.0hz,3h),7.53–7.47(m,1h),7.39–7.31(m,3h),7.04(t,j＝7.3hz,1h),5.77(brs,3h),4.21–4.10(m,2h),3.06–2.97(m,2h).¹³cnmr(151mhz,dmso)δ162.07,162.05,159.01,157.42,149.41,145.67,140.53,129.21,128.99,127.80,123.13,122.97,122.86,121.02,120.73,118.46,111.17,111.02,47.19,40.93.ir(ν,cm^-1):3372,3293,3033,1663,1561,1486,1334,1245,1123,1058,986,876,838,767,695.

实施例19：

参照实施例4的方法合成目标化合物4p。

目标化合物4p：3-aminopropyl-6-fluoro-2-anilino-quinazolin-4(3h)-ones白色固体,收率81％.¹hnmr(600mhz,dmso)δ7.63(dd,j＝8.6,3.3hz,3h),7.50(td,j＝8.8,3.0hz,1h),7.39–7.27(m,3h),7.04(t,j＝7.3hz,1h),5.51(brs,3h),4.19(t,j＝5.8hz,2h),2.64(t,j＝5.9hz,2h),1.92(dd,j＝11.7,5.9hz,2h).¹³cnmr(151mhz,dmso)δ162.16,158.98,157.39,145.75,128.88,127.81,124.06,123.54,123.17,123.05,123.01,121.91,118.33,111.00,110.85,40.60,36.77,19.02.ir(ν,cm^-1):3365,3241,3162,2948,1679,1621,1492,1361,1291,1233,1092,866,824,780.

实施例20：

目标化合物对细菌的抑制活性

采用浑浊度法测试目标化合物对水稻基腐病(dickeyazeae)和烟草青枯病(ralstoniasolanacearum)的活性。将待测试目标化合物和对照药剂噻菌铜分别配置成浓度为100mg/l的含毒nb液体培养基(5ml)并测定其od值(无菌培养基od值)。然后再加入40μl含有前述病原菌的nb液体培养基，在30℃环境下，以180r/min的转速恒温摇床振荡培养48h，测定其od值(含菌培养基od值)。每组设3个重复。采用下式计算目标化合物对水稻基腐病和烟草青枯病的抑制率。抑制率％＝(校正后对照培养基菌液od值－校正含毒培养基od值)/校正后对照培养基菌液od值×100％(校正od值＝含菌培养基od值－无菌培养基od值)。表1为测试结果。

表1目标化合物对细菌的抑制活性

实施例21：目标化合物对真菌的抑制活性

采用生长速率法测定目标化合物对供试真菌(水稻纹枯病rhizoctoniasolani、香蕉枯萎病fusariumoxysporum和番茄褐色根腐病pyrenochaetalycopersici)的活性。测试浓度为50mg/l。准确吸取1ml药液加入到9ml融化的马铃薯葡萄糖琼脂(pda)培养基中(约50℃)，充分摇匀后倒入直径为6cm的无菌培养皿内，制成含药培养基平板。以加入等体积的不含药溶液制得的培养基为空白对照，以75％百菌清为阳性对照。用直径为6mm的打孔器截取若干菌饼，用接种针挑取菌饼轻放于含药培养基平板上(有菌丝的一面朝下)，置于27±1℃下培养。每组设定3个重复组。按下述公式计算化合物对供试真菌的抑制活性。抑制率％＝(对照组菌落直径－处理组菌落直径)/(对照组菌落直径－菌饼直径)×100％。表2为测试结果。

表2目标化合物对真菌的抑制活性