本发明涉及一种去甲文拉法辛的工业化生产工艺，属于制药领域。
背景技术：
2008年2月29日,由wyethpharmsinc制药公司开发的抗抑郁新药琥珀酸去甲文拉法辛(desvenlafaxinesuccinate,dvs)经美国食品与药物管理局(fda)批准上市,该药是美国fda批准治疗抑郁症的首个5-羟色胺(5-ht)-去甲肾上腺素(na)再摄取抑制剂,是目前全球最广泛处方用药的抗抑郁药。dvs能够有效抑制5-ht和na重摄,比传统抗抑郁药对5-ht的选择性吸收抑制效果好,其抗抑郁效果与文拉法辛相似,可用于治疗重性抑郁症(mdd)。
专利wo0059851(同族专利us2012302794)公布了一种制备去甲文拉法辛的方法：即，文拉法辛与脱甲基试剂二苯基膦锂(由二苯基膦和正丁基锂制备)在溶剂四氢呋喃中反应，回流过夜，得到去甲文拉法辛，收率为73.8％。
专利wo0264543公布了一种制备去甲文拉法辛的方法：即，文拉法辛与三烷基硼氰化物的碱金属盐(三仲丁基硼氢化锂)在60～140℃反应得到去甲文拉法辛的碱金属盐，然后加酸中和得到去甲文拉法辛。
专利us20040158101(同族专利us6689912)公布了一种制备去甲文拉法辛的方法：即，文拉法辛与1.25倍摩尔当量的甲醇钠和1.11倍摩尔当量的十二硫醇在peg-400溶剂中反应，反应在190℃下进行2小时，加入异丙醇分离&用盐酸溶液调节ph至9.5，收率为82.5％。
专利wo0059851公布的制备去甲文拉法辛的方法收率低，不利于商业生产。
专利wo0264543公布的制备去甲文拉法辛的方法中使用的试剂较贵，该工艺成本较高。
专利us20040158101公布的制备去甲文拉法辛的方法中反应温度较高。
本发明旨在开发一种新型的去甲文拉法辛工业化生产工艺。
技术实现要素：
针对现有技术的缺点，本发明涉及一种新型的去甲文拉法辛工业化生产工艺。
本发明去甲文拉法辛的工业化生产工艺中化学反应式如下所示：
本发明所述的去甲文拉法辛的工业化生产工艺，其步骤如下：
1.室温下向反应釜中投入二甲基甲酰胺625.0l。
2.向反应釜夹套中通入冷却水，搅拌并冷却二甲基甲酰胺至10～15℃。
3.在10～15℃向反应釜中投入氢化钠64.2kg。
4.反应物料升温至15～20℃并搅拌。
5.缓慢投入乙硫醇99.0kg至反应釜中。
6.在投入乙硫醇约81.5l后，搅拌速率升至30～50转/分钟。
7.室温下搅拌反应物料约2小时。
8.室温下投入盐酸文拉法辛125.0kg至反应釜中。
9.投入二甲基甲酰胺46.0l至反应釜中，然后升温至25～40℃。
10.加热反应物料至120～150℃。
11.取样送至qc进行tlc检测。(文拉法辛含量不得过2.0％)
12.若结果不合格，在120～150℃继续反应直至文拉法辛含量不超过2.0％。(每隔1小时送样至qc检测)
13.冷却反应物料至25～40℃。
14.在低于40℃投入醋酸96.0kg至反应釜中。
15.分批向反应釜中投入dm水3125.0l。
16.室温下投入盐酸200.0l至反应釜中，调节ph值至低于3.0。
17.室温下投入甲苯250.0l至反应釜中。
18.搅拌反应物料30分钟，并静置30分钟。
19.室温下分离并转移下层的水层至反应釜中，回收有机层。
20.室温下投入活性炭6.25kg至反应釜中并搅拌30分钟。
21.投入硅藻土2.0kg至反应釜中。
22.反应物料过滤至另一反应釜中。
23.室温下投入氢氧化钠溶液至反应釜中，调节ph值至7.0～9.5。
24.室温下搅拌反应物料60分钟。
25.投入反应物料至离心机中，甩干15～30分钟，用dm水重复洗涤&甩干三次。
26.向干燥机中投入湿物料，在50～65℃干燥8～10小时得去甲文拉法辛，收率95％。
本发明的优点：
本发明开发了一种新的合成路径，使得收率提高，成本降低，反应条件要求降低。
1.去甲文拉法辛收率约为95％以上。
2.生产工艺中使用的试剂氢化钠、乙硫醇和二甲基甲酰胺价格相对较低，工艺成本降低。
3.反应温度为120℃～150℃，更加温和。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明的具体实施例如以下说明。
实施例1
去甲文拉法辛的工业化生产工艺，其步骤如下：
1.室温下向反应釜中投入二甲基甲酰胺625.0l。
2.向反应釜夹套中通入冷却水，搅拌并冷却二甲基甲酰胺至10～15℃。
3.在10～15℃向反应釜中投入氢化钠64.2kg。
4.反应物料升温至15～20℃并搅拌。
5.缓慢投入乙硫醇99.0kg至反应釜中。
6.在投入乙硫醇约81.5l后，搅拌速率升至30～50转/分钟。
7.室温下搅拌反应物料约2小时。
8.室温下投入盐酸文拉法辛125.0kg至反应釜中。
9.投入二甲基甲酰胺46.0l至反应釜中，然后升温至25～40℃。
10.加热反应物料至120～150℃。
11.取样送至qc进行tlc检测。(文拉法辛含量不得过2.0％)
12.若结果不合格，在120℃继续反应直至文拉法辛含量不超过2.0％。(每隔1小时送样至qc检测)
13.冷却反应物料至40℃。
14.在40℃投入醋酸96.0kg至反应釜中。
15.分批向反应釜中投入dm水3125.0l。
16.室温下投入盐酸200.0l至反应釜中，调节ph值至低于3.0。
17.室温下投入甲苯250.0l至反应釜中。
18.搅拌反应物料30分钟，并静置30分钟。
19.室温下分离并转移下层的水层至反应釜中，回收有机层。
20.室温下投入活性炭6.25kg至反应釜中并搅拌30分钟。
21.投入硅藻土2.0kg至反应釜中。
22.反应物料过滤至另一反应釜中。
23.室温下投入氢氧化钠溶液至反应釜中，调节ph值至7.0～9.5。
24.室温下搅拌反应物料60分钟。
25.投入反应物料至离心机中，甩干15～30分钟，用dm水重复洗涤&甩干三次。
26.向干燥机中投入湿物料，在50～65℃干燥8～10小时得去甲文拉法辛，收率95％。
实施例2
去甲文拉法辛的工业化生产工艺，其步骤如下：
1.室温下向反应釜中投入二甲基甲酰胺625.0l。
2.向反应釜夹套中通入冷却水，搅拌并冷却二甲基甲酰胺至10～15℃。
3.在10～15℃向反应釜中投入氢化钠64.2kg。
4.反应物料升温至15～20℃并搅拌。
5.缓慢投入乙硫醇99.0kg至反应釜中。
6.在投入乙硫醇约81.5l后，搅拌速率升至30～50转/分钟。
7.室温下搅拌反应物料约2小时。
8.室温下投入盐酸文拉法辛125.0kg至反应釜中。
9.投入二甲基甲酰胺46.0l至反应釜中，然后升温至25～40℃。
10.加热反应物料至120～150℃。
11.取样送至qc进行tlc检测。(文拉法辛含量不得过2.0％)
12.若结果不合格，在150℃继续反应直至文拉法辛含量不超过2.0％。(每隔1小时送样至qc检测)
13.冷却反应物料至25℃。
14.在25℃投入醋酸96.0kg至反应釜中。
15.分批向反应釜中投入dm水3125.0l。
16.室温下投入盐酸200.0l至反应釜中，调节ph值至低于3.0。
17.室温下投入甲苯250.0l至反应釜中。
18.搅拌反应物料30分钟，并静置30分钟。
19.室温下分离并转移下层的水层至反应釜中，回收有机层。
20.室温下投入活性炭6.25kg至反应釜中并搅拌30分钟。
21.投入硅藻土2.0kg至反应釜中。
22.反应物料过滤至另一反应釜中。
23.室温下投入氢氧化钠溶液至反应釜中，调节ph值至7.0～9.5。
24.室温下搅拌反应物料60分钟。
25.投入反应物料至离心机中，甩干15～30分钟，用dm水重复洗涤&甩干三次。
26.向干燥机中投入湿物料，在50～65℃干燥8～10小时得去甲文拉法辛，收率95％。
实施例3：
去甲文拉法辛的工业化生产工艺，其步骤如下：
1.室温下向反应釜中投入二甲基甲酰胺625.0l。
2.向反应釜夹套中通入冷却水，搅拌并冷却二甲基甲酰胺至10～15℃。
3.在10～15℃向反应釜中投入氢化钠64.2kg。
4.反应物料升温至15～20℃并搅拌。
5.缓慢投入乙硫醇99.0kg至反应釜中。
6.在投入乙硫醇约81.5l后，搅拌速率升至30～50转/分钟。
7.室温下搅拌反应物料约2小时。
8.室温下投入盐酸文拉法辛125.0kg至反应釜中。
9.投入二甲基甲酰胺46.0l至反应釜中，然后升温至25～40℃。
10.加热反应物料至120℃保持20分钟后，继续加热至150℃继续反应2小时。
11.取样送至qc进行tlc检测。(文拉法辛含量不得过2.0％)
12.冷却反应物料至5℃保持20分钟后，升温至35℃。
13.在35℃投入醋酸96.0kg至反应釜中。
14.分批向反应釜中投入dm水3125.0l。
15.室温下投入盐酸200.0l至反应釜中，调节ph值至低于3.0。
16.室温下投入甲苯250.0l至反应釜中。
17.搅拌反应物料30分钟，并静置30分钟。
18.室温下分离并转移下层的水层至反应釜中，回收有机层。
19.室温下投入活性炭6.25kg至反应釜中并搅拌30分钟。
20.投入硅藻土2.0kg至反应釜中。
21.反应物料过滤至另一反应釜中。
22.室温下投入氢氧化钠溶液至反应釜中，调节ph值至7.0～9.5。
23.室温下搅拌反应物料60分钟。
24.投入反应物料至离心机中，甩干15～30分钟，用dm水重复洗涤&甩干三次。
25.向干燥机中投入湿物料，在50～65℃干燥8～10小时得去甲文拉法辛，收率99.2％。
可见，对反应温度进一步优化和精细控制，可以进一步预想不到的提高收率至非常高的程度。
需要说明的是，以上所述仅为本发明的优选具体的实施例，
若依本发明的构想所作变动，其产生的功能作用，仍未超出说明书所涵盖的精神时，均应在本发明的范围内。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。