本发明涉及阿扎那韦的一种合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
阿扎那韦是一个开链的氮杂拟肽化合物，是一种新型hiv-1蛋白酶抑制剂。相对于其它蛋白酶抑制剂，阿扎那韦具有两个显著优点：首先它是唯一准许一天服用一次的蛋白酶抑制剂，这将大大简化剂量疗程；其次，阿扎那韦还没有显示会增加病人的胆固醇和甘油三脂含量，而这是其他所有蛋白酶抑制剂不同程度都会遇到的难题。阿扎那韦的结构如下：
现有技术中关于阿扎那韦的合成路线主要有以下3条：
路线1：以对溴苯甲醛为原料，经过成缩醛、格氏试剂偶联、还原氨化形成苯腙、氢化还原得到中间体n-1-(叔丁氧羰基)-n-2-[4-(2-吡啶基)苯亚甲基]-肼，(s)-1-甲酸基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯经wittig反应、环氧化反应得到(s)-1-((r)-2-环氧乙烷)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯，该中间体被前面得到肼中间体进行开环氧反应，得到的氨基乙醇产物再脱除保护基、在缩合剂的作用下与甲氧羰基叔亮氨酸片段缩合得到最终产物阿扎那韦(j.med.chem.1998,41,3387~3401)。该制备方法中，环氧中间体由叔丁氧羰基保护的苯丙氨醛经wittig反应生成，但即使在-78℃下底物仍有部分消旋化，导致环氧产物对映选择性较低，分离纯化困难，以致收率不高。
路线2：以对溴苯基硼酸为原料，经过suzuki偶联、还原氨化形成苯腙、氢化还原得到中间体n-1-(叔丁氧羰基)-n-2-[4-(2-吡啶基)苯亚甲基]-肼，另一合成片段从光学纯的(2s,3s)-3,4-二羟基-1-苯基丁烷-2-氨基甲酸叔丁酯出发，经伯羟基用叔丁基二甲基硅醚保护、仲羟基引入甲烷磺酰基、脱除伯羟基保护基以及强碱作用下形成环氧等步骤，得到(s)-1-((r)-2-环氧乙烷)-2一苯乙基氨基甲酸叔丁酯，该中间体与上述制备的肼中间体进行开环氧反应、脱除保护基，同样在缩合剂的作用下与甲氧羰基叔亮氨酸缩合得到最终产物阿扎那韦(organicprocessresearch&development,2002,6,323~328)。该制备方法在构建化合物基本骨架时与路线1相同，但手性环氧中间体由价格较高的手性二醇出发经保护基策略通过4步反应制备，该路线与路线1相比虽提高了中间体的光学纯度，但是合成步骤较多，生产成本较高。
路线3：中国专利文献cn101391978a中，采用高度汇聚型策略并以高度非对映选择性的氨基酮还原为含(s)-羟基的氨基醇作为关键步骤，即以n-甲氧羰基-l-叔亮氨酸作为n-原子的保护基的两个关键片段经sn2反应连接成酮亚甲基氮杂-二肽电子等排物，然后经不对称还原反应得到(s)-羟基氮杂-二肽电子等排物阿扎那韦。即：首先，以单叔丁氧羰基水合肼为原料，与一分子甲氧羰基叔亮氨酸缩合，脱除保护基后与联吡啶苯甲醛iv反应形成苯腙，氢化还原得到关键中间体n-1-[n-(甲氧羰基)-l-叔亮氨酸基]-n-2-[4-(2-吡啶基)-苄基]肼v。另一反应中间体以(s)-4-氯-3-羰基-1-苯基丁烷-2-氨基甲酸叔丁酯为原料，脱除保护基后与一分子甲氧羰基叔亮氨酸缩合，生成(s)-1-((s)-4-氯-3-羰基-1-苯基丁烷-2-基-2-氨基)-3,3-二甲基-1-羰基丁烷基-2-氨基甲酸甲酯vi，vi再与如前所述制备的中间体v进行亲核取代，该反应产物再用还原剂非对映选择性还原为终产物阿扎那韦viii。
该路线虽较路线1和2的反应条件温和，但合成步骤仍然较多，且要得到高纯度的终产物需经硅胶柱层析纯化，收率较低，以致总成本仍然很高，不适宜工业化生产需求。
技术实现要素：
本发明针对上述现有技术所存在的缺陷和问题，提供一种合成阿扎那韦的新方法，以满足工业化生产需求。
所述阿扎那韦的合成方法，包括：
（1）室温下，将碘化物加入溶有1mol(3s)-3-(叔丁氧羰基)氨基-1-氯-4-苯基-2-丁酮（化合物ⅱ）的2-甲基四氢呋喃中，搅拌30min后加入溶有1.09moln-1-(叔丁氧羰基)-n-2-[4-(2-吡啶基)苯亚甲基]-肼（化合物ⅰ）的2-甲基四氢呋喃溶液中，继续搅拌30min；
（2）加入去酸剂，室温下搅拌12h后减压除去2-甲基四氢呋喃，体系用乙酸乙酯稀释，分别用饱和硫酸氢钾和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得粗产物，用乙醇/水=1:2回流至透明，降至室温，减压旋干乙醇，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥、浓缩，得到化合物ⅲ；
（3）将4mol脱除剂加入溶有化合物iii的2-甲基四氢呋喃中，室温下搅拌4h，减压除去2-甲基四氢呋喃，水相用乙酸乙酯萃取3次，浓缩；
（4）将三乙胺加入溶有n-甲氧羰基-l-叔亮氨酸、edci和hobt的无水乙酸乙酯中，室温下搅拌0.5h后加入n-甲氧羰基-l-叔亮氨酸，搅拌16h；体系用乙酸乙酯稀释，依次用1mol盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，浓缩有机相，得化合物iv；
（5）冰浴下，将还原剂缓慢加入溶有化合物iv的干燥2-甲基四氢呋喃溶液中，搅拌4h，反应体系用水萃灭；减压旋干2-甲基四氢呋喃，体系加入用二氯甲烷和水稀释，剧烈搅拌至出现白色絮状沉淀，过滤，萃取，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得粗产物，加入异丙醚/乙醇=98:2回流至出现白色浆状乳浊液，冷却、过滤，用乙醇/水=7.5:5.5重结晶，得阿扎那韦。
所述碘化物为碘化钠或碘化钾。
所述去酸计为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺。
所述脱除剂为盐酸或三氟乙酸。
所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾。
具体反应式如下：
与现有技术相比，本发明：1)反应条件温和，安全性高，操作简便；2)终产物的纯化处理简单，纯度高，质量稳定；3)原料易得、价格低廉，总收率高；大大降低，适合大规模工业化生产需求。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例：
室温下，将碘化钠(12.4g,83mmol)加入溶有化合物ii（22.6g,76mmol）的2-甲基四氢呋喃中(250m1)，搅拌30分钟后加入溶有化合物i（24.8g,83mmolmmol）的2-甲基四氢呋喃溶液(350m1)，继续搅拌30min，加入氢氧化钠(6.1g,152mmol)，室温下搅拌12h后减压除去2-甲基四氢呋喃，体系用乙酸乙酯(800m1)稀释，饱和硫酸氢钾(300m1)洗涤2次，饱和食盐水(600m1)洗涤1次，干燥，浓缩得粗产物，用乙醇/水=1:2回流，体系逐渐变为透明，降至室温，减压旋干乙醇，水相用乙酸乙酯(200m1)萃取3次，合并有机相，干燥、浓缩，得化合物iii。
将4mol盐酸(100m1)加入溶有100mmol式iii化合物的2-甲基四氢呋喃中(100m1)，室温下搅拌4小时，冷却至室温。减压除去2-甲基四氢呋喃，水相用乙酸乙酯(40m1)萃取3次。浓缩水相得白色粉末状固体。
将三乙胺(24.3g,240mmol)加入溶有n-甲氧羰基-l-叔亮氨酸(37.8g,200mmol),edci(42.2g,220mmol)和hobt(29.7g,220mmol)的无水乙酸乙酯中(500m1)，室温下搅拌0.5h后加入n-甲氧羰基-l-叔亮氨酸(29.7g,220mmol)，搅拌16h。体系用乙酸乙酯(500m1)稀释，依次用1n盐酸(400m1)、饱和碳酸氢钠(400m1)和饱和食盐水(400m1)洗涤。浓缩有机相，得白色泡沫状固体化合物iv，产物未经纯化，直接投入下一步反应。
冰浴下，将硼氢化钠(3.3g,87.5mmol)缓慢加入溶有化合物iv(24.6g,35.0mmol)的干燥2-甲基四氢呋喃溶液(400m1)中，搅拌4h，反应体系用水(2m1)萃灭。减压旋干2-甲基四氢呋喃，体系加入用二氯甲烷(500m1)和水(500m1)稀释。剧烈搅拌至出现白色絮状沉淀，过滤。萃取，水相用二氯甲烷(200m1)萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水(500m1)洗涤。干燥，浓缩得粗产物，加入异丙醚/乙醇=98:2(368m1)回流至出现白色浆状乳浊液，冷却、过滤，得粗品18克。选用1克粗产物，用乙醇/水=7.5:5.5(13m1)重结晶，得阿扎那韦，0.9g，收率70%，纯度99.7%。