本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种奥贝胆酸的合成方法。
背景技术：
奥贝胆酸(obeticholicacid)是一种法尼酯衍生物x受体(fxr)激动剂。其由美国intercept公司研发，其于2016年5月27日获得美国食品药品监督管理局(fda)批准上市，适应症为原发性胆汁性肝硬化(pbc)，商品名为：ocaliva。其还处于其它多种慢性肝脏疾病的临床试验过程，包括非酒精性脂肪性肝炎(nash)、胆道闭锁以及原发性硬化性胆管炎(psc)等。专利wo02/072598专利报道了一种制备奥贝胆酸的方法，其以3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸为起始物料，经羟基保护，烷基化，催化氢化和硼氢化钠还原，最后水解而得目标产物奥贝胆酸。该工艺只需四步反应，但关键步骤需要超低温，不仅条件苛刻且转化率低，导致总收率仅为3.5％左右，此外，在制备过程中还使用了有毒性、致癌性的试剂hmpa，不利于工业化生产。专利us20090062526报道了另一种制备奥贝胆酸的方法，其以3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸为原料，经过酯化、甲硅烷化保护、乙醛缩合、再经过水解、钯碳催化氢化和硼氢化钠还原得到奥贝胆酸。该方法可实现放大生产，然而反应步骤较长，操作繁琐，产品生产成本较高，此外，该工艺采用钯碳催化加氢还原双键，对仪器设备和操作安全有着较高要求。专利cn106279335a报道了一种制备药物奥贝胆酸及其中间体的新方法，此方法以6-亚乙基-3α-羟基-7-氧代胆烷-24-酸甲酯为原料，先用还原剂将羰基还原，然后催化氢化，最后脱去保护基得到奥贝胆酸。该方法存在产品转化率低，难于分离纯化等缺点。技术实现要素：针对现有技术的不足，本发明提供了一种制备奥贝胆酸的方法，该方法操作简单，无需钯碳催化加氢步骤，安全可控，成本低，收率高，适合工业化大规模生产。为实现上述目的，本发明的技术方案包括以下步骤：以式(ⅱ)化合物为原料、以硼氢化物为催化剂，添加有机溶剂和碱进行反应得到奥贝胆酸(式(ⅰ)化合物),反应式如下：上述制备方法中，所述r选自氢、甲基、乙基或苄基。本发明提供的上述合成方法中，以商业易得的式(ⅱ)化合物为起始原料，优选地，r为氢的底物，与其他底物相比，其具有更高的反应活性，可缩短反应时间，提高产品转化率。本发明提供的上述合成方法中，所述硼氢化物优选硼氢化钠或硼氢化钾,更优选硼氢化钠，硼氢化钠具有较高的活性，不容易吸潮且使用方便。本发明提供的上述合成方法中，优选地，式(ⅱ)化合物与硼氢化钠的摩尔比为1:2.0～5，更优选式(ⅱ)化合物与硼氢化钠的摩尔比为1:2.5～4，硼氢化钠的量过少则反应不完全，量过多则反应过于剧烈，导致副反应增多。本发明提供的上述合成方法中，优选地，有机溶剂为吡啶、甲醇、乙醇、四氢呋喃和n，n-二甲基甲酰胺等中的一种，更优选吡啶。吡啶做溶剂一方面对无机碱及产物具有更好的溶解性，可提高原料的转化率，另一方面吡啶作为一种有机碱有利于1.4加成产品的转化，同等条件下其他溶剂转化率偏低。表1：不同种类溶剂的比较序列催化剂反应溶剂转化率1nabh4吡啶96％2nabh4甲醇56％3nabh4乙醇46％4nabh4四氢呋喃34％5nabh4n，n-二甲基甲酰胺63％本发明提供的上述合成方法中，优选地，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等中的一种，更优选氢氧化钠。本发明提供的上述合成方法中，优选地，反应温度范围为50～100℃，更优选反应温度范围为60～80℃；所述反应时间控制在4～24小时。进一步地，本发明所述奥贝胆酸的合成方法，包括以下步骤：1)将底物3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸(酯)和碱加入有机溶剂中搅拌，并升温至50～80℃；2)分批加入金属硼氢化物，在50～80℃温度下搅拌4～24小时。更进一步地，反应结束后，用酸调节上述溶液ph至酸性，加入有机溶剂萃取，有机相再用水洗涤，分出有机相并浓缩得到粗品，将粗品用有机溶剂如乙酸丁酯精制得到奥贝胆酸。与现有技术相比，本发明具有以下优点：1、路线短，操作简单，无需催化加氢步骤，直接由3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸(或酯)制备奥贝胆酸，不仅操作简单，而且更加安全，更适于工业大生产；2、成本低，无需使用钯碳催化剂、特殊氢化反应设备仪器等，且缩减了生产周期；3、收率高，产品质量好，本发明所提供的制备方法收率可达67％，高于现有技术报道该两步收率的总和，且通过该方法制备的奥贝胆酸纯度高于99.3，最大单杂小于0.1％。具体实施方式为了更好的理解本发明，下面将结合实施例进行详细描述，以下实施例仅用于说明本发明，而不应被理解为限制本发明的主旨和保护范围。实施例中原料3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸(酯)通过市面采购获得或参照现有技术进行制备，未注明的试剂和仪器均是市面流通的常规产品。实施例1将3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸(10g，24.0mmol)和氢氧化钠(1.15g，28.8mmol)加入反应釜中，再加入溶剂吡啶(200ml)，混合物边搅拌边升温至65℃，分批加入硼氢化钠(2.73g，72.0mmol)，混合物保温反应12小时，中控反应结束后，降温至0～10℃，缓慢滴加稀盐酸调节ph值至酸性，加入乙酸乙酯萃取，静置，分层，有机相加入稀盐酸萃取3次，再用水萃取2次并分出有机相，往有机相加入活性炭脱色，抽滤并浓缩有机相得到奥贝胆酸粗品。将上述粗品用乙酸丁酯精制，烘干后得到奥贝胆酸6.7g，纯度99.3％，收率67％。ms(+esi,m/s)：443.3133[m+na+],863.6369[2m+na+]；1hnmr(500mhz,cd3od)δ:0.72(s,3h),0.93-0.94(m,6h),0.98-0.99(m,4h),1.12-1.25(m,3h),1.31-1.37(m,5h),1.48-1.58(m,8h),1.77-1.91(m,7h),2.01-2.04(d,1h),2.19-2.25(m,1h),2.33-2.38(m,1h),3.31-3.37(m,1h),3.68(s,1h),4.96(s,3h)。实施例2将3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸(50g，120mmol)和氢氧化钠(5.76g，144mmol)加入反应釜中，再加入溶剂吡啶(1000ml)，混合物边搅拌边升温至65℃，分批加入硼氢化钠(13.6g，360mmol)，混合物保温反应12小时，中控反应结束后，降温至0～10℃，缓慢滴加稀盐酸调节ph值至酸性，加入乙酸乙酯萃取，静置，分层，有机相加入稀盐酸萃取3次，再用水萃取2次并分出有机相，往有机相加入活性炭脱色，抽滤并浓缩有机相得到粗品。将上述粗品用乙酸丁酯精制，烘干后得到奥贝胆酸32.7g，纯度99.2％，收率65％。实施例3将3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸(10.2g，24.5mmol和100ml甲醇加入反应釜中，加入0.2ml硫酸，加热升温至65℃反应4小时，tlc中控反应结束后，冷却至室温，滴加氢氧化钠溶液调节ph至中性，加入乙酸乙酯萃取，有机相用水洗3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸甲酯10.3g，收率98％。ms(+esi,m/s)：431.2[m+1+]；1hnmr(400hz,cdcl3)δ:0.88-0.61(t,j＝8.0hz,3h),1.10-1.02(m,3h),1.25-1.13(m,1h),1.37-1.28(m,3h),1.48-1.39(m,1h),1.69(d,j＝8.0hz,1h),2.00-1.91(m,4h),2.04(d,j＝8.0,2h),2.25(t,j＝8.0,2h),2.38(d,j＝8.0,2h),3.66(s,1h),5.30(s,4h),6.17(d,j＝8.0,1h).将上述3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸甲酯(8.0g，18.6mmol)和氢氧化钠(0.89g，22.3mmol)加入反应釜中，再加入溶剂吡啶(80ml)，混合物边搅拌边升温至65℃，分批加入硼氢化钠(1.75g，46.5mmol)，混合物保温反应12小时，中控反应结束后，降温至0～10℃，缓慢滴加稀盐酸调节ph值至酸性，加入二氯甲烷萃取，静置，分层，有机相加入稀盐酸萃取3次，再用水萃取2次并分出有机相，往有机相加入活性炭脱色，抽滤并浓缩有机相得到粗品。将上述粗品用乙酸丁酯精制，烘干后得到奥贝胆酸4.1g，纯度98.5％，收率53％。实施例4将3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸(5.0g，12.0)和thf(50ml)加入反应釜中，搅拌溶解，加入碳酸钾(3.3g，24mmol)，升温至回流，加入溴化苄(2.3g，18ml)，回流反应12小时，tlc中控反应结束后，加入三乙胺继续反应以形成季铵盐除去过量溴化苄，冷却至室温，加入水(200ml)，再加入乙酸乙酯(200ml*3)萃取，有机相用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸苄酯5.7g，收率95％，该化合物直接用于下一步反应。ms(+esi,m/s)：507.3471[m+1+]；将上述3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸苄酯(5.7g，11.2mmol)和氢氧化钠(0.54g，13.4mmol)加入反应釜中，再加入溶剂吡啶(60ml)，混合物边搅拌边升温至65℃，分批加入硼氢化钠(1.3g，33.6mmol)，混合物保温反应12小时，中控反应结束后，降温至0～10℃，缓慢滴加稀盐酸调节ph值至酸性，加入乙酸乙酯萃取，静置，分层，有机相加入稀盐酸萃取3次，再用水萃取2次并分出有机相，往有机相加入活性炭脱色，抽滤并浓缩有机相得到奥贝胆酸粗品。将上述粗品用乙酸乙酯精制，烘干后得到奥贝胆酸2.3g，纯度98.0％，收率50％。当前第1页12