一种L‑羟脯氨酸单晶的制备方法与流程

本发明属于化学领域，具体涉及一种l-羟脯氨酸单晶的制备方法。

背景技术：

l-羟脯氨酸（c5h9no2，结构式如图1所示），一种重要的亚氨基中性氨基酸，是胶原蛋白中重要的组成部分且含量最多。

l-羟脯氨酸于1902年由fischer从白明胶中获得，但是很长时间没有得到重视。近些年来，人们逐渐发现l-羟脯氨酸是哺乳动物胶原蛋白的重要组成成分，具有很多重要的生理功能特性和特有的生物活性。l-羟脯氨酸的研究与开发已经吸引了生物、制药、食品以及化妆品等行业的关注。l-羟脯氨酸的含量是检测人体内胶原蛋白代谢、骨吸收、癌症转移等生理行为的重要指标；l-羟脯氨酸是手性磷配体、碳青霉烯、转换酶抑制剂等药物合成的关键的原料；l-羟脯氨酸和l-脯氨酸可以合成治疗慢性疼痛，炎症，创伤等疾病的药物；此外l-羟脯氨酸还是合成食品添加剂，化妆品添加剂等的重要原料。

结晶技术不仅可以作为在发酵液或者水解液中粗提取环节，还可以作为氨基酸的精制环节，去除少量的杂质得到纯度更高的产品。结晶技术分离氨基酸具有高效低耗的特点，在工业中应用较多。

高品质的l-脯氨酸单晶是合成高品质产品的保证。目前工业生产的l-脯氨酸产品多为粉末，极易吸水，容易结块和变色，存储周期短，严重影响产品质量，使用诸多不便。单晶是纯品的象征，其内部原子的排列十分规整严格，因此在力学、光学、热学、化学活性以及化学稳定性上具有极大优势。如今，单晶在各个领域已得到了广泛的应用，尤其是高新技术产业对单晶材料的需求日益增大，但自然界中的单晶很难满足人类发展的需要，因此人工培养单晶技术得到了巨大的发展。常用的溶剂挥发法制备l-脯氨酸产品存在产品生产随机性大，产品品质难以保证，生产过程控制难度很大，生产周期不可预知，不能规模化生产等缺点。

技术实现要素：

本发明针对现有技术制备l-羟脯氨酸工艺存在的普通晶体产品品质低，生产具有很大的随机性且难以规模化工业生产等问题，提供了一种l-羟脯氨酸单晶的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种l-脯氨酸单晶的制备方法，包括以下步骤：

（1）分别称取物质的量之比为1:1.5-3的l-羟脯氨酸粉末和乙二醇单甲醚；

（2）在30-85℃混合搅拌15min-120min，使l-羟脯氨酸在乙二醇单甲醚中完全溶解；

（3）同时加入以l-羟脯氨酸粉末质量为基准的5-10wt%的季铵盐低共熔溶剂和1-3wt%的l-羟脯氨酸单晶晶种；

（4）在保持恒温的条件下混合搅拌5-10min后停止反应；

（5）采用程序降温将溶液在10min-120min内逐步降温至20-30℃，然后保持20-30℃老化一段时间直至不再有l-羟脯氨酸单晶析出；

（6）过滤，清洗，真空干燥，得到白色针状l-羟脯氨酸单晶。

进一步地，所述步骤（1）中所述的l-羟脯氨酸粉末和乙二醇单甲醚的物质的量之比为1:2。

进一步地，所述步骤（2）的溶解温度为75℃。

进一步地，所述步骤（2）的溶解时间为55min。

进一步地，所述步骤（3）中季铵盐低共熔溶剂为四烷基卤化铵与醇醚类化合物组成的低共熔溶剂。所述四烷基卤化铵的化学式为r1r2r3nr4⁺x^—，其中r1、r2、r3和r4分别为甲基、乙基、正丙基或正丁基中的任一取代基，x为氯、溴或碘。

进一步地，所述醇醚类化合物的化学式为ho(ch2)nor或其异构体，其中n为1-10的整数，r为甲基、乙基、正丙基、正丁基中的一种。

进一步地，所述季铵盐低共熔溶剂的制备方法为：分别称取物质的量之比为1-3：1的四烷基卤化铵和醇醚类化合物混合后加入到反应器中，在搅拌下从20-30℃开始以2-5℃/h的速率逐步升温，直至有无色透明液体生成。将此透明液体在真空条件下干燥，得到所述季铵盐低共熔溶剂产品。

进一步地，所述季铵盐低共熔溶剂的质量为l-羟脯氨酸粉末质量的8wt%。

进一步地，所述步骤（3）中l-羟脯氨酸单晶晶种的质量为l-羟脯氨酸粉末质量的1.5wt%。

进一步地，所述步骤（4）的恒温温度为75℃，所述搅拌时间为6min。

进一步地，所述步骤（5）中的程序降温为在75-65℃的范围按照0.3-0.5℃/min降温，在65-40℃范围按照0.4-1.0℃/min降温，在40-20℃范围按照1.5-2℃/min降温。

本发明的优点和有益效果：

本发明采用一种绿色环保的制备方法，在缓和的条件下，通过低共熔溶剂和晶种的加入以及程序降温的控温方式共同控制l-羟脯氨酸单晶粒径的生长和晶形的改变。本发明制备的l-羟脯氨酸单晶产品品质高，不易吸湿、潮解，无变色，热稳定性好，易于运输储藏；工艺操作条件温和，批量生产效率高周期短，溶剂难挥发污染小并可循环利用，且无三废产生，可确保获得符合质量要求l-羟脯氨酸单晶产品。综上所述，采用本发明的技术方案成功制备l-羟脯氨酸单晶。本发明方法具有很好的经济、环境和社会效益。

附图说明

下面结合附图及具体实施方式对本发明做更进一步详细说明：

图1为l-羟脯氨酸结构式；

图2为l-羟脯氨酸单晶晶体结构图；

图3为l-羟脯氨酸单晶晶胞图；

图4普通l-羟脯氨酸粉末与l-羟脯氨酸单晶x射线粉末衍射对比图。

具体实施方式

下面的实施例对本发明做进一步说明，其目的是能够更好理解本发明的内容。但是实施例不以任何方式限制本发明的范围。本专业领域的技术人员在本发明专利要求范围内做出的改进和调整也属于本发明的权利和保护范围。

实施例1

分别称取物质的量之比为1:2的普通l-羟脯氨酸粉末13.11g和乙二醇单甲醚15.20g；在75℃混合搅拌55min，使l-羟脯氨酸在乙二醇单甲醚中完全溶解；同时加入以l-羟脯氨酸粉末质量为基准的6wt%的四丁基溴化铵/乙二醇低共熔溶剂0.79g和1.5wt%的l-羟脯氨酸单晶晶种0.20g；在保持恒温的条件下混合搅拌6min后停止反应；采用程序降温将溶液在75-65℃的范围按照0.3℃/min降温，在65-40℃范围按照0.5℃/min降温，在40-20℃范围按照1.5℃/min降温，然后保持20℃老化一段时间直至不再有l-羟脯氨酸单晶析出。过滤，清洗，真空干燥，得到白色针状l-羟脯氨酸单晶。整个结晶过程约需要3h，过滤后的母液重复使用。将得到的l-羟脯氨酸单晶在空气中放置18h后无结块产生，吸湿量测定为1.58wt%，远低于普通市售的吸湿量8.56wt%。

实施例2

分别称取普通l-羟脯氨酸粉末13.11g和乙二醇单甲醚22.80g，在65℃混合搅拌60min至完全溶解；在保持恒温的条件下同时加入四乙基氯化铵/丙三醇低共熔溶剂0.79g和l-羟脯氨酸单晶晶种0.20g；混合搅拌6min后停止反应；在65-55℃的范围按照0.4℃/min降温，在55-40℃范围按照0.8℃/min降温，在40-20℃范围按照2℃/min降温，然后保持20℃老化一段时间直至不再有l-羟脯氨酸单晶析出。过滤，清洗，真空干燥，得到白色针状l-羟脯氨酸单晶。整个结晶过程约需要3h，过滤后的母液重复使用。将得到的l-羟脯氨酸单晶在空气中放置24h后无结块产生，吸湿量测定为2.23wt%，远低于普通市售的吸湿量9.48wt%。

实施例3

分别称取普通l-羟脯氨酸粉末26.22g和乙二醇单甲醚45.60g，在50℃混合搅拌80min至完全溶解；在保持50℃条件加入四甲基溴化铵/丙三醇低共熔溶剂1.75g和l-羟脯氨酸单晶晶种0.40g；混合搅拌8min后停止反应；在50-45℃的范围按照0.5℃/min降温，在45-40℃范围按照0.6℃/min降温，在40-20℃范围按照1.5℃/min降温，然后保持20℃老化一段时间直至不再有l-羟脯氨酸单晶析出。过滤，清洗，真空干燥，得到白色针状l-羟脯氨酸单晶。整个结晶过程约需要3h，过滤后的母液重复使用。将得到的l-羟脯氨酸单晶在空气中放置24h后无结块产生，吸湿量测定为1.79wt%，远低于普通市售的吸湿量13.05wt%。

实施例4

四烷基卤化铵与醇醚类化合物组成的低共熔溶剂的制备。

分别称取物质的量之比为1：1的四丁基溴化铵6.45g和乙二醇1.24g混合后加入到反应器中，在搅拌下从20℃开始以5℃/h的速率逐步升温，直至有无色透明液体生成。将此透明液体在真空条件下干燥，得到所述低共熔溶剂产品。

下面对实施例1制得的l-羟脯氨酸单晶产品分别进行晶体结构分析。

图2和图3所示为实施例1制得的l-羟脯氨酸单晶产品的单晶衍射结构图和晶包图，表1为l-羟脯氨酸单晶学数据结果。由l-羟脯氨酸的单晶衍射数据可知，l-羟脯氨酸的晶胞参数为a=4.9561å，b=8.3110å，c=14.1503å，=90°，=90°，=90°，属于正交晶系p2(1)2(1)2(1)空间群，每个晶胞中包含四个l-羟脯氨酸分子，晶体尺寸为0.200×0.180×0.120mm，密度为1.494mg/m³。

表1l-羟脯氨酸单晶学数据

。

图4所示为实施例1制得的l-羟脯氨酸单晶研磨成粉末的x射线粉末衍射谱图和普通l-羟脯氨酸粉末的x射线粉末衍射对比图。结果表明，可确定实施例1法制备的l-羟脯氨酸单晶与l-羟脯氨酸粉末特征峰的位置基本上一样，且与数据库中的标准卡片一致。这表明l-羟脯氨酸单晶在形成过程中成分没有发生变化，但是个别特征峰的强度有所不同。在2θ角为12°左右时l-羟脯氨酸粉末的图谱中有一个强度较大的水峰，这由于在样品研磨制备的过程中粉末吸水造成的。l-羟脯氨酸单晶研磨的粉末中含有的水分很少，从而证明了l-羟脯氨酸粉末与单晶相比易吸水，单晶的稳定性要大于l-羟脯氨酸粉末，产品为高品质，结晶度好的单晶产品。