本发明涉及盐酸奥扎莫德的晶型，属于药物化学技术领域。
背景技术：
s1p的生物活性由多种受体亚型介导，例如，亚型1和3受体(分别为s1p1和s1p3)均在内皮细胞中表达，并且在肺和淋巴内皮功能中具有一定作用。s1p1受体的激动剂刺激通过受体降解来调节。配体刺激诱导受体磷酸化、内化、多遍在蛋白化和降解。因此，受体的激动剂，诸如s1p1的激动剂，可能在不良状况诸如多发性硬化、移植排斥和成人呼吸窘迫综合征的治疗中具有一定价值。
奥扎莫德(ozanimod)是由斯克里普斯研究所(scrippsresearchinstitute)研发的s1p1受体激动剂，用于治疗潜在的慢性自身免疫疾病，主要是多发性硬化症。在汤森路透数据库显示奥扎莫德的cas号为1306760-87-1，盐酸奥扎莫德的cas号为1618636-37-5，化学结构式如下所示：
瑞塞普托斯公司(receptosinc)的pct申请wo2015066515记载了该化合物的制备方法。
药物的晶型对制剂质量、生产工艺以及固体制剂工艺过程均有影响，药物的晶型的研究为制剂工作者在处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效方面均可提供参考。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。
技术实现要素：
发明概述
本发明提供了盐酸奥扎莫德的无水晶型i。
术语定义
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
“晶型”是指化合物在晶格中的分子的独特的有序排列和/或构象。
“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即其晶型的纯度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
“基本上不含”一种或多种其它晶型是指其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
x-射线粉末衍射“基本上如图所示”是指x-射线粉末衍射图中至少有50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在图中。
“相对强度”是指x-射线粉末衍射图(xrd)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
当提及谱图或出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征峰。
在本发明的上下文中，x-射线粉末衍射图中的2θ(2theta)值均以度(°)为单位。
“良溶剂”是指在该溶剂中，盐酸奥扎莫德的溶解度大于1克/升，或者大于2克/升，或者大于3克/升，或者大于4克/升，或者大于5克/升，或者大于6克/升，或者大于7克/升，或者大于8克/升，或者大于9克/升，或者大于10克/升，或者大于15克/升，或者大于20克/升，或者大于30克/升，或者大于40克/升，或者大于50克/升，或者大于60克/升，或者大于70克/升，或者大于80克/升，或者大于90克/升，或者大于100克/升。
“反溶剂”是指能够促进溶液过饱和和/或结晶化的溶剂。在一些实施方式中，盐酸奥扎莫德在反溶剂中的溶解度小于0.001克/升，小于0.1克/升，小于0.0克/升，小于0.3克/升，小于0.4克/升，小于0.5克/升，小于0.6克/升，小于0.7克/升，小于0.8克/升，小于1克/升，小于2克/升，小于3克/升，小于4克/升，小于5克/升，小于6克/升，小于7克/升，小于8克/升，小于9克/升，或小于10克/升。
在一些实施方式中，盐酸奥扎莫德在良溶剂中的溶解度大于其在反溶剂中的溶解度。在某些实施例中，以在良溶剂中的溶解度为计算基础，盐酸奥扎莫德在良溶剂和反溶剂中的溶解度相差大约10％，或20％，或30％，或40％，或50％，或60％，或70％，或80％，或90％。在某些实施例中，盐酸奥扎莫德在良溶剂中的溶解度比在反溶剂中的溶解度大约高10％，或20％，或30％，或40％，或50％，或60％，或70％，或80％，或90％。
“室温”是指事物所处位置周围的自然温度，所述室温可以依据所处地区、所处季节、所处时间有所不同，一般在-20℃到45℃之间。
“梯度降温”是指在一段时间内将体系温度降低到某一值，保温维持此温度一段时间，然后再将温度在一段时间内降低到某一值，保温维持此温度一段时间，如此重复操作，直至达到目标温度。
“连续性地降温”是指将体系温度连续性地降低至目标温度。
在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有n值的数字时，任何具有n+/-1％，n+/-2％，n+/-3％，n+/-5％，n+/-7％，n+/-8％，n+/-10％，n+/-15％或n+/-20％值的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，rl，和一个上限，ru，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值：r＝rl+k*(ru-rl)，其中k是一个按1％的增量增加的从1％到100％的变量；如：1％、2％、3％、4％、5％、50％、51％、52％...95％、96％、97％、98％、99％或100％。另外，还特别包含了在此公开了的上述以两个r数字定义的数值范围。
“固液混悬物”是指溶质未完全溶解于溶剂中，溶质固体和溶液液体共存的混合物形式。
“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
本发明所用的“晶型i”、“无水晶型i”、“盐酸奥扎莫德晶型i”、“盐酸奥扎莫德无水晶型i”可互换使用。
“溶剂化合物”又称“溶剂化物”，是指化合物结合了溶剂，在它的晶格中含有溶剂的化合物。
“xrd图”是指x-射线粉末衍射图。
“dsc图”是指差示扫描量热分析图。
“tga图”是指热重分析图。
发明详述
本发明提供一种盐酸奥扎莫德无水晶型i。
本发明提供一种盐酸奥扎莫德晶型i，它以基本上纯净的结晶形态存在。
盐酸奥扎莫德无水晶型i的特征在于，所述晶型i在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图2theta值为4.1±0.2°，8.1±0.2°，12.1±0.2°，12.7±0.2°，13.2±0.2°，13.9±0.2°，20.3±0.2°，21.3±0.2°，24.6±0.2°和26.3±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方式中，盐酸奥扎莫德无水晶型i其在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图2theta值为4.1±0.2°，8.1±0.2°，12.1±0.2°，12.7±0.2°，13.2±0.2°，13.9±0.2°，16.1±0.2°，18.9±0.2°，20.3±0.2°，21.3±0.2°，22.9±0.2°，24.6±0.2°，25.1±0.2°，26.3±0.2°，28.1±0.2°，30.0°±0.2，31.8±0.2°和36.9±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方式中，盐酸奥扎莫德无水晶型i其差示扫描量热分析图谱中，在220℃～260℃范围内具有较大的吸热峰。
在一些实施方式中，盐酸奥扎莫德无水晶型i其差示扫描量热分析图谱中，在235℃～245℃范围内具有吸热峰。
在一些实施方式中，盐酸奥扎莫德无水晶型i，其差示扫描量热分析图谱中，在约为242.42℃处具有吸热峰。
在一些实施方式中，盐酸奥扎莫德无水晶型i，其差示扫描量热分析图基本上如图2所示。
在一些实施方式中，盐酸奥扎莫德无水晶型i，其热重分析图中，在30℃～200℃范围内具有较小的失重，失重量约为0.5619％；确定为无水晶型。
在一些实施方式中，盐酸奥扎莫德无水晶型i其热重分析图基本上如图3所示。
在一些实施方式中，盐酸奥扎莫德无水晶型i其在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图基本上如图1所示。
在一些实施方式中，盐酸奥扎莫德无水晶型i其在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图2theta值为4.1±0.2°，8.1±0.2°，8.7±0.2°，12.7±0.2°，13.2±0.2°，13.9±0.2°，18.9±0.2°，19.8±0.2°，20.2±0.2°，21.3±0.2°，22.9±0.2°，24.5±0.2°和26.3±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方式中，盐酸奥扎莫德无水晶型i其在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图2theta值为4.1±0.2°，8.1±0.2°，8.7±0.2°，12.1±0.2°，12.7±0.2°，13.2±0.2°，13.9±0.2°，16.1±0.2°，17.1±0.2°，18.3±0.2°，18.9±0.2°，19.8±0.2°，20.2±0.2°，21.3±0.2°，22.6±0.2°，22.9±0.2°，24.5±0.2°，25.1±0.2°，26.3±0.2°，28.0±0.2°，29.1±0.2°，30.0°±0.2和31.7±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方式中，盐酸奥扎莫德无水晶型i其在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图基本上如图4所示。
在一些实施方式中，盐酸奥扎莫德无水晶型i其差示扫描量热分析图谱中，在约为239.45℃处具有吸热峰。
在一些实施方式中，盐酸奥扎莫德无水晶型i其差示扫描量热分析图基本上如图5所示。
在一些实施方式中，盐酸奥扎莫德无水晶型i其热重分析图中，在30℃～200℃范围内具有较小的失重，失重量约为0.4652％；确定为无水晶型。
在一些实施方式中，盐酸奥扎莫德无水晶型i其热重分析图基本上如图6所示。
另一方面，本发明提供了一种药用组合物，其特征在于，所述药用组合物包含有效治疗量的上述任一所述的盐酸奥扎莫德晶型i及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在一些实施方式中，上述药用组合物可制成一定的剂型，通过适合的途径给药。例如口服、肠胃外(包括皮下、肌肉、静脉或皮内)、直肠、透皮、经鼻、阴道等途径。适合口服给药的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂、锭剂、溶液、糖浆剂或混悬剂，根据需要，可适于药物活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放；适合肠胃外给药的剂型包括水性或非水性的无菌注射溶液、乳液或混悬液；适合直肠给药的剂型包括栓剂或灌肠剂；适合透皮给药的剂型包括软膏、霜剂、贴剂；适合经鼻给药的剂型包括气雾剂、喷剂、滴鼻剂；适合阴道给药的剂型包括栓剂、塞剂、凝胶、糊剂或喷剂。优选地，本发明的晶型尤其适合制备成片剂、混悬剂、胶囊剂、崩解片、即释、缓释和控释片剂；进一步优选为片剂、混悬剂和胶囊剂。
在一些实施方式中，所述药学上可接受的赋形剂包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可用的其他药学上可接受的赋形剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。任选地，对片剂涂覆包衣层，例如提供虫胶隔离包衣、糖衣或聚合物包衣，包衣层中的聚合物例如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基丙烯酸类聚合物、羟丙基纤维素或淀粉，还可以包括抗粘着剂如二氧化硅、滑石粉，乳浊剂如二氧化钛，着色剂如氧化铁类着色剂。在液体口服剂型的情况下，合适的赋形剂包括水、油类、醇类、二醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；水或非水的无菌混悬剂可含有悬浮剂和增稠剂；适用于水性混悬剂的赋形剂包括合成胶或天然胶例如阿拉伯树胶、苍耳树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。在胃肠外给药剂型的情况下，水或非水的无菌注射溶液的赋形剂通常为无菌水、生理盐水或葡萄糖水溶液，可以含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂和能够使该药物组合物与血液等渗的溶质。每一种赋形剂必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于患者无害。
本发明提供的上述盐酸奥扎莫德无水晶型i以及药用组合物可用于自身免疫疾病的治疗，可用于多发性硬化、移植排斥或成人呼吸窘迫综合征的治疗。
本发明的有益效果包括：
本发明提供的上述盐酸奥扎莫德无水晶型i具有稳定性好的性能，有利于储存，从而符合药物稳定性的要求，具有生物利用度高的性能，在溶解度、熔点、溶出度表现出优良的物理化学性能和成药性能。所述盐酸奥扎莫德无水晶型i的制备方法具有条件温和，操作简单，容易控制，重现性好，可以稳定获得目标晶型的特点，适合工业化生产。
附图说明
图1显示了盐酸奥扎莫德无水晶型i的xrd谱图。
图2显示了盐酸奥扎莫德无水晶型i的dsc谱图。
图3显示了盐酸奥扎莫德无水晶型i的tga谱图。
图4显示了盐酸奥扎莫德无水晶型i在0天时的xrd谱图。
图5显示了盐酸奥扎莫德无水晶型i在0天时的dsc谱图。
图6显示了盐酸奥扎莫德无水晶型i在0天时的tga谱图。
图7显示了盐酸奥扎莫德无水晶型i在高温、高湿、光照条件下放置5天后的xrd谱图。
图8显示了盐酸奥扎莫德无水晶型i在高温、高湿、光照条件下放置5天后的dsc谱图。
图9显示了盐酸奥扎莫德无水晶型i在高温、高湿、光照条件下放置5天后的tga谱图。
图10显示了盐酸奥扎莫德无水晶型i在高温、高湿、光照条件下放置10天后的xrd谱图。
图11显示了盐酸奥扎莫德无水晶型i在高温、高湿、光照条件下放置10天后的dsc谱图。
图12显示了盐酸奥扎莫德无水晶型i在高温、高湿、光照条件下放置10天后的tga谱图。
图13显示了盐酸奥扎莫德无水晶型i在高温、高湿、光照条件下放置15天后的xrd谱图。
图14显示了盐酸奥扎莫德无水晶型i在高温、高湿、光照条件下放置15天后的dsc谱图。
图15显示了盐酸奥扎莫德无水晶型i在高温、高湿、光照条件下放置15天后的tga谱图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，g表示克，ml或ml表示毫升。
本发明的奥扎莫德化合物可通过中国专利cn200980127478.8的制备方法或者已经公开的其它方法得到。
本发明所用分析仪器和方法：
仪器信息：
1)x-射线粉末衍射分析仪(xrd)--panalytical；
2)差示扫描量热仪(dsc)--taq2000；
3)热重分析仪(tga)--taq500；
4)磁力搅拌器--oragonlabms-pro。
测试方法：
1)pxrd方法
2)dsc和tga方法
dsc方法参数如下：
30-300℃，10℃/min；n2(50ml/min)
tga方法参数如下：
30-300℃，10℃/min；n2(60ml/min)
实施例1盐酸奥扎莫德的制备
室温(约28.0℃)条件下，于100ml烧瓶中加入2.0g奥扎莫德游离碱和30ml纯化水，磁力搅拌为300rpm。搅拌分散15min后加入10ml的1.0mol/ml的盐酸溶液(2倍当量)，过程中无法溶清并且10min后成果冻状，加入30ml乙醇分散固体，绝大部分固体溶解但仍有少量未溶清。25min后再加入10ml乙醇，并将混合物加热至45℃，固体完全溶解形成溶液。将溶液在水浴45℃、转速75rpm条件下进行微沸旋蒸，得到的固体在60℃下真空条件干燥约24h，最终得到盐酸奥扎莫德产品约1.95g。通过离子色谱确定盐酸奥扎莫德的成盐比为1:1。
实施例2盐酸奥扎莫德的制备
室温(约28.0℃)条件下，于250ml烧瓶中加入3.0g奥扎莫德游离碱和45ml纯化水，磁力搅拌为300rpm。搅拌分散20min后加入15ml的1.0mol/ml的盐酸溶液(2倍当量)，过程中无法溶清并且5min后成果冻状，25min后加入60ml乙醇分散固体，仍然有大量固体未溶清。10min后将其放置于50℃的水浴中完全溶清。将溶液在水浴50℃、转速75rpm条件下进行微沸旋蒸，得到的固体在60℃下真空条件干燥约24h，最终得到盐酸奥扎莫德产品约3.15g。通过离子色谱确定盐酸奥扎莫德的成盐比为1:1。
实施例3盐酸奥扎莫德无水晶型i的制备
于5mlpe管中分别加入50mg盐酸奥扎莫德和2.0ml甲醇，磁力搅拌设置为300rpm，室温(约28.0℃)条件下无法溶清。将固液混合物加热至60℃，固体完全溶清形成溶液。然后将高温溶液转移至室温条件下自然冷却，析出固体，最终过滤、50℃下真空干燥24h，得到无水晶型i固体产品约35mg。
实施例4盐酸奥扎莫德无水晶型i的制备
于5mlpe管中分别加入50mg盐酸奥扎莫德和1.0ml的纯化水，磁力搅拌设置为300rpm，室温(约28.0℃)条件下无法溶清。在室温下混悬约3天，最终过滤、50℃下真空干燥24h，得到无水晶型i固体产品约40mg。
实施例5盐酸奥扎莫德无水晶型i的制备
于5mlpe管中分别加入50mg盐酸奥扎莫德和1.0ml甲酸乙酯，磁力搅拌设置为300rpm，室温(约28.0℃)条件下无法溶清。在室温下混悬约3天，最终过滤、50℃下真空干燥24h，得到无水晶型i固体产品约40mg。
实施例6盐酸奥扎莫德无水晶型i的制备
于5mlpe管中分别加入50mg盐酸奥扎莫德和1.0ml的1、4-二氧六环，磁力搅拌设置为300rpm，室温(约28.0℃)条件下无法溶清。在室温下混悬约3天，最终过滤、50℃下真空干燥24h，得到无水晶型i固体产品约40mg。
实施例7盐酸奥扎莫德无水晶型i的稳定性实验
根据药物制剂稳定性试验指导原则，对盐酸奥扎莫德无水晶型i进行影响因素实验，包括高温试验、高湿试验和强光照射试验，考察影响晶型的稳定性条件。
高温试验：分别取盐酸奥扎莫德无水晶型i样品适量，平铺置称量瓶中，在60±5℃、rh75±5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于5、10和15天取上述样品约50mg，测试晶型情况。
高湿试验：分别取盐酸奥扎莫德无水晶型i样品适量，平铺置称量瓶中，在25℃、rh92.5±5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于5、10和15天取上述样品约50mg，测试晶型情况。
光照试验：分别取盐酸奥扎莫德无水晶型i样品适量，平铺至称量瓶中，在可见光4500lux±500lux、紫外光1.7w*h/m2的恒温恒湿箱(25℃、rh60％±5％)条件下放置，然后分别于5、10和15天取上述样品约50mg，测试晶型情况。
表1.盐酸奥扎莫德无水晶型i在高温、高湿、光照条件下的稳定性结果
t表示温度；rh表示相对湿度；uv+vis表示紫外+可见光。
结论：盐酸奥扎莫德无水晶型i在高温(t60)、高湿(rh92.5％)和光照(uv+vis)三个条件影响因素试验结果显示，该晶型i分别在5天、10天、15天中均保持与初始的晶型i一致，说明该晶型i在高温、高湿和光照条件下稳定。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。