本发明属于医药技术领域，涉及一种1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺衍生物及其制备方法与应用。
背景技术：
急性髓性白血病(aml)是造血组织中出现的异质性恶性肿瘤，以骨髓与外周血中原始和幼稚髓性细胞异常增生为主要特征，临床表现为贫血、出血、感染和发热、脏器浸润、代谢异常等，多数病例病情急重，预后凶险，如不及时治疗常可危及生命。aml的患病率为每10万人3.8例，在65岁以上的成年人中增加至每10万人17.9例。aml的标准治疗范例在40多年内变化不大，依赖常规细胞毒性药物，通过1-2周期的“诱导”化疗诱导缓解，诱导包括蒽环类与阿糖胞苷的组合，一些研究方案已经并入了第三种试剂，最常见的是硫鸟嘌呤或依托泊苷，但没有明确的总体生存优势。aml型化疗带有实质性毒性特征，最显著的是严重的骨髓毒性。
近年来通过对aml分子生物学的研究，发现了新的药物靶点，赖氨酸特异性去甲基化酶1(lsd1)。lsd1是2004年施杨课题组确定的第一个组蛋白去甲基化酶，由852个氨基酸组成，序列结构显示形成三个结构域：n端swlrm(swi3p、rsc8p和moira)结构域，c端胺氧化酶(amineoxidaselike,aol)结构域和中心定位的tower结构域。lsd1是fad依赖的氨基氧化酶家族成员，能特异性去除h3k4和h3k9的单、双甲基，从而调节组蛋白和其他蛋白的相互作用，并影响基因转录的激活、抑制和染色体失活等过程。
lsd1已被报道为急性髓性白血病中的潜在药理学靶标。研究发现lsd1在90.4％的急性骨髓性白血病(aml)病例以及所有难治性aml的病例的骨髓中均过表达，而仅有4.7％的病例完全缓解。使用人mll-af9白血病的小鼠模型，harris等证明lsd1作为mll白血病中分化阻断的关键效应物，促进lsc(leukemicstemcells)干性的维持，同时抑制其分化和凋亡。利用sirna和lsd1抑制剂分别处理，能够明显地下调lsd1水平，可促进lsc中的单核细胞向巨噬细胞分化，并进一步诱导凋亡的产生，从而起到抑制aml的效果(harriswjetal.cancercell,2012,21(4):473-487)。binda等报道鼠急性早幼粒细胞白血病(apl)细胞对lsd1抑制剂较敏感，并描述了lsd1抑制剂与全反视黄酸(atra)协同作用于apl细胞诱导造血干细胞分化和减少肿瘤细胞迁移(bindacetal.j.am.chem.soc,2010,132(19):6827-6833)。
目前研究的小分子lsd1抑制剂主要包括反苯基环丙胺类，多胺类，嘧啶-硫脲类，苯甲酰肼类，嘧啶类等。其中苯基环丙胺是研究最多的一类抑制剂，存在的缺点是抑制活性低，对单胺氧化酶和lsd2等同源酶的选择性不好。
技术实现要素：
本发明以苯基环丙胺为母体，通过构象限制和结构修饰，提出一种结构新颖，对lsd1抑制活性高，且对lsd1同源酶选择性高的抑制剂1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺衍生物。
本发明提供的1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺衍生物，其结构如下式(i)所示：
其中，r1选自氢原子、溴原子、芳基、卤代芳基或羟基取代的芳基；
r2选自氢、取代芳环、吡啶、哌啶、氮杂环丁烷或环己二胺；
优选地，r1选自氢原子、苯基、4-氟苯基或3-羟基苯基；
r2为氢或以下基团：
进一步优选地，r1选自氢原子、苯基、4-氟苯基或3-羟基苯基；
r2选自2-甲氧基苄基、2-氟苄基、5-氟-2-甲氧基苄基、4-氟-2-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2-氯-3,4-二甲氧基苄基、3-氟吡啶-2-甲基、2-甲氧基吡啶-3-甲基、乙酰胺、氮杂环丁基-3-甲基、哌啶-4-甲基、1-苄基哌啶-4-甲基、1-(4-苯甲酸)-哌啶-4-甲基、顺-1,4-环己二胺或反-1,4-环己二胺。
具体地，本发明提供的1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺衍生物包括以下化合物：
(1)(反)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(2)(顺)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(3)(反)-n-(2-甲氧基苄基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(4)(顺)-n-(2-甲氧基苄基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(5)(反)-n-((2-氟苄基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(6)(顺)-n-((2-氟苄基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(7)(反)-n-(5-氟-2-甲氧基苄基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(8)(顺)-n-(5-氟-2-甲氧基苄基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(9)(反)-n-(4-氟-2-甲氧基苄基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(10)(顺)-n-(4-氟-2-甲氧基苄基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(11)(反)-n-(3,4-二甲氧基苄基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(12)(顺)-n-(3,4-二甲氧基苄基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(13)(反)-n-(2-氯-3,4-二甲氧基苄基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(14)(顺)-n-(2-氯-3,4-二甲氧基苄基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(15)(反)-n-((3-氟吡啶-2基)甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(16)(顺)-n-((3-氟吡啶-2基)甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(17)(反)-n-((2-甲氧基吡啶-3基)甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(18)(顺)-n-((2-甲氧基吡啶-3基)甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(19)(反)-2-((1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-基)氨基)乙酰胺
(20)(顺)-2-((1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-基)氨基)乙酰胺
(21)(反)-n-(氮杂环丁基-3-甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(22)(顺)-n-(氮杂环丁基-3-甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(23)(反)-n-(哌啶-4-甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(24)(顺)-n-(哌啶-4-甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(25)(反)-n-((1-苄基哌啶)-4-甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(26)(顺)-n-((1-苄基哌啶)-4-甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(27)(反)-4-((4-((1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-氨基)甲基)-1-哌啶)甲基)苯甲酸
(28)(顺)-4-((4-((1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-氨基)甲基)-1-哌啶)甲基)苯甲酸
(29)(反)-4-溴-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(30)(顺)-4-溴-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(31)(反)-4-苯基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(32)(顺)-4-苯基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(33)(反)-4-(4-氟苯基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(34)(顺)-4-(4-氟苯基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(35)(反)-3-(1-氨基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-4-基)苯酚
(36)(顺)-3-(1-氨基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-4-基)苯酚
(37)(1s,1ar,6ar)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(38)(1r,1as,6as)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(39)(1s,1as,6as)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(40)(1r,1ar,6ar)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺
(41)(1s,4r)-n'-((1s,1ar,6ar)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-基)-1,4-环己二胺
(42)(1s,4r)-n'-((1r,1as,6as)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-基)-1,4-环己二胺
(43)(1s,4r)-n'-((1s,1as,6as)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-基)-1,4-环己二胺
(44)(1s,4r)-n'-((1r,1ar,6ar)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-基)-1,4-环己二胺
(45)(1r,4s)-n'-((1s,1ar,6ar)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-基)-1,4-环己二胺
(46)(1r,4s)-n'-((1r,1as,6as)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-基)-1,4-环己二胺
(47)(1r,4s)-n'-((1s,1as,6as)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-基)-1,4-环己二胺
(48)(1r,4s)-n'-((1r,1ar,6ar)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-基)-1,4-环己二胺
(49)(反)-(1s,4s)-n'-(1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-基)-1,4-环己二胺
(50)(顺)-(1s,4s)-n'-(1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-基)-1,4-环己二胺
(51)(反)-(1r,4r)-n'-(1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-基)-1,4-环己二胺
(52)(顺)-(1r,4r)-n'-(1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-基)-1,4-环己二胺
本发明提供了一种1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺衍生物的制备方法，(1)以ii为原料，经乙酸铑催化，与重氮乙酸乙酯发生环丙烷化反应，得到ⅲ和ⅳ；(2)水解，curtius重排，得到ⅴ和ⅵ；生成的化合物ⅴ和ⅵ通过以下七种方法得到目的产物：
(a)ⅴ或ⅵ脱boc，经还原胺化得到化合物ⅶ或ⅷ；
(b)ⅴ或ⅵ脱boc，与溴代乙酰胺发生取代，得到ⅸ或ⅹ；
(c)ⅴ或ⅵ脱boc，与3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯经还原胺化，脱boc得到化合物ⅺ或ⅻ。
(d)ⅴ或ⅵ脱boc，与1-boc-4-哌啶甲醛经还原胺化，脱boc得到化合物xiii或xiv，化合物xiii或xiv与苯甲醛还原胺化得到化合物xv和xvi，与对溴甲基苯甲酸叔丁酯经取代，脱boc得到化合物xvii和xviii。
(e)ⅴ或ⅵ与芳基硼酸经suzuki偶联，脱boc得到xix或xx。
(f)ⅴ或ⅵ，经过手性hplc分离，脱boc得到化合物xxi-1，xxi-2或xxii-1，xxii-2，与(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯经还原胺化，脱boc得到化合物xxiii-1，xxiii-2，xxiii-3，xxiii-4或xxiv-1，xxiv-2，xxiv-3，xxiv-4。
(g)ⅴ或ⅵ脱boc，与(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯经还原胺化，脱boc得到化合物xxv-1，xxv-2或xxvi-1，xxvi-2。
具体地，本发明提供的1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺衍生物的制备方法如下反应式(a’)所示：
其中，r1选自氢原子、溴原子、芳基、卤代芳基或羟基取代的芳基；
r2选自氢、取代芳环、吡啶、哌啶、氮杂环丁烷或环己二胺；
优选地，r1选自氢原子、苯基、4-氟苯基或3-羟基苯基；
r2为氢或以下基团：
进一步优选地，r1选自氢原子、苯基、4-氟苯基或3-羟基苯基；
r2选自2-甲氧基苄基、2-氟苄基、5-氟-2-甲氧基苄基、4-氟-2-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2-氯-3,4-二甲氧基苄基、3-氟吡啶-2-甲基、2-甲氧基吡啶-3-甲基、乙酰胺、氮杂环丁基-3-甲基、哌啶-4-甲基、1-苄基哌啶-4-甲基、1-(4-苯甲酸)-哌啶-4-甲基、顺-1,4-环己二胺或反-1,4-环己二胺。
所述制备方法具体包括以下步骤：
(1)在溶剂中，在催化剂的作用下，重氮乙酸乙酯n2＝cooet与式(ⅱ)化合物进行环丙烷化反应，得到式(ⅲ)化合物(或式(ⅳ)化合物)。
步骤(1)中，所述溶剂为dcm或甲苯；优选地，为dcm。
步骤(1)中，所述环丙烷化反应的温度为25℃-60℃；优选地，为45℃。
步骤(1)中，所述环丙烷化反应的时间为1h-5h；优选地，为3h。
步骤(1)中，所述催化剂为乙酸铑rh2(oac)2。
步骤(1)中，所述式(ⅱ)化合物与重氮乙酸乙酯的物质的量的范围为1:1.2～2.0；优选地，为1:1.5。
步骤(1)中，所述式(ⅱ)化合物与催化剂的物质的量的范围为1:0.005～0.02；优选地，为1:0.01。
(2)式(ⅲ)化合物或(式(ⅳ)化合物)进行水解反应，curtius重排，得到式(ⅴ)化合物或(式(ⅵ)化合物)；
具体地，所述方法包括：
i)在溶剂中，以式(ⅲ)化合物(或式(ⅳ)化合物)为原料，在碱的混合溶液下加热回流发生水解反应，得到羧酸。
步骤i)中，所述溶剂为meoh和h2o的混合溶液。
步骤i)中，所述碱为naoh。
步骤i)中，所述式(ⅲ)化合物(或式(ⅳ)化合物)与naoh的物质的量的范围为1:2～4；优选地，为1:3。
步骤i)中，所述水解反应的温度为25℃-100℃；优选地，为60℃。
步骤i)中，所述水解反应的时间为3h-6h；优选地，为4h。
在一个具体实施方式中，所述步骤i)包括：
在meoh和h2o的混合溶剂中，以式(ⅲ)化合物(或式(ⅳ)化合物)为原料，在naoh的混合溶液下加热回流发生水解反应，得到羧酸。
ii)在有机溶剂中，以羧酸为原料，与叠氮磷酸二苯酯、三乙胺进行反应，得到叠氮化物。
步骤ii)中，所述有机溶剂选自苯、甲苯或氯仿；优选地，为甲苯。
步骤ii)中，所述羧酸与叠氮磷酸二苯酯、三乙胺的物质的量的范围为1:(1～3):(2～5)；优选地，为1:2:3。
步骤ii)中，所述反应的温度优选为室温。
步骤ii)中，所述反应的时间为6h。
iii)在叔丁醇中，叠氮化物与叔丁醇加热回流反应得到式(ⅴ)化合物(或(ⅵ)化合物)；
步骤iii)中，所述反应的温度为25℃-100℃，优选地，为80℃。
步骤iii)中，所述反应的时间为10h-20h；优选地，为16h。
生成的式(v)化合物(或式(ⅵ)化合物)可通过以下七种方法得到目的产物：
方法一：
(a)式(v)化合物(或式(ⅵ)化合物)脱boc保护基，经还原胺化，得到式(ⅶ)化合物或(ⅷ)化合物；
具体地，所述方法包括以下步骤：
i)式(v)化合物(或式(ⅵ)化合物)在hcl/etoac溶液中脱除boc保护基，得到盐酸盐。
步骤i)中，所述反应的温度优选为室温。
步骤i)中，所述hcl/etoac的浓度优选为4m。
ii)在有机溶剂中，盐酸盐与三乙胺、取代的醛、还原剂经还原胺化反应，得到式(ⅶ)化合物和(ⅷ)化合物；
步骤ii)中，所述有机溶剂选自dcm或甲醇；优选地，为甲醇。
步骤ii)中，所述还原胺化反应的温度为0℃-60℃；优选地，为25℃。
步骤ii)中，所述还原胺化反应的时间为10h-20h；优选地，为16h。
步骤ii)中，所述还原剂选自nabh4或nabh(oac)3；优选地，为nabh4。
步骤ii)中，所述取代的醛包括2-甲氧基苯甲醛、2-氟苯甲醛、5-氟-2-甲氧基苯甲醛、4-氟-2-甲氧基苯甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛、2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛、3-氟吡啶-2-甲醛、2-甲氧基吡啶-3-甲醛。
步骤ii)中，所述盐酸盐与取代的醛的物质的量的范围为1:1.0～1.1；优选地，为1:1.0。
步骤ii)中，所述盐酸盐与三乙胺的物质的量的范围为1:1～3；优选地，为1:1.5。
步骤ii)中，所述盐酸盐与还原剂的物质的量的范围为1:2～5；优选地，为1:3。
方法二：
(b)式(v)化合物(或式(ⅵ)化合物)脱boc与溴代乙酰胺发生取代反应得到式(ⅸ)化合物或式(ⅹ)化合物；
具体地，所述方法包括以下步骤：
i)式(v)化合物(或式(ⅵ)化合物)下在hcl/etoac溶液脱除boc保护基，得到盐酸盐。
步骤i)中，所述反应的温度优选为室温。
步骤i)中，所述hcl/etoac的浓度优选为4m。
ii)在有机溶剂中，盐酸盐与dipea、溴代乙酰胺经取代，得到式(ⅸ)化合物或式(ⅹ)化合物；
步骤ii)中，所述反应的有机溶剂选自thf或乙腈；优选地，为乙腈。
步骤ii)中，所述反应的时间为1h-4h；优选地，为2h。
步骤ii)中，所述反应的温度为0℃-60℃；优选地，为25℃。
步骤ii)中，所述盐酸盐与溴代乙酰胺的物质的量的范围为1:1.0～1.5；优选地，为1:1.2。
步骤ii)中，所述盐酸盐与dipea的物质的量的范围为1:1.0～5；优选地，为1:2.5。
方法三：
(c)式(ⅴ)化合物(或式(ⅵ))脱boc，与3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯经还原胺化，脱boc得到式(ⅺ)化合物(或式(ⅻ)化合物)；
具体地，所述方法包括以下步骤：
i)式(v)化合物(或式(ⅵ)化合物)在hcl/etoac溶液中脱除boc保护基，得到盐酸盐。
步骤i)中，所述反应的温度优选为室温。
步骤i)中，所述hcl/etoac的浓度为4m。
ii)在有机溶剂中，盐酸盐与冰醋酸、还原剂、3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯经还原
胺化得到中间体；
步骤ii)中，所述有机溶剂选自dce或甲醇；优选地，为dce。
步骤ii)中，所述还原胺化反应的温度为0℃-60℃；优选地，为25℃。
步骤ii)中，所述还原胺化反应的时间为10h-20h；优选地，为16h。
步骤ii)中，所述还原胺化反应的还原剂选自nabh4或醋酸硼氢化钠(nabh(oac)3)；优选地，为nabh(oac)3。
步骤ii)中，所述盐酸盐与3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的物质的量的范围为1:0.5～1；优选地，为1:0.8。
步骤ii)中，所述盐酸盐与nabh(oac)3的物质的量的范围为1:2～5；优选地，为1:3。
步骤ii)中，当所述盐酸盐为50～200mg时，所述冰醋酸的量优选地为1滴。
iii)中间体在hcl/1,4-二氧六环溶液脱除boc保护基，得到式(ⅺ)化合物或(式(ⅻ)化合
物)。
步骤iii)中，所述反应优选在室温下进行。
步骤iii)中，所述hcl/1,4-二氧六环溶液的浓度为4m。
方法四：
(d-1)式(ⅴ)化合物(或式(ⅵ))脱boc，与1-boc-4-哌啶甲醛经还原氨化，脱boc得到式(xiii)化合物或式(xiv)化合物；
具体地，所述方法包括以下步骤：
i)式(v)化合物或(式(ⅵ)化合物)在hcl/etoac溶液脱除boc保护基，得到盐酸盐。
步骤i)中，所述反应的温度优选在室温下进行。
步骤i)中，所述hcl/etoac的浓度优选为4m。
ii)在有机溶剂中，盐酸盐与冰醋酸、还原剂、1-boc-4-哌啶甲醛经还原胺化得到中间体；
步骤ii)中，所述有机溶剂选自dce或甲醇；优选地，为dce。
步骤ii)中，所述还原胺化反应的温度为0℃-60℃；优选地，为25℃。
步骤ii)中，所述还原胺化反应的时间为10h-20h；优选地，为16h。
步骤ii)中，所述还原剂选自nabh4或醋酸硼氢化钠(nabh(oac)3)；优选地，为nabh(oac)3。
步骤ii)中，所述盐酸盐与1-boc-4-哌啶甲醛的物质的量的范围为1:0.5～1；优选地，为1:0.8。
步骤ii)中，所述盐酸盐与还原剂的物质的量的范围为1:2～5；优选地，为1:3。
步骤ii)中，当所述盐酸盐为50～200mg时，所述冰醋酸的量优选地为1滴。
iii)中间体室温下在hcl/1,4-二氧六环溶液脱除boc保护基，得到式(xiii)化合物或式(xiv)化合物；
步骤iii)中，所述反应优选在室温下进行。
步骤iii)中，所述hcl/1,4-二氧六环溶液的浓度优选为4m。
(d-2)式(xiii)化合物(或式(xiv)化合物)与苯甲醛经还原胺化反应，得到式(xv)化合物(或式(xvi)化合物)；
具体地，所述方法包括以下步骤：
i)在有机溶剂中，式(xiii)化合物(或式(xiv)化合物)与冰醋酸、还原剂、苯甲醛经还原胺化得到式(xv)化合物(或式(xvi)化合物)；
步骤i)中，所述有机溶剂选自dce或甲醇；优选地，为dce。
步骤i)中，所述还原胺化反应的温度为0℃-60℃；优选地，为25℃。
步骤i)中，所述还原胺化反应的时间为10h-20h；优选地，为16h。
步骤i)中，所述还原剂选自nabh4或nabh(oac)3；优选地，为nabh(oac)3。
步骤i)中，所述式(xiii)化合物(或式(xiv)化合物)与苯甲醛的物质的量的范围为1:1～2；优选地，为1:1.2。
步骤i)中，所述式(xiii)化合物(或式(xiv)化合物)与还原剂的物质的量的范围为1:2～5；优选地，为1:3。
或，式(xiii)化合物(或式(xiv)化合物)与对溴甲基苯甲酸叔丁酯经取代，脱boc得到式xvii化合物(或式(xviii)化合物)；
具体地，所述方法包括以下步骤：
i)在有机溶剂中，式(xiii)化合物(或式(xiv)化合物)与对溴甲基苯甲酸叔丁酯和碳酸钾经取代反应得到中间体；
步骤i)中，所述有机溶剂选自thf或乙腈；优选地，为乙腈。
步骤i)中，所述取代反应的反应的时间为1h-4h；优选地，为2h。
步骤i)中，所述取代反应的温度为0～60℃；优选地，为25℃。
步骤i)中，所述的式(xiii)化合物(或式(xiv)化合物)与对溴甲基苯甲酸叔丁酯的物质的量的范围为1:1.0～1.5；优选地，为1:1.2。
步骤i)中，所述的式(xiii)化合物(或式(xiv)化合物)与碳酸钾的物质的量的范围为1:2.0～4.0；优选地，为1:3。
ii)中间体在1mhcl溶液中脱除boc保护基，得到式(xvii)化合物(或式(xviii)化合物)；
步骤ii)中，所述反应的温度优选为89℃。
步骤ii)中，所述hcl的浓度优选为1m。
方法五：
(e)式(ⅴ)化合物(或式(ⅵ)化合物)与芳基硼酸经suzuki偶联反应，然后脱boc，得到式(xix)化合物或式(xx)化合物；
具体地，所述方法包括以下步骤：
i)在有机溶剂中，以式(ⅴ)化合物(或式(ⅵ)化合物)为原料，与芳基硼酸、催化剂和na2co3进行suzuki反应，得到中间体。
步骤i)中，所述有机溶剂优选为dmf。
步骤i)中，所述suzuki反应的温度为60℃-110℃；优选地，为80℃。
步骤i)中，所述suzuki反应的时间为5h-10h；优选地，为6h。
步骤i)中，所述芳基硼酸包括苯硼酸、4-氟苯硼酸、3-羟基苯硼酸。
步骤i)中，所述催化剂是pd(pph3)4。
步骤i)中，所述式(ⅴ)化合物(或式(ⅵ)化合物)与催化剂的物质的量的范围为1:0.01～0.10；优选地，为1:0.05。
ii)中间体在hcl/etoac溶液中脱除boc保护基，得到式(xix)化合物或(式(xx)化合物)；
步骤ii)中，所述反应的温度优选为室温。
步骤ii)中，所述hcl/etoac的浓度优选为4m。
方法六：
(f)式(ⅴ)化合物或(式(ⅵ)化合物)经手性hplc拆分，脱boc得到式(xxi-1)化合物(或式(xxi-2)化合物、式(xxii-1)化合物或式(xxii-2)化合物)，再与(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯经还原胺化反应，脱boc得到式(xxiii-1)化合物(或，式(xxiii-2)化合物、式(xxiii-3)化合物、式(xxiii-4)化合物、式(xxiv-1)化合物、式(xxiv-2)化合物、式(xxiv-3)化合物或式(xxiv-4)化合物)。
具体地，所述方法包括以下步骤:
i)式(ⅴ)化合物(或式(ⅵ)化合物)经手性hplc拆分，脱boc得到式(xxi-1)化合物(或，式(xxi-2)化合物、式(xxii-1)化合物或式(xxii-2)化合物)。
ii)在有机溶剂中，以式(xxi-1)化合物(或，式(xxi-2)化合物、式(xxii-1)化合物或式(xxii-2)化合物)为原料，与(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯、还原剂和醋酸室温进行还原胺化反应得到中间体。
步骤ii)中，所述有机溶剂选自dce或甲醇；优选地，为dce。
步骤ii)中，所述还原胺化反应的温度为0～60℃；优选地为25℃。
步骤ii)中，所述还原胺化反应的时间为3h-10h；优选地，为6h。
步骤ii)中，所述式(xxi-1)化合物(或，式(xxi-2)化合物、式(xxii-1)化合物或式(xxii-2)化合物)与(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯的物质的量的范围为1:1.0～1.5；优选地，为1:1.2。
步骤ii)中，所述还原剂选自nabh4、nabh(oac)3；优选地，为nabh(oac)3。
步骤ii)中，所述式(xxi-1)化合物(或，式(xxi-2)化合物、式(xxii-1)化合物或式(xxii-2)化合物)与还原剂的物质的量的范围为1:2～5；优选地，为1:3。
步骤ii)中，当所述式(xxi-1)化合物(或，式(xxi-2)化合物、式(xxii-1)化合物或式(xxii-2)化合物)为50～200mg时，所述冰醋酸的量优选地为1滴。
iii)中间体在hcl/1,4-二氧六环溶液脱除boc保护基，得到式(xxiii-1)化合物(或，式(xxiii-2)化合物、式(xxiii-3)化合物、式(xxiii-4)化合物、式(xxiv-1)化合物、式(xxiv-2)化合物、式(xxiv-3)化合物或式(xxiv-4)化合物)。
步骤iii)中，所述反应的温度优选为室温。
步骤iii)中，所述hcl/1,4-二氧六环的浓度为4m。
方法七：
(g)式(ⅴ)化合物或(式(ⅵ)化合物)脱boc，与(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯经还原胺化反应，脱boc得到化合物xxv-1，xxv-2或xxvi-1，xxvi-2。
具体地，所述方法包括以下步骤:
i)在hcl/etoac溶液中，式(ⅴ)化合物(或式(ⅵ)化合物)脱boc，得到盐酸盐。
步骤i)中，所述反应的温度优选在室温下进行。
步骤i)中，所述hcl/etoac的浓度优选为4m。
ii)在有机溶剂中，盐酸盐与冰醋酸、还原剂、(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯经还原胺化得到中间体；
步骤ii)中，所述有机溶剂选自dce或甲醇；优选地，为dce。
步骤ii)中，所述还原胺化反应的温度为0℃-60℃；优选地，为25℃。
步骤ii)中，所述还原胺化反应的时间为3h-10h；优选地，为6h。
步骤ii)中，所述还原剂选自nabh4或醋酸硼氢化钠(nabh(oac)3)；优选地，为nabh(oac)3。
步骤ii)中，所述盐酸盐与(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯的物质的量的范围为1:1.0～1.5；优选地，为1:1.2。
步骤ii)中，所述盐酸盐与还原剂的物质的量的范围为1:2～5；优选地，为1:3。
步骤ii)中，当所述盐酸盐50～200mg时，所述冰醋酸的量优选地为1滴。
iii)中间体在hcl/1,4-二氧六环溶液脱除boc保护基，得到化合物xxv-1，xxv-2或xxvi-1，xxvi-2。
步骤iii)中，所述反应的温度优选为室温。
步骤iii)中，所述hcl/1,4-二氧六环的浓度为4m。
本发明还提供了由上述制备方法制备得到的1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺衍生物。
本发明还提供了所述1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺衍生物在制备治疗白血病药物中的应用。
本发明还提供了所述1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺衍生物在制备治疗急性髓系白血病药物方面的应用。
本发明还提供了所述1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺衍生物在制备lsd1的抑制剂中的应用。
本发明还提供了所述1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺衍生物在制备治疗与抑制lsd1有关的疾病的药物中的应用。
本发明还提供了所述1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺衍生物在制备单胺氧化酶的抑制剂中的应用；其中，所述单胺氧化酶为单胺氧化酶a(maoa)和/或单胺氧化酶b(maob)。
本发明的有益效果在于，本发明以苯基环丙胺为母体，通过构象限制并进行结构修饰得到了一系列结构新颖的1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺衍生物，本发明化合物对lsd1具有较好的抑制活性，可改善与lsd1的结合，从而显著提高该类化合物对lsd1的抑制活性，本发明化合物同时对单胺氧化酶和lsd2等同源酶有较好的选择性，为进一步治疗白血病(如急性髓系白血病)等的药物研发奠定了基础。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
以下实施例所用的原料均为市售分析纯化学品。
本发明结合附表和实施例作进一步说明，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1：(反)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(1)的制备
(a)(反)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-羧酸乙酯(1a)和(顺)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-羧酸乙酯(1a')的制备
将茚(3.42g，26.30mmol)和乙酸铑二聚物(115mg，0.26mmol)加入到50ml二氯甲烷中，在回流状态下加入重氮基乙酸乙酯(2.0ml，39.45mmol)，将溶液在45℃下搅拌3小时，室温下搅拌过夜，真空除去溶剂，通过硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:1)，得到1a和1a'，无色油状物，3.35g(59％)，直接用于下一步反应。
(b)(反)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-氨基甲酸叔丁酯(1b)和(顺)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-氨基甲酸叔丁酯(1b')的制备
将1a和1a'(3.35g，15.49mmol)加入到20mlmeoh中，磁力搅拌下向溶液加入naoh(1.86g，46.47mmol)，加热回流4小时后，冷却至室温，旋干甲醇，用水(30ml)复溶。将10％盐酸水溶液加入到水层中，直到ph值降至5-6，二氯甲烷(3×30ml)萃取，然后将合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩为固体，直接用于下一步反应。氮气保护下，将固体溶于20ml无水甲苯中，冰浴下加入三乙胺(6.4ml，46.47mmol)和叠氮磷酸二苯酯(6.7ml，30.98mmol)，升温至室温反应6小时。将反应混合物用水和饱和盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤得到叠氮化物，真空泵干燥，直接用于下一步反应。在氮气气氛下将叠氮化物溶于100ml无水叔丁醇中，加热回流16小时，将反应冷却至室温，真空浓缩，得到棕色油状物，溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30:1)，得到1b，白色固体，1.08g(27％)；得到1b'，白色固体，763mg(19％)。
(c)(反)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(1)的制备
将1b(300mg，1.16mmol)溶于5ml4mhcl的乙酸乙酯溶液，在室温下搅拌过夜，过滤，所得固体用乙醚洗涤并干燥，得到1，黄色固体，221mg(98％)。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ7.39–7.35(m,1h),7.20–7.11(m,3h),3.30–3.23(m,1h),3.09(d,j＝17.3hz,1h),2.88(dt,j＝7.3,1.6hz,1h),2.24(tdd,j＝7.2,2.5,0.9hz,1h),2.04(s,1h).13cnmr(101mhz,methanol-d4)δ143.1,142.7,128.1,127.8,126.3,125.1,37.0,35.4,30.6,22.7.
实施例2:(顺)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(2)的制备
2的制备方法与实施例1中1的制备方法相同，不同之处在于用1b'(300mg，1.16mmol)替代1b，得到2，黄色固体，213mg(94％)。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ7.38–7.35(m,1h),7.20–7.13(m,3h),3.26(d,j＝6.9hz,1h),3.09(d,j＝17.7hz,1h),2.85(dt,j＝7.3,1.6hz,1h),2.22(tdd,j＝7.0,2.5,0.9hz,1h),2.04(t,j＝2.1hz,1h).13cnmr(101mhz,methanol-d4)δ143.1,142.7,128.1,127.8,126.3,125.1,37.0,35.4,30.6,22.7.
实施例3：(反)-n-(2-甲氧基苄基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(3)的制备
室温下，将1(50mg，0.26mmol)溶于2.0mlmeoh中，加入三乙胺(39mg，0.39mmol)，产生游离胺。然后将2-甲氧基苯甲醛(35mg，0.26mmol)加入到溶液中，磁力搅拌30min，加入4a型分子筛，搅拌15min，加入硼氢化钠(30mg，0.78mmol)，反应16小时。然后过滤混合物，真空除去溶剂，得到粗产物，溶解在乙酸乙酯中，饱和nahco3洗涤，收集有机相，无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到3，黄色油状物，26mg(40％)。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.25–7.17(m,3h),7.11–7.01(m,3h),6.91-6.83(m,2h),3.96–3.79(m,5h),3.15(dd,j＝17.0,7.0hz,1h),2.91(d,j＝17.1hz,1h),2.43(d,j＝6.8hz,1h),1.88(td,j＝6.8,2.2hz,1h),1.78(s,2h).
实施例4：(顺)-n-(2-甲氧基苄基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(4)的制备
4的制备与实施例3中3的制备相同，不同之处在于用2(50mg，0.26mmol)替代1，得到4，黄色油状物，38mg(60％)。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.25–7.07(m,5h),6.95(d,j＝7.1hz,1h),6.85–6.71(m,2h),3.70–3.60(m,4h),3.47(d,j＝12.9hz,1h),3.13(dd,j＝17.4,7.3hz,1h),2.89(d,j＝17.4hz,1h),2.54(p,j＝7.1hz,2h),1.88(q,j＝7.0hz,1h).13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ157.6,144.2,140.8,130.1,128.4,128.1,126.0,125.5,124.9,123.6,120.2,110.1,55.1,48.3,39.9,30.7,30.2,21.8.
实施例5：(反)-n-((2-氟苄基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(5)的制备
5的制备与实施例3中3的制备相同，不同之处在于用2-氟苯甲醛(42mg，0.34mmol)替代2-甲氧基苯甲醛，得到5，黄色油状物，59mg(61％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.32–7.18(m,3h),7.10–6.99(m,5h),3.97–3.88(m,2h),3.14(dd,j＝17.1,7.0hz,1h),2.91(d,j＝17.0hz,1h),2.41(d,j＝6.7hz,1h),1.99–1.82(m,2h).
实施例6：(顺)-n-((2-氟苄基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(6)的制备
6的制备与实施例4中4的制备相同，不同之处在于用2-氟苯甲醛(38mg，0.28mmol)替代2-甲氧基苯甲醛，得到6，黄色油状物，39mg(50％)。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.24–7.08(m,5h),7.01–6.90(m,3h),3.69(d,j＝13.3hz,1h),3.49(d,j＝13.3hz,1h),3.14(dd,j＝17.4,7.3hz,1h),2.88(d,j＝17.4hz,1h),2.56(dt,j＝22.2,6.9hz,2h),1.90(q,j＝7.0hz,1h)..13cnmr(101mhz,cdcl3)δ162.3,159.9,144.2,140.5,130.7,130.7,128.5,128.5,127.1,126.1,125.7,124.8,123.9,123.9,123.5,115.2,115.0,46.1,46.1,39.3,30.8,30.2,22.0.
实施例7：(反)-n-(5-氟-2-甲氧基苄基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(7)的制备
7的制备与实施例3中3的制备相同，不同之处在于用5-氟-2-甲氧基苯甲醛(55mg，0.36mmol)替代2-甲氧基苯甲醛，得到7，黄色油状物，21mg(22％)。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.27-7.23(m,1h),7.13–7.02(m,3h),6.96(dd,j＝8.7,3.2hz,1h),6.88(td,j＝8.5,3.1hz,1h),6.75(dd,j＝8.9,4.4hz,1h),3.88(d,j＝13.6hz,1h),3.82-3.78(m,4h),3.15(dd,j＝17.1,7.0hz,1h),2.91(d,j＝17.0hz,1h),2.42(d,j＝6.7hz,1h),2.05(s,2h),1.87(td,j＝6.9,2.2hz,1h).
实施例8：(顺)-n-(5-氟-2-甲氧基苄基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(8)的制备
8的制备与实施例4中4的制备相同，不同之处在于用5-氟-2-甲氧基苯甲醛(48mg，0.31mmol)替代2-甲氧基苯甲醛，得到8，黄色油状物，25mg(30％)。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.21–7.16(m,1h),7.11(s,3h),6.83(td,j＝8.6,3.3hz,1h),6.66(td,j＝9.0,3.8hz,2h),3.74(m,1h),3.62(s,3h),3.43(d,j＝13.3hz,1h),3.14(dd,j＝17.4,7.4hz,1h),2.89(d,j＝17.3hz,1h),2.61–2.48(m,2h),1.94–1.84(m,1h).13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ158.0,155.6,153.6,144.1,140.6,126.1,125.7,124.8,123.6,116.8,116.5,113.7,113.5,110.8,110.7,55.6,47.9,39.6,30.7,30.2,21.8.
实施例9：(反)-n-(4-氟-2-甲氧基苄基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(9)的制备
9的制备与实施例3中3的制备相同，不同之处在于用5-氟-2-甲氧基苯甲醛(48mg，0.31mmol)替代2-甲氧基苯甲醛，得到9，黄色油状物，41mg(47％)。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.19–7.03(m,4h),6.72–6.54(m,3h),3.90–3.79(m,6h),3.17(dd,j＝17.0,7.0hz,1h),2.92(d,j＝17.0hz,1h),2.44(dd,j＝6.8,1.6hz,1h),2.02(s,2h),1.91–1.86(m,1h).
实施例10：(顺)-n-(4-氟-2-甲氧基苄基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(10)的制备
10的制备与实施例4中4的制备相同，不同之处在于用5-氟-2-甲氧基苯甲醛(48mg，0.31mmol)替代2-甲氧基苯甲醛，得到10，黄色油状物，52mg(59％)。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.25–7.07(m,4h),6.85(t,j＝8.2,1h),6.66–6.58(m,1h),6.54–6.42(m,2h),3.66–3.56(m,4h),3.40(d,j＝12.9hz,1h),3.13(dd,j＝17.4,7.4hz,1h),2.88(d,j＝17.4hz,1h),2.59–2.48(m,2h),1.93–1.83(m,1h).13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ164.1,161.6,158.7,158.5,144.1,140.7,130.7,130.6,126.1,125.6,124.8,124.1,124.1,123.6,106.3,106.1,98.7,98.5,55.3,47.7,39.8,30.7,30.2,21.7.
实施例11：(反)-n-(3,4-二甲氧基苄基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(11)的制备
11的制备与实施例3中的3的制备相同，不同之处在于用3,4-二甲氧基苯甲醛(43mg，0.26mmol)替代2-甲氧基苯甲醛，得到11，黄色油状物，27mg(42％)。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.26-7.22(m,1h),7.12-7.04(m,3h),6.87-6.75(m,3h),3.86(d,j＝3.2hz,6h),3.81(d,j＝2.2hz,2h),3.15(dd,j＝17.1,7.0hz,1h),2.92(d,j＝17.1hz,1h),2.40(d,j＝6.7hz,1h),1.86(td,j＝6.9,2.1hz,1h),1.77(s,1h).
实施例12：(顺)-n-(3,4-二甲氧基苄基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(12)的制备
12的制备与实施例4中的4的制备相同，不同之处在于用3,4-二甲氧基苯甲醛(51mg，0.31mmol)替代2-甲氧基苯甲醛，得到12，黄色油状物，29mg(39％)。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.32(d,j＝6.6hz,1h),7.17-7.07(m,3h),6.68(d,j＝8.1hz,1h),6.50(dd,j＝8.1,1.7hz,1h),6.30(d,j＝1.7hz,1h),3.81(s,3h),3.73(s,3h),3.55(d,j＝12.1hz,1h),3.33(d,j＝12.1hz,1h),3.16(dd,j＝17.4,7.3hz,1h),2.88(d,j＝17.4hz,1h),2.67–2.55(m,2h),1.93(q,j＝7.0hz,1h),1.26(t,j＝7.1hz,1h).13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ148.8,147.9,144.2,132.9,126.0,125.6,124.9,123.5,120.2,111.4,110.7,55.9,52.9,39.3,30.8,30.2,21.9.
实施例13：(反)-n-(2-氯-3,4-二甲氧基苄基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(13)的制备
13的制备与实施例3中的3的制备相同，不同之处在于用2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛(52mg，0.26mmol)替代2-甲氧基苯甲醛，得到13，黄色油状物，48mg(65％)。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.26–7.23(m,1h),7.12–7.00(m,4h),6.76(d,j＝8.4hz,1h),3.92(d,j＝5.5hz,2h),3.86-3.83(m,6h),3.15(dd,j＝17.1,7.0hz,1h),2.92(d,j＝17.1hz,1h),2.44(d,j＝6.8hz,1h),1.97(s,2h),1.88(td,j＝6.9,2.1hz,1h).
实施例14：(顺)-n-(2-氯-3,4-二甲氧基苄基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(14)的制备
14的制备与实施例4中的4的制备相同，不同之处在于用2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛(52mg，0.26mmol)替代2-甲氧基苯甲醛，得到14，黄色油状物，46mg(62％)。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.24(s,1h),7.15-7.06(m,3h),6.78–6.64(m,2h),3.85-3.79(m,6h),3.66(d,j＝13.2hz,1h),3.50(d,j＝13.2hz,1h),3.14(dd,j＝17.4,7.3hz,1h),2.90(d,j＝17.4hz,1h),2.62–2.50(m,2h),1.91(q,j＝7.0hz,1h).13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ152.7,145.3,144.1,140.5,130.6,128.4,126.2,125.8,125.2,124.8,123.7,60.5,56.1,50.2,39.4,30.8,30.2,21.9.
实施例15：(反)-n-((3-氟吡啶-2基)甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(15)的制备
15的制备与实施例3中的3的制备相同，不同之处在于用3-氟-2-醛基-吡啶(33mg，0.26mmol)替代2-甲氧基苯甲醛，得到15，黄色油状物，40mg(52％)。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.37(d,j＝4.7hz,1h),7.37–7.31(m,1h),7.30-7.24(m,1h),7.19(dt,j＝8.5,4.4hz,1h),7.12–7.02(m,3h),4.09(d,j＝2.1hz,2h),3.16(dd,j＝17.1,7.0hz,1h),2.93(d,j＝17.1hz,1h),2.47(d,j＝6.9hz,1h),1.92(td,j＝6.9,1.9hz,1h),1.73(s,1h).13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ158.8,156.3,147.9,147.8,145.1,145.0,144.2,142.9,126.0,125.5,124.8,123.5,123.3,123.2,122.7,122.6,47.8,46.7,34.8,33.6,24.8.
实施例16：(顺)-n-((3-氟吡啶-2基)甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(16)的制备
16的制备与实施例4中的4的制备相同，不同之处在于用3-氟-2-醛基-吡啶(33mg，0.26mmol)替代2-甲氧基苯甲醛，得到16，黄色油状物，42mg(60％)。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.29(d,j＝4.8hz,1h),7.30–7.27(m,1h),7.18–7.05(m,5h),3.87–3.70(m,2h),3.13(dd,j＝17.3,7.3hz,1h),2.92(d,j＝16.9hz,1h),2.57(d,j＝7.1hz,2h),1.95–1.85(m,1h).13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ159.1,156.6,148.4,148.3,145.0,144.9,144.6,140.7,126.1,125.8,124.7,123.7,123.2,123.2,122.7,122.5,48.1,39.7,30.9,30.5,22.3.
实施例17：(反)-n-((2-甲氧基吡啶-3基)甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(17)的制备
17的制备与实施例3中的3的制备相同，不同之处在于用2-甲氧基-3-吡啶醛(36mg，0.26mmol)替代2-甲氧基苯甲醛，得到17，白色固体，31mg(45％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(d,j＝5.0hz,1h),7.48(d,j＝7.1hz,1h),7.26–7.23(m,1h),7.13–7.03(m,3h),6.84–6.81(m,1h),3.96(s,3h),3.88–3.83(m,2h),3.18–3.12(m,1h),2.93–2.88(m,1h),2.43–2.42(m,1h),1.92–1.85(m,2h),1.68–1.60(m,1h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ162.1,145.4,144.2,142.8,138.0,126.1,125.6,124.9,123.4,122.4,116.7,53.4,48.4,46.6,34.8,33.6,24.6.
实施例18：(顺)-n-((3-氟吡啶-2基)甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(18)的制备
18的制备与实施例4中的4的制备相同，不同之处在于用2-甲氧基-3-吡啶醛(36mg，0.26mmol)替代2-甲氧基苯甲醛，得到18，黄色油状物，46mg(66％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.03–7.96(m,1h),7.22(d,j＝7.1hz,1h),7.15–7.07(m,4h),6.81–6.69(m,1h),4.01–3.96(m,1h),3.78(s,3h),3.66–3.62(m,1h),3.46–3.42(m,1h),3.23–3.07(m,1h),2.91–2.87(m,1h),2.56–2.52(m,2h),1.90–1.88(m,1h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ162.0,145.1,144.1,140.5,137.8,126.1,125.6,124.7,123.5,122.7,116.5,53.1,47.8,39.7,30.7,30.2,21.7.
实施例19：(反)-2-((1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-基)氨基)乙酰胺(19)的制备
将1(18mg，0.1mmol)溶于乙腈2.0ml中，再加入dipea(60μl,0.25mol)和溴代乙酰胺(19mg，0.12mmol)，室温搅拌2h。反应完毕后，旋干溶剂，dcm:meoh＝25：1过柱，得到19，白色固体，13mg(43％)。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ7.27–7.20(m,1h),7.11–6.98(m,3h),3.33(s,2h),3.13(dd,j＝17.0,6.9hz,1h),2.92(d,j＝17.1hz,1h),2.46(d,j＝6.9hz,1h),1.87(td,j＝6.9,1.3hz,1h),1.67(s,1h).13cnmr(101mhz,methanol-d4)δ177.1,145.2,143.8,127.2,126.8,125.9,124.4,52.0,48.3,35.7,33.9,25.1.
实施例20：(顺)-2-((1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-基)氨基)乙酰胺(20)的制备
20的制备与实施例19中19的制备相同，不同之处在于用2(108mg，0.60mmol)替代1，得到20，黄色油状物，70mg(67％)。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ7.29–7.21(m,1h),7.12-7.04(m,3h),3.22–3.06(m,2h),2.98-2.88(m,2h),2.64-2.52(m,2h),1.99–1.88(m,1h).13cnmr(101mhz,methanol-d4)δ177.8,146.0,141.8,127.2,127.0,125.8,124.4,52.2,40.5,31.7,31.3,23.3.
实施例21：(反)-n-(氮杂环丁基-3-甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(21)的制备
将1(50mg，0.28mmol)和3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(43mg,0.23mmol)溶于2.0mldce中，加1滴醋酸，室温搅拌2h，冰浴条件下加醋酸硼氢化钠(188mg,0.84mmol),室温搅拌16h。反应完毕后，体系加10mldcm稀释，饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗,分离得到有机相干燥，拌样，通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得到中间体。将中间体溶于4mhcl的1,4-二氧六环溶液2.0ml,室温搅拌2h。反应完毕后，加水10ml稀释,dcm10ml除杂,水相用碱液调节ph至碱性，dcm(3x10ml)萃取,合并有机相，干燥，浓缩，得到21，无色油状物，15mg(26％)。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ7.46–7.37(m,1h),7.23–7.11(m,3h),4.48(s,1h),4.35-4.20(m,1h),3.94(s,1h),3.64–3.50(m,2h),3.28(d,j＝6.8hz,1h),3.21–3.02(m,3h),2.40(d,j＝6.6hz,1h),2.21(s,1h),2.03–1.96(m,2h).13cnmr(101mhz,methanol-d4)δ173.8,143.1,142.3,128.3,127.9,126.4,125.2,51.5,43.9,35.4,30.4,26.7,22.5,17.9.
实施例22：(顺)-n-(氮杂环丁基-3-甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(22)的制备
22的制备与实施例21中的21的制备相同，不同之处在于用2(50mg，0.28mmol)替代1，得到22，无色油状物,25mg(43％)。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.33–7.27(m,1h),7.09(s,3h),3.54–3.42(m,1h),3.20-3.00(m,3h),2.91–2.80(m,2h),2.75-2.35(m,6h),2.35-2.20(m,1h),1.94-1.85(m,2h).13cnmr(101mhz,methanol-d4)δ143.9,129.1,128.9,127.1,127.1,51.0,50.7,50.6,40.1,31.8,29.8,29.6,22.4.
实施例23：(反)-n-(哌啶-4-甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(23)的制备
23的制备与实施例21中的21的制备相同，不同之处在于用1-boc-4-哌啶甲醛(26mg，0.12mmol)替代3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，得到23，白色固体，15mg(25％)。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.28(s,1h),7.20-6.96(m,3h),3.34–3.02(m,4h),2.95(d,j＝17.1hz,1h),2.59(s,4h),2.40(d,j＝6.4hz,1h),1.86–1.71(m,4h),1.63–1.53(m,1h),1.20-1.02(m,2h).113cnmr(101mhz,chloroform-d)δ144.4,142.9,126.1,125.5,124.9,123.4,55.6,47.4,46.5,36.4,34.9,33.6,31.7,24.7.
实施例24：(顺)-n-(哌啶-4-甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(24)的制备
24的制备与实施例22中的22的制备相同，不同之处在于用1-boc-4-哌啶甲醛(26mg，0.12mmol)替代3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，得到24，黄色固体，15mg(25％)1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.30-7.26(m,1h),7.16-7.02(m,3h),3.15(dd,j＝17.4,7.4hz,1h),2.98–2.81(m,3h),2.57(td,j＝6.7,1.6hz,1h),2.53–2.34(m,4h),2.14(dd,j＝11.5,6.5hz,1h),1.89(q,j＝7.1hz,1h),1.35–1.19(m,4h),0.86(qd,j＝11.8,7.1hz,1h),0.75–0.60(m,1h).13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ143.8,140.6,126.1,125.6,124.8,123.5,55.1,46.0,39.8,35.9,30.7,30.3,30.1,21.5.
实施例25：(反)-n-((1-苄基哌啶)-4-甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(25)的制备
将23(30mg，0.13mmol)溶于2.0mldce中，加入苯甲醛(13μl,0.15mmol),加1滴冰醋酸，室温搅拌2h后，在冰浴条件下加醋酸硼氢化钠(83mg，0.39mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕后，加dcm10ml稀释，饱和碳酸氢钠水洗，干燥，拌样，通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得到25，黄色油状物，15mg(37％)。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ7.37–7.12(m,6h),7.11-6.97(m,3h),3.51(s,1h),3.13(dd,j＝17.1,6.9hz,1h),3.04-2.78(m,3h),2.63–2.35(m,3h),2.01(t,j＝11.0hz,2h),1.83(t,j＝6.8hz,1h),1.73(d,j＝12.5hz,2h),1.61–1.43(m,2h),1.34–1.16(m,3h).13cnmr(101mhz,methanol-d4)δ145.4,143.8,138.3,130.9,129.3,128.5,127.2,126.7,125.9,124.3,64.4,55.9,54.5,48.6,35.8,33.7,31.1,24.8.
实施例26：(顺)-n-((1-苄基哌啶)-4-甲基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(26)的制备
26的制备与实施例25中的25的制备相同，不同之处在于用24(36mg，0.23mmol)替代23，得到26，黄色油状物，15mg(37％)。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.45–7.21(m,5h),7.18–7.05(m,4h),6.78(s,1h),3.53–3.39(m,2h),3.05(dd,j＝17.0,7.1hz,1h),2.90(d,j＝17.0hz,1h),2.75–2.55(m,2h),2.41–2.06(m,5h),1.97–1.84(m,1h),1.84–1.70(m,1h),1.69–1.58(m,1h),0.91–0.64(m,2h).13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ145.8,141.7,138.9,129.5,129.1,128.2,127.7,126.6,125.5,125.4,124.6,123.1,63.1,60.9,58.9,53.4,47.4,33.2,31.8,31.5,23.6.
实施例27：(反)-4-((4-((1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-氨基)甲基)-1-哌啶)甲基)苯甲酸(27)的制备
将23(24mg，0.10mmol)和4-溴甲基苯甲酸叔丁酯(34mg，0.12mmol)溶于2.5ml乙腈中，加入碳酸钾(43mg，0.30mmol)，室温搅拌2h。反应完毕后，抽滤，有机相浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(dcm/meoh＝25:1)得到中间体。将中间体溶于1m盐酸中，89℃加热4h。反应完毕后，冰浴冷却，过滤得到27，白的固体，10mg(26％)。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.12(d,j＝7.9hz,2h),7.70(d,j＝7.9hz,2h),7.42–7.35(m,1h),7.23–7.12(m,3h),4.42(s,2h),3.53(s,2h),3.33-3.27(m,1h),3.24–3.07(m,5h),3.04(d,j＝7.5hz,1h),2.38(t,j＝6.3hz,1h),2.28–1.93(m,5h),1.68(s,2h).13cnmr(101mhz,methanol-d4)δ168.8,143.1,142.3,133.7,132.7,131.5,128.3,127.9,126.4,125.1,53.3,53.0,44.3,35.4,30.4,28.1,22.4.
实施例28：(顺)-4-((4-((1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-氨基)甲基)-1-哌啶)甲基)苯甲酸(28)的制备
28的制备与实施例27中的27的制备相同，不同之处在于用24(24mg，0.10mmol)替代23，得到28，白色固体，10mg(26％)。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.10(s,2h),7.72(s,2h),7.53(s,1h),7.28(s,3h),4.40(s,1h),3.67-3.37(m,4h),3.27–2.73(m,7h),2.37(s,1h),2.30-1.94(m,3h),1.87–1.40(m,4h).13cnmr(101mhz,methanol-d4)δ168.8,143.8,138.2,133.7,133.0,131.5,129.2,129.0,127.4,127.2,54.1,53.3,40.8,32.0,31.5,30.0,28.2,28.2,22.5.
实施例29：(反)-4-溴-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(29)的制备
29的制备与实施例1中1的制备相同，不同之处在于用5-溴茚(3.37g，16.12mmol)替代茚，得到29，白色固体，797mg(22％)。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ7.36(s,1h),7.34-7.24(m,2h),3.28(d,j＝6.7hz,1h),3.10(d,j＝17.6hz,1h),2.82(d,j＝7.2hz,1h),2.22(t,j＝7.2hz,1h),2.10(s,1h).13cnmr(101mhz,methanol-d4)δ145.9,142.1,130.8,129.5,126.8,121.6,36.8,35.4,30.1,23.0.
实施例30：(顺)-4-溴-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(30)的制备
30的制备与实施例29中的29制备相同，不同之处在于用29b’替换29b，得到30，白色固体，650mg(18％)。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ7.46–7.37(m,2h),7.33(d,j＝8.1hz,1h),3.42(dd,j＝18.7,7.5hz,1h),3.08–2.98(m,2h),2.97–2.88(m,1h),2.28(q,j＝7.2hz,1h).13cnmr(101mhz,methanol-d4)δ146.6,137.9,131.6,129.7,128.6,122.4,32.4,31.4,28.8,21.7.
实施例31：(反)-4-苯基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(31)的制备
向无水2.5mldmf中加入29b(142mg，0.44mmol)和四(三苯基膦)钯(25mg，0.022mmol)，磁力搅拌下加入苯基硼酸(65mg，0.53mmol)，随后加入na2co3水溶液(2m，0.4mlh2o)。在氮气气流下抽真空，然后将反应混合物在80℃下加热6小时，冷却后，将反应混合物过滤并用乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝25:1)中纯化，得到白色固体。然后将5ml4mhcl的乙酸乙酯溶液加入到白色固体中，并在室温下搅拌过夜，过滤，用乙醚洗涤并干燥，得到31，白色固体，75mg(63％)。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ7.54(d,j＝7.0hz,2h),7.47–7.36(m,5h),7.30(t,j＝7.3hz,1h),3.36(dd,j＝17.3,6.9hz,1h),3.16(d,j＝17.2hz,1h),2.87(dt,j＝7.4,1.6hz,1h),2.25(td,j＝6.8,2.4hz,1h),2.12(t,j＝2.1hz,1h).13cnmr(101mhz,methanol-d4)δ143.9,142.4,141.9,141.8,129.8,128.3,128.0,126.8,125.3,125.0,37.1,35.4,30.3,23.0.
实施例32：(顺)-4-苯基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(32)的制备
32的制备与实施例31中的31的制备相同，不同之处在于用31b'(120mg，0.35mol)替代31b得到32，白色固体，60mg(62％)。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ7.60(d,j＝7.1hz,2h),7.54–7.47(m,3h),7.42(t,j＝7.6hz,2h),7.32(t,j＝7.4hz,1h),3.48(dd,j＝18.4,7.4hz,1h),3.12–3.03(m,2h),2.98(t,j＝7.1hz,1h),2.30(q,j＝7.2hz,1h).13cnmr(101mhz,methanol-d4)δ144.7,142.3,142.2,137.6,129.9,128.4,128.0,127.6,127.3,125.1,32.6,31.5,28.9,21.6.
实施例33：(反)-4-(4-氟苯基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(33)的制备
33的制备与实施例31中的31的制备相同，不同之处在于用(4-氟苯基)硼酸(74mg，0.53mol)替代苯基硼酸，得到33，黄色固体，77mg(60％)。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ7.56(dd,j＝8.6,5.5hz,2h),7.46-7.36(m,3h),7.14(t,j＝8.8hz,2h),3.40-3.32(m,1h),3.16(d,j＝17.5hz,1h),2.87(d,j＝7.3hz,1h),2.25(td,j＝7.2,2.3hz,1h),2.11(s,1h).13cnmr(101mhz,methanol-d4)δ163.9(d,jc-f＝243.5hz),144.0,141.9,140.7,138.70(d,jc-f＝3.5hz),129.8,129.7,126.8,125.4,124.9,116.6,116.4,37.0,35.4,30.3,23.0.
实施例34：(顺)-4-(4-氟苯基)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(34)的制备
34的制备与实施例32中的32的制备相同，不同之处在于用(4-氟苯基)硼酸(74mg，0.53mol)替代苯基硼酸，得到34，黄色固体，44mg(34％)。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ7.61(dd,j＝8.5,5.3hz,2h),7.52-7.46(m,3h),7.16(t,j＝8.7hz,2h),3.47(dd,j＝18.5,7.4hz,1h),3.14–3.02(m,2h),3.02–2.93(m,1h),2.30(q,j＝7.2hz,1h).13cnmr(101mhz,methanol-d4)δ163.9(d,jc-f＝243.5hz),144.8,141.2,138.6(d,jc-f＝3.0hz),137.7,129.9,129.8,127.5,127.4,125.0,116.7,116.5,32.7,31.5,29.0,21.7.
实施例35：(反)-3-(1-氨基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-4-基)苯酚(35)的制备
35的制备与实施例31中的31的制备相同，不同之处在于用(3-羟基苯基)硼酸(73mg，0.53mol)替代苯基硼酸，得到35，黄色固体，67mg(52％)。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ7.45-7.35(m,3h),7.21(t,j＝7.9hz,1h),7.03–6.94(m,2h),6.75(dd,j＝8.1,2.4hz,1h),3.40–3.33(m,1h),3.16(d,j＝18.0hz,1h),2.86(d,j＝7.3hz,1h),2.27–2.16(m,2h),2.11(s,1h),2.03(d,j＝6.2hz,1h).13cnmr(101mhz,methanol-d4)δ158.9,143.8,143.8,141.9,141.8,130.8,126.8,125.2,124.9,119.3,115.2,114.8,37.1,35.4,30.3,23.0.
实施例36：(顺)-3-(1-氨基-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-4-基)苯酚(36)的制备
36的制备与实施例32中的32的制备相同，不同之处在于用(3-羟基苯基)硼酸(73mg，0.53mol)替代苯基硼酸，得到36，黄色固体，77mg(60％)。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ7.50-7.46(m,3h),7.27–7.18(m,1h),7.09–7.00(m,2h),6.76(d,j＝8.1hz,1h),3.45(dd,j＝18.4,7.3hz,1h),3.07(dd,j＝17.4,11.1hz,2h),2.96(t,j＝7.1hz,1h),2.29(q,j＝7.2hz,1h).13cnmr(101mhz,methanol-d4)δ159.0,144.6,143.7,142.3,137.6,130.9,127.5,127.2,125.0,119.3,115.3,114.8,32.6,31.5,29.0,21.7.
实施例37：((1s,1ar,6ar)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(37)的制备
将1b(700mg，2.86mmol)溶于100ml异丙醇：正己烷＝5:95的混合溶液中，通过hplc进行拆分，流动相异丙醇：正己烷＝5:95，得到异构体1b-1(300mg)和异构体1b-2(350mg)。将1b-1溶于4mhcl的乙酸乙酯溶液中，在室温下搅拌过夜，过滤，所得固体用乙醚洗涤并干燥，得到37，白色固体，200mg(90％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.38-7.33(m,1h),7.21-7.12(m,3h),3.27(d,j＝7.0hz,1h),3.09(d,j＝17.3hz,1h),2.83(d,j＝7.3hz,1h),2.20(t,j＝7.0hz,1h),2.04(d,j＝1.8hz,1h).13cnmr(101mhz,cd3od)δ143.0,142.6,128.0,127.7,126.3,125.0,37.0,35.4,30.6,22.6.
实施例38：(1r,1as,6as)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(38)的制备
38的制备与实施例中37的37的制备相同，不同之处在于用1b-2(350mg，1.37mmol)替代1b-1，得到38，白色固体，220mg(84％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.47–7.31(m,1h),7.32–7.05(m,3h),3.27(d,j＝6.9hz,1h),3.09(d,j＝17.2hz,1h),2.83(d,j＝7.2hz,1h),2.19(t,j＝7.0hz,1h),2.04(s,1h).13cnmr(101mhz,cd3od)δ143.0,142.6,128.1,127.7,126.3,125.0,37.0,35.4,30.6,22.6.
实施例39：(1s,1as,6as)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(39)的制备
39的制备与实施例中37的37的制备相同，不同之处在于用1b’(550mg，1.37mmol)替代1b，得到1b’-1(270mg)和1b’-2(270mg)，用1b’-1替代1b-1，得到39，白色固体，190mg(93％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.46–7.38(m,1h),7.36–7.21(m,3h),3.41(dd,j＝18.4,7.4hz,1h),3.04(s,1h),3.01(d,j＝7.5hz,1h),2.98-2.90(m,1h),2.25(q,j＝7.2hz,1h).13cnmr(101mhz,cd3od)δ143.8,138.4,128.8,128.6,127.0,126.5,32.5,31.5,29.2,21.2.
实施例40：(1r,1ar,6ar)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺(40)的制备
40的制备与实施例中39中的39的制备相同，不同之处在于用1b’-2(270mg，1.10mmol)替代1b-2得到40，白色固体，190mg(93％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.46–7.39(m,1h),7.35-7.22(m,3h),3.41(dd,j＝18.4,7.4hz,1h),3.04(s,1h),3.01(d,j＝7.5hz,1h),2.98–2.92(m,1h),2.25(q,j＝7.1hz,1h).13cnmr(101mhz,cd3od)δ143.8,138.4,128.8,128.6,127.0,126.5,32.5,31.5,29.2,21.2.
实施例41：(1s,4r)-n'-((1s,1ar,6ar)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-基)-1,4-环己二胺(41)的制备
在0℃下将37(110mg，0.63mmol)和醋酸1滴加入到10ml1,2-二氯乙烷，磁力搅拌下加入(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(168mg，0.75mmol)，室温搅拌10min，然后向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(400mg，1.89mmol)，并在室温下搅拌6小时。反应完成后，加入50ml二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，无水mgso4干燥，过滤，真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝9:1)，得到41-1和41-2。然后将5ml4mhcl的1,4-二氧六环溶液加入到41-1中，并在室温下搅拌过夜，过滤，用乙醚洗涤并干燥，得到41，白色固体，20mg(14％)。1hnmr(400mhz,d2o)δ7.40–7.33(m,1h),7.31–7.07(m,3h),3.54-3.36(m,2h),3.21(dd,j＝17.6,6.8hz,1h),3.04(d,j＝17.6hz,1h),2.93(d,j＝7.3hz,1h),2.26(t,j＝6.3hz,1h),2.12(s,1h),2.06–1.66(m,8h).13cnmr(101mhz,d2o)δ142.1,141.1,127.2,126.7,125.4,124.0,55.3,46.8,40.3,34.0,28.7,25.2,23.4,20.9.
实施例42：(1s,4r)-n'-((1r,1as,6as)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-基)-1,4-环己二胺(42)的制备
42的制备与实施例中41的41的制备相同，不同之处在于用38替代37，得到中间体42-1和42-2，用42-1替代41-1，得到42，白色固体，25mg(18％)。1hnmr(400mhz,d2o)δ7.42-7.32(m,1h),7.29–7.07(m,3h),3.43(s,2h),3.20(dd,j＝17.4,4.7hz,1h),3.03(d,j＝17.5hz,1h),2.97-2.85(m,1h),2.31-2.20(m,1h),2.11(s,1h),2.05–1.66(m,8h).13cnmr(101mhz,d2o)δ142.1,141.1,127.1,126.7,125.4,124.0,55.3,46.8,40.3,34.0,28.7,25.1,23.4,20.9.
实施例43：(1s,4r)-n'-((1s,1as,6as)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-基)-1,4-环己二胺(43)的制备
43的制备与实施例中41的41的制备相同，不同之处在于用39替代37，得到中间体43-1和43-2，用43-1替代41-1，得到43，白色固体，25mg(18％)。1hnmr(400mhz,d2o)δ7.47-7.35(m,1h),7.30-7.16(m,3h),3.50–3.30(m,2h),3.15-3.05(m,2h),3.05-2.90(m,2h),2.35-2.20(m,1h),1.90-1.65(m,6h),1.65-1.35(m,2h).13cnmr(101mhz,d2o)δ142.7,137.5,127.8,127.7,126.2,125.5,56.2,46.4,37.2,30.4,28.3,25.5,23.2,20.4.
实施例44：(1s,4r)-n'-((1r,1ar,6ar)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-基)-1,4-环己二胺(44)的制备
44的制备与实施例中41的41的制备相同，不同之处在于用40替代37，得到中间体44-1和44-2，用44-1替代41-1，得到44，白色固体，25mg(18％)。1hnmr(400mhz,d2o)δ7.45-7.37(m,1h),7.28–7.18(m,3h),3.43–3.28(m,2h),3.24–3.15(m,2h),3.14–2.88(m,2h),2.35–2.17(m,1h),1.91–1.65(m,6h),1.64–1.31(m,2h).13cnmr(101mhz,d2o)δ142.6,137.4,127.8,127.7,126.2,125.6,56.5,46.3,37.1,30.4,28.3,25.5,22.9,20.4.
实施例45：(1r,4s)-n'-((1s,1ar,6ar)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-基)-1,4-环己二胺(45)的制备
45的制备与实施例中41的41的制备相同，不同之处在于用41-2替代41-1，得到45，白色固体，25mg(18％)。1hnmr(400mhz,d2o)δ7.40-7.33(m,1h),7.25-7.11(m,3h),3.35–3.11(m,3h),3.03(d,j＝17.6hz,1h),2.89(d,j＝7.4hz,1h),2.29–2.15(m,3h),2.15-2.01(m,3h),1.60–1.37(m,4h).13cnmr(101mhz,d2o)δ142.1,141.1,127.1,126.7,125.4,124.0,56.2,48.5,40.0,33.9,28.8,27.9,26.7,26.7,20.9.
实施例46：(1r,4s)-n'-((1r,1as,6as)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-基)-1,4-环己二胺(46)的制备
46的制备与实施例中41的41的制备相同，不同之处在于用42-2替代41-1，得到46，白色固体，25mg(18％)。1hnmr(400mhz,d2o)δ7.41-7.31(m,1h),7.24-7.08(m,3h),3.38–3.10(m,3h),3.02(d,j＝17.5hz,1h),2.90(s,1h),2.33–1.95(m,6h),1.60-1.40(m,4h).13cnmr(101mhz,d2o)δ142.2,141.1,127.2,126.8,125.5,124.1,56.3,48.5,40.0,34.0,28.8,28.0,26.7,26.7,20.9.
实施例47：(1r,4s)-n'-((1s,1as,6as)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-基)-1,4-环己二胺(47)的制备
47的制备与实施例中41的41的制备相同，不同之处在于用43-2替代41-1，得到47，白色固体，25mg(18％)。1hnmr(400mhz,d2o)δ7.45-7.37(m,1h),7.28-7.18(m,3h),3.35(dd,j＝18.5,7.0hz,1h),3.19–2.86(m,5h),2.32-2.20(m,1h),2.10-1.90(m,4h),1.55-1.15(m,4h).13cnmr(101mhz,d2o)δ142.8,137.2,127.8,127.7,126.2,125.6,57.3,48.3,37.1,30.4,28.4,28.0,27.9,26.2,26.2,20.4.
实施例48：(1r,4s)-n'-((1r,1ar,6ar)-1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-基)-1,4-环己二胺(48)的制备
48的制备与实施例中41的41的制备相同，不同之处在于用44-2替代41-1，得到48，白色固体，25mg(18％)。1hnmr(400mhz,d2o)δ7.38(s,1h),7.20(s,3h),3.40-3.25(m,1h),3.13–2.80(m,5h),2.26–2.15(m,1h),1.98(s,4h),1.50–1.08(m,4h).13cnmr(101mhz,d2o)δ142.8,137.3,127.8,127.6,126.2,125.5,57.2,48.3,37.1,30.4,28.4,27.9,26.3,20.4.
实施例49：(反)-(1s,4s)-n'-(1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-基)-1,4-环己二胺(49)的制备
在0℃下将1(110mg，0.63mmol)和1滴醋酸加入到10ml1,2-二氯乙烷，磁力搅拌下加入(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(168mg，0.75mmol)，室温搅拌10min，然后向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(400mg，1.89mmol)，并在室温下搅拌6小时。反应完成后，加入50ml二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，无水mgso4干燥，过滤，真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝9:1)，得到49-1和49-2。然后将5ml4mhcl的1,4-二氧六环溶液加入到49-1中，并在室温下搅拌过夜，过滤，用乙醚洗涤并干燥，得到49，白色固体，31mg(22％)。1hnmr(400mhz,deuteriumoxide)δ7.46–7.39(m,1h),7.29–7.15(m,3h),3.55–3.45(m,2h),3.28(dd,j＝17.6,6.9hz,1h),3.10(d,j＝17.6hz,1h),2.99(d,j＝7.4hz,1h),2.33(td,j＝7.2,2.4hz,1h),2.19(t,j＝2.2hz,1h),2.08–1.78(m,8h).13cnmr(101mhz,d2o)δ142.2,141.2,127.2,126.8,125.5,124.1,55.4,46.9,40.3,34.0,28.7,25.2,23.5,21.0.
实施例50：(顺)-(1s,4s)-n'-(1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-基)-1,4-环己二胺(50)的制备
50的制备与实施例中49的49的制备相同，不同之处在于用2替代1，得到中间体50-1和50-2，用50-1替代49-1，得到50，白色固体，22mg(16％)。1hnmr(400mhz,d2o)δ7.54–7.48(m,1h),7.40–7.27(m,3h),3.52–3.40(m,2h),3.35–3.25(m,1h),3.21(t,j＝7.5hz,1h),3.14–3.00(m,2h),2.36(q,j＝7.2hz,1h),1.96–1.46(m,8h).13cnmr(101mhz,deuteriumoxide)δ142.7,137.2,128.0,127.8,126.3,125.7,56.8,46.3,37.2,30.5,28.3,25.6,22.9,22.8,20.5.
实施例51：(反)-(1r,4r)-n'-(1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-基)-1,4-环己二胺(51)的制备
51的制备与实施例中49的49的制备相同，不同之处在于用49-2替代49-1，得到51，白色固体，53mg(39％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.44–7.41(m,1h),7.26–7.17(m,3h),3.40–3.34(m,1h),3.29(d,j＝6.8hz,1h),3.26–3.18(m,1h),3.15(d,j＝17.5hz,1h),3.01(dt,j＝7.5,1.5hz,1h),2.40–2.28(m,3h),2.26–2.20(m,2h),2.12(d,j＝2.1hz,1h),1.68–1.54(m,4h).13cnmr(101mhz,deuteriumoxide)δ142.2,141.2,127.2,126.8,125.5,124.1,56.3,48.6,40.0,34.0,28.8,28.0,26.8,26.7,21.0.
实施例52：(顺)-(1r,4r)-n'-(1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-基)-1,4-环己二胺(52)的制备
52的制备与实施例中50的50的制备相同，不同之处在于用50-2替代50-1，得到52，白色固体，53mg(39％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.47–7.43(m,1h),7.34–7.23(m,3h),3.44(dd,j＝18.4,7.6hz,1h),3.21–2.99(m,5h),2.40–2.29(m,1h),2.22–2.07(m,3h),2.05–1.96(m,1h),1.69–1.38(m,4h).13cnmr(101mhz,deuteriumoxide)δ142.2,141.2,127.3,126.8,125.5,124.1,55.4,46.9,40.3,34.0,28.7,25.2,23.5,21.0.
实施例53：本发明化合物对lsd1的抑制实验
实验方法：利用perkinelmer公司的lanceultralsd1histoneh3-lysine4demethylaseassay试剂盒检测lsd1去组蛋白h3k4活性。反应体系:50mmtris-hclph9.0，50mmnacl，1mmdtt，0.01％tween-20，10μmfad，200nm生物素标记的h3k4me多肽底物，20nmgst-lsd1，每个梯度设置2复孔，不加酶的反应孔作为空白对照孔，ory-1001作为阳性对照物，测试样品用10％dmso进行稀释，从最高浓度500μm起始按照三倍梯度稀释。反应一个小时后加入eu标记的h3k4本底抗体和ulight-streptavidin，终浓度分别为2nm和50nm，最终检测体积为20μl。待反应结束后，放入envision进行读数，激发波长为320nm，两个发射波长分别为620nm和665nm。初选择单浓度条件下，例如20μg/ml，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品，例如抑率％inhibition大于50，测试活性剂量依赖关系，即ic50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为graphpadprism4，拟合所使用的模型为sigmoidaldose-response(varibleslope)，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。结果如表1所示，本发明制备的1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺衍生物对lsd1普遍表现出较高的抑制活性，尤其是，实施例43、44、47、48、50和52对lsd1的抑制活性ic50值均小于10nm，而且优于阳性对照物ory-1001。
实施例54：单胺氧化酶的生物发光偶联测定(maogloassay)
单胺氧化酶a(maoa)活性测试方法：
实验方法：1×反应缓冲液，10μmmaoa底物，maoa蛋白浓度为100μu，测试化合物对用dmso进行稀释，从最高浓度40μm起始，按照三倍梯度稀释，dmso浓度为4％，tcp作为阳性对照物，反应60min后，加入后续甲酯酶和萤光素酶的混合物，反应20min后利用envision读数。初筛选择单浓度条件下，例如20μg/ml，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品，例如抑制率％inhibition大于50，测试活性剂量依赖关系，即ic50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为graphpadprism4，拟合所使用的模型为sigmoidaldose-response(varibleslope)，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。
单胺氧化酶b活性测试方法同上。
结果如表1所示，本发明制备的1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺衍生物对maoa和maob均呈现出较好的选择性，其中实施例18、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51和52对lsd1的抑制活性相对于maoa和maob均达到100倍以上，表现出良好的lsd1抑制选择性。尤其是实施例43、44、47、48、50和52均达到了10000倍以上，优于阳性对照化合物ory1001。其中，所述倍数是ic50之间的比值，具体是某化合物对lsd1，maoa和maob的抑制活性数据中，大的ic50值比小的ic50值，ic50越小，抑制性越好，ic50比值大，说明选择性好。如对于化合物44来说，相对于mao-a，化合物44对lsd1的抑制选择性为390.9/0.008＝48837>10000，说明其对lsd1的抑制性较mao-a强10000倍，表现出了良好的抑制选择性。
表1化合物及阳性对照物ory-1001对lsd1，maoa和maob的抑制活性数据。
αnt:nottested.
实施例55:本发明化合物对白血病肿瘤细胞增殖和毒性的检测
实验方法：在96孔板中，每孔90μl培养液，加5～10×103个的白血病肿瘤细胞。分别用0.2％dmso的培养液或者从浓度10mm化合物的dmso溶液稀释3倍培养液(dmso的最终浓度为0.2％)处理，用于3天实验。或者每孔180μl，加100～1200×103个的白血病肿瘤细胞，用于10天实验。每孔再加入20μlmts试剂，37℃培养4小时。用spectramaxmoleculardevices酶标仪在490nm和690nm下测量96孔板的吸光度。数据用od490nm–od690nm校准。增殖抑制率用以下方程计算：抑制率＝(oddmso-odcompd)/(oddmso-odblank)×100％。
表2.本发明化合物及阳性对照物ory-1001对mv4-11cd86表达的影响
cd86的表达量提高被视为lsd1药理抑制的标志。结果如表2所示，本发明化合物实施例50和实施例52在mv4-11细胞株经3天孵化后，cd86的表达量并未提高(ec50>20μm)，与ory1001一致。当经过10天孵化后，emax(maximum-foldefficiency)分别为10.7和11.4，与ory1001相近。这进一步证明了本发明化合物实施例50和实施例52存在与阳性对照物ory1001相近的体外抑制肿瘤细胞增殖的能力。
表3.化合物及阳性对照物ory1001对敏感株mv4-11和非敏感株rpmi8226的细胞毒性结果
结果如表3所示，本发明化合物实施例50和实施例52和阳性对照物ory1001在敏感株mv4-11和非敏感株rpmmi8226经3天孵化后并未影响细胞增殖。10天孵化后，实施例50和实施例52在敏感株上体现了一定的抑制活性，非敏感株仍未影响。这说明本发明化合物实施例50和实施例52存在一定的细胞毒性，与阳性对照物相近。
结果与评价:表1中活性数据显示，本发明制备的1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺衍生物对lsd1普遍表现出较高的抑制活性，同时对单胺氧化酶呈现出较好的选择性。尤其是，实施例43、44、47、48、50和52对lsd1的抑制活性ic50值均小于10nm，而且对同源酶的选择性较好，优于阳性对照物ory-1001。表2和表3数据显示，实施例50和实施例52能增强cd86的表达，能在体外抑制急性髓性白血病肿瘤细胞增殖，有明显的细胞毒性，与急性髓性白血病临床化合物ory1001相近。因此，本发明1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺衍生物适用于制备以lsd1为靶点的治疗急性髓系白血病的药物。
综上所述，本发明提出的1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺衍生物作为lsd1抑制剂在治疗急性髓系白血病方面有潜在的药物研究价值，为寻找新型的治疗急性髓白血病的药物提供了新思路。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。