醋酸氯地孕酮的制备方法与流程

本发明属于甾体激素药物的制备工艺，具体涉及到一种孕激素药物醋酸氯地孕酮的制备方法。

背景技术：

醋酸氯地孕酮，化学名为：6-氯-17a-乙酰氧基-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，是一种高效孕激素药物，具有抑制排卵作用。用其与长效雌激素配合制成长效口服避孕药，临床上主要用于女性避孕，由于疗效好，副作用低，市场应用前景广阔。醋酸氯地孕酮的传统生产方法，是以17a羟基黄体酮为原料，经醋酸酐双乙酰化，漂粉精氯化，原甲酸三乙酯醚化，ddq（或四氯苯醌）脱氢等四步反应制得，其合成路线见附图1。该法双乙酰化与氯化反应一锅煮，操作简便，但杂质多，纯度差。醚化与脱氢反应，上海华联制药用苯做醚化反应溶剂，用ddq做脱氢反应试剂，有毒，且环保很难处理。采用低温脱氢工艺，加上中间体纯度差，造成产品纯度低，杂质很多，需要柱层析才能提纯，合成重量总收率只有27%，成本很高。湖北医药工业研究所采用一锅煮工艺醚化与脱氢，以氯仿做溶剂，四氯邻苯醌做脱氢剂，避免了使用有毒的苯和ddq，合成重量总收率提高到了48%，但要使用大量氯仿，反应杂质多，也要柱层析才能提纯，工艺中副反应多，杂质多，产品纯度低，环保处理很难，生产成本高等诸多问题依然没得到较好解决。

技术实现要素：

本发明的目的是解决现有醋酸氯地孕酮生产中存在的副反应多，杂质多，产品纯度低，合成总收率低，环保处理难，生产成本高等诸多缺陷，提供一种新的醋酸氯地孕酮的制备方法。

本发明的技术方案是：醋酸氯地孕酮的制备方法，以17a羟基黄体酮为原料，先合成6脱氢物，次合成环氧物，再合成氯化物，最后合成醋酸氯地孕酮，即：

a、合成6脱氢物，是将17a羟基黄体酮溶入有机溶剂中，在酸催化下与溴反应在6位上溴，上溴物在有机溶剂中与碳酸锂或溴化锂/碳酸钠混合物反应脱溴，得6脱氢物：6-脱氢-17a-羟基黄体酮；

b、合成环氧物，是将上述6脱氢物溶入有机溶剂中，其分子中的5,6位双键与过氧酸反应，得环氧物：5（6）a-环氧-17a-羟基黄体酮；

c、合成氯化物，是将上述环氧物溶入有机溶剂中，然后直接通入氯化氢气体，在环氧物分子的6位引入氯，5位引入羟基，在强酸环境中，5位羟基随后发生脱水反应，得氯化物：氯地孕酮；

d、合成醋酸氯地孕酮，是将上述所得氯地孕酮溶入有机溶剂中，在强酸催化下与醋酸酐发生17位酰化反应，得醋酸氯地孕酮。

进一步地，其合成的具体操作步骤如下：

a、6脱氢物的合成

将17a羟基黄体酮溶入有机溶剂中，加入酸，搅拌使体系呈强酸性,控温至20-80℃，慢慢滴加溴素与有机溶剂配成的溶液，1.0～1.5小时内滴完，滴完后，继续保温反应4-6小时，tlc确认反应终点，反应完后，再慢慢滴加保险粉水溶液，彻底破坏溴素，然后减压浓缩回收有机溶剂；浓缩完后降温至10-30℃，加入自来水搅拌析晶3-4小时，离心，水洗至中性，40℃以下真空干燥，得上溴物，hlpc含量97.0-98.5%，水分含量小于5%；再将上述上溴物不烘料直接溶解于有机溶剂中，加入氯化锂与碳酸锂，升温至40-80℃搅拌溶解，再保温于40～120℃反应2～6小时，tlc确认反应终点，反应完后，调ph为中性，减压浓缩回收有机溶剂，然后冷却；加入自来水，于5-25℃搅拌析晶3-6小时，离心，洗涤，干燥得6脱氢物粗品；粗品经酒精重结晶精制得6脱氢物，hplc含量99.0-99.5%，本步重量总收率82-85%。

b、环氧物的合成

将上述6脱氢物溶解于有机溶剂中，于10-50℃慢慢滴加过氧酸与有机溶剂配成的溶液，约1-1.5小时加完，然后再保温于10-50℃继续搅拌反应12-16小时，tlc确认反应终点，反应完后，加入合适的还原剂以破坏残余的过氧酸，过滤除去反应生成的酸，然后再用10%的碳酸钠溶液将有机层洗涤2次，进一步后处理，得环氧物：5（6）a-环氧-17a-乙酰氧基-黄体酮，其hplc含量98.0～99.0%，重量收率90～95%；

c、氯化物的合成

将上述环氧物溶解于有机溶剂中，控温于0-50℃下，慢慢通入干燥的氯化氢气体于上述环氧物溶液中，约通2-3小时后，于0～50℃保温密闭反应8～16小时，其间每隔4小时通10分钟氯化氢气体，直至tlc确认反应完全，反应完后，在1.0-1.5小时内慢慢滴加强碱溶液中和至体系ph6-7，再减压浓缩回收有机溶剂约90-95%，然后加入自来水，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得氯化物：氯地孕酮，hplc含量98-99.0%，本步反应重量收率100～105%；

d、醋酸氯地孕酮的合成

将上述氯化物物溶入有机溶剂中，再加入醋酸酐，搅拌下加入对甲苯磺酸类强酸催化剂，然后控温于10～120℃下反应8～12小时，tlc确认反应终点，反应完后，加入适量液碱调ph6.8-7.2，然后回收有机溶剂，降温水析，得醋酸氯地孕酮粗品，hplc含量98.0-99.0%，重量收率110-115%；粗品用c4以下低碳醇重结晶，得醋酸氯地孕酮产品，熔点206～214℃，hplc含量99.0-99.5%，本步收率95-100%；四步反应合成总收率80-82%。

进一步地，上述合成醋酸诺孕酮的反应条件说明如下：

上述上溴物合成中的有机溶剂可选二氧六环、甲苯、氯仿、醋酸、四氢呋喃、c4以下低碳醇中的一种；强酸性溶液可用无机强酸或有机强酸，选用氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸或甲苯磺酸、草酸中的一种；配溴素溶液所用溶剂可与反应溶剂一样；反应物的重量配比是：17a羟基黄体酮：溴素：酸=1：0.5～1.0：0.1～0.3；反应物与溶剂间的配比是，17a羟基黄体酮：有机溶剂=1g：2～12ml；

脱溴反应的有机溶剂可选dmf、可选甲苯、氯仿、四氢呋喃、二氧六环中的一种；脱溴剂选用溴化锂、氯化锂、碳酸锂、碳酸钠中的1或2种；上溴物：有机溶剂=1g：8～12ml，反应物间的重量配比是：上溴物：脱溴试剂=1：1.0～1.5；反应物与溶剂间的配比是：上溴物：反应有机溶剂=1g：8～12ml。

上述环氧物合成中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、dme、四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯中的一种或两种；环氧反应所用过氧酸可选用过氧乙酸、间甲过氧苯甲酸、邻过氧苯甲酸酐等中的一种；环氧反应的反应温度为10～50℃；反应物间的重量配比是，6脱氢物：过氧酸=1：0.4~0.6；反应物与溶剂间的配比是，6脱氢物：有机溶剂=1g：10～15ml；

上述氯化物合成中所述的有机溶剂选自冰醋酸、c4以下低碳醇、乙醚、dmf、dme、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环等中的一种；反应温度为10～80℃；反应物间的重量配比是，环氧物：氯化氢=1：0.25～0.55；反应物与溶剂间的配比是，环氧物：有机溶剂=1g：10～20ml；

上述醋酸氯地孕酮合成中所述有机溶剂选自甲苯、氯仿、冰醋酸、二氧六环、dme、乙酸乙酯等中的一种；反应温度10～80℃；反应物间的重量配比是，氯化物：醋酸酐=1：0.2～0.6；反应物与溶剂间的配比是，氯化物：有机溶剂=1g：8-15ml。

上述合成醋酸氯地孕酮的优化条件如下：

上述上溴物合成中所述有机溶剂，优选二氧六环，安全环保，方便回收；反应所用的酸优选氢溴酸，效果良好；配溴素溶液所用溶剂可以与反应溶剂最好一样；反应温度优选20～30℃；反应物的重量配比优选：17a羟基黄体酮：溴素：酸=1：0.8：0.2；反应物与溶剂间的配比优选：17a羟基黄体酮：有机溶剂=1g::6ml；

上述6脱氢物合成中所述脱溴反应的有机溶剂优选dmf，反应效果好；脱溴试剂优选溴化锂与碳酸锂合用，反应效果好；脱溴反应温度最好是70-90度；反应物间的重量配比优选：上溴物：脱溴试剂=1：1.2；反应物与溶剂间的配比优选：上溴物：反应有机溶剂=1g：10ml。

上述环氧物合成中所述有机溶剂优选乙酸乙酯；环氧反应所用氧化剂优选间甲过氧苯甲酸；环氧反应的反应温度最好是20～25℃；反应物间的重量配比优选，6脱氢物：过氧酸=1：0.45；反应物与溶剂间的配比优选：6脱氢物：有机溶剂=1g：12ml；

上述氯化物合成中所述有机溶剂优选:冰醋酸；反应温度最好是30～35℃；反应物间的重量配比优选：环氧物：氯化氢=1：0.40；反应物与溶剂间的配比优选：环氧物：有机溶剂=1g：15ml；

上述醋酸氯地孕酮合成中所述有机溶剂优选冰醋酸；反应温度最好是40-45℃；反应物间的重量配比优选：氯化物：醋酸酐：酸催化剂=1：0.5：0.02；反应物与溶剂间的配比优选：甲基物：有机溶剂=1g：10ml。

本发明的有益效果是：以17a羟基黄体酮为原料，经6位脱氢、5,6位环氧化、6位氯化、17位乙酰化等四步反应合成醋酸氯地孕酮，相对于醋酸氯地孕酮传统合成方法，具有工艺操作简便，生产经济环保，合成总收率高，产品质量好，生产成本低等诸多优点，避免了传统方法中采用ddq或四氯苯醌脱氢工艺环保处理难，及氯化、醚化、脱氢三步反应副反应多，杂质多，难纯化等诸多缺点；生产成本比传统生产方法降低40-45%；工艺中使用的溶剂，可回收循环套用，既经济，又环保，十分利于工业化生产。

附图说明

图1是传统方法醋酸氯地孕酮合成工艺路线图；

图2本发明醋酸氯地孕酮合成工艺路线图。

具体实施方式

为了更详细地说明本发明的要点与精神，下面举三个实施例说明醋酸氯地孕酮合成工艺及操作步骤。

实施例一

a、6脱氢物的制备

在一个2000ml三口瓶中，加入17a羟基黄体酮100g、二氧六环200ml、25%氢溴酸的乙酸溶液80g，搅拌使体系呈强酸性，控温于25-30℃，慢慢滴加80g溴素与600ml二氧六环配成的溶液，1.0-1.5小时滴完，滴完后，保温在25-30℃反应4-6小时，tlc确认反应终点，反应完后，再慢慢滴加200ml30%的保险粉水溶液，以彻底破坏溴素，然后减压浓缩回收90-95%的二氧六环，浓缩完后，降温至10-15℃，加入600ml自来水，搅拌析晶3-4小时，离心，水洗至中性，40℃以下真空干燥，得上溴物：6溴-17a羟基黄体酮126.8g，hlpc含量98.5%，水分含量4.2%；再将上述双溴物加入到一个2000ml三口瓶中，加入1000mldmf，加热至50-55℃使上溴物完全溶解，然后加入40g溴化锂与80g碳酸锂，升温至65-70℃搅拌使其溶解，再保温于85～90℃反应5～6小时，tlc确认反应终点，反应完后，中和至ph7，减压浓缩回收90-95%的dmf，然后冷却至10-15℃，加入600ml自来水，于10-15℃搅拌析晶5-6小时，离心，洗涤，干燥，得6脱氢物粗品。将6脱氢物粗品溶入800ml酒精中，加入活性炭，加热回流1.5-2.0小时，稍冷却，趁热过滤，滤饼用相当粗品50-60ml酒精洗涤后收集处理，洗液和滤液合并，常压浓缩至回收88-90%的酒精，然后停止浓缩，冷至-5-0℃，搅拌析晶3-4小时，过滤，滤液回收酒精与母液料，套用于下批精制工艺中，滤饼100℃以下烘干，得6脱氢物84.2g，hplc含量99.4%，本步重量总收率84.2%。

b、环氧物的制备

在一个2000ml三口瓶中，加入上述自制6脱氢物100g，乙酸乙酯700ml，搅拌使其完全溶解，控温20～25℃，慢慢滴加40g间过氧苯甲酸与500ml乙酸乙酯配成的溶液，0.5-1.0小时加完，滴完后再继续保温搅拌反应12～16小时，tlc检测反应终点，反应完后，先加入30g保险粉，搅拌反应0,5-1.0小时，以破坏多余的过氧酸，再慢慢过滤，除去反应生成的间甲苯甲酸，滤液减压浓缩回收90-95%的乙酸乙酯，然后加入500ml自来水，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得环氧物粗品；再将该环氧物粗品加入到600ml酒精中，加热使其溶解，加入5g活性炭，回流脱色1～1.5小时，趁热过滤，滤饼用约80ml酒精泡洗，合并滤液与洗液，常压浓缩至回收约85%酒精，再将体系降温至0～-5℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用10ml50%的乙醇溶液洗涤，70℃以下烘干，得环氧物93.8g，hplc含量98.8%，重量收率93.8%，滤液和洗液合并，回收酒精和环氧物母液料分别套用于下批精制工艺中。

c、氯化物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述环氧物，1500ml冰醋酸，搅拌升温至40～45℃，使其完全溶解，再慢慢冷却酯20-25℃，然后开始慢慢通入干燥的氯化氢气体，约通2-3小时，之后继续于30-35℃保温密闭反应8-10小时，其间每隔4小时通10分钟氯化氢气体，直至tlc确认反应完全，反应完后，在1.0-1.5小时内慢慢滴加30%的烧碱溶液50g中和至体系ph6-7，再减压浓缩回收约90-95%冰醋酸，然后加入自来水，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得氯化物：氯地孕酮103.9g，hplc含量98.6%，本步反应重量收率103.9%；

d、醋酸氯地孕酮的制备

在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述自制氯化物、1000ml冰醋酸，搅拌下加入50g醋酸酐，2g对甲苯磺酸，再慢慢升温至40～45℃，保温搅拌反应8～12小时，tlc确认反应终点，反应完后，加入10ml30%的液碱中和强酸，然后减压浓缩，回收90-85%的冰醋酸，最后加入600ml自来水，降温至10～15℃，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗至中性，滤饼70℃以下烘干，得醋酸氯地孕酮粗品114.2g，hplc含量98.8%；滤液和洗液合并，回收残余溶剂后排入废水处理池；粗品按常法以酒精与活性炭脱色重结晶，得醋酸氯地孕酮97.8g，熔点208～212℃，hplc含99.5%，收率97.8%。

实施例二

a、6脱氢物的制备

在一个2000ml三口瓶中，加入100g17a羟基黄体酮、200ml甲苯、80g25%氢溴酸的水溶液，搅拌使体系呈强酸性,控温于25-30℃，慢慢滴加80g溴素与600mldmf配成的溶液，约1.0-1.5小时内滴完，滴完后，继续保温在25-30℃反应4-6小时，tlc确认反应终点，反应完后，再慢慢滴加200ml30%的保险粉水溶液，以彻底破坏溴素，然后减压浓缩回收90-95%的甲苯和dmf的混合溶剂，浓缩完后，降温至10-15℃，加入600ml自来水，搅拌析晶3-4小时，离心，水洗至中性，40℃以下真空干燥，得上溴物：6溴-17a羟基黄体酮123.8g，hlpc含量98.8%，水分含量4.0%；再将上述双溴物加入到一个2000ml三口瓶中，加入1000ml叔丁醇，加热至50-55℃使上溴物完全溶解，然后加入40g溴化锂与80g碳酸钠，升温至65-70℃搅拌使其溶解，再保温于85～90℃反应5～6小时，tlc确认反应终点，反应完后，中和至ph约7，减压浓缩回收90-95%的叔丁醇，然后冷却至10-15℃，加入600ml自来水，于10-15℃搅拌析晶5-6小时，离心，洗涤，干燥，得6脱氢物粗品。将上述6脱氢物粗品溶入800ml酒精中，加入活性炭，加热回流1.5-2.0小时，稍冷却，趁热过滤，滤饼用相当粗品50-60ml酒精洗涤后收集处理，洗液和滤液合并，常压浓缩至回收88-90%的酒精，然后停止浓缩，冷至-5-0℃，搅拌析晶3-4小时，过滤，滤液回收酒精与母液料，套用于下批精制工艺中，滤饼100℃以下烘干，得6脱氢物82.6g，hplc含量99.2%，本步重量总收率82.6%。

b、环氧物的制备

在一个2000ml三口瓶中，加入上述自制6脱氢物100g，氯仿700ml，搅拌使其完全溶解，控温20～25℃，慢慢滴加40g邻过氧苯二甲酸酐与500ml乙酸乙酯配成的溶液，0.5-1.0小时加完，滴完后再继续保温搅拌反应12～16小时，tlc检测反应终点，反应完后，先加入30g保险粉，搅拌反应0,5-1.0小时，以破坏多余的过氧酸，再慢慢过滤，除去反应生成的邻苯二甲酸，滤液减压浓缩回收90-95%的乙酸乙酯和氯仿的混合溶剂，然后加入500ml自来水，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得环氧物粗品；再将上述环氧物粗品加入到600ml酒精中，加热使其溶解，加入5g活性炭，回流脱色1～1.5小时，趁热过滤，滤饼用约80ml酒精泡洗，合并滤液与洗液，常压浓缩至回收约85%酒精，再将体系降温至0～-5℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用10ml50%的乙醇溶液洗涤，70℃以下烘干，得环氧物91.6g，hplc含量98.6%，重量收率91.6%，滤液和洗液合并，回收酒精和环氧物母液料分别套用于下批精制工艺中。

c、氯化物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述自制环氧物，1500ml酒精，搅拌升温至40～45℃，使其完全溶解，再慢慢冷却酯20-25℃，然后开始慢慢通入干燥的氯化氢气体，约通2-3小时，之后继续于30-35℃保温密闭反应8-10小时，其间每隔4小时通10分钟氯化氢气体，直至tlc确认反应完全，反应完后，在1.0-1.5小时内慢慢滴加50g30%的烧碱溶液中和至体系ph6-7，再减压浓缩回收约90-95%酒精，然后加入自来水，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得氯化物：氯地孕酮102.8g，hplc含量98.8%，本步反应重量收率102.8%；

d、醋酸氯地孕酮的制备

在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述自制氯化物、1000ml甲苯，搅拌下加入50g醋酸酐，2g对甲苯磺酸，再慢慢升温至40～45℃，保温搅拌反应8～12小时，tlc确认反应终点，反应完后，加入30%的液碱20ml分两次洗涤有机层，然后减压浓缩，回收90-85%的甲苯，最后加入600ml自来水，降温至10～15℃，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗至中性，滤饼70℃以下烘干，得醋酸氯地孕酮粗品113.6g，hplc含量98.8%；滤液和洗液合并，回收残余溶剂后排入废水处理池；粗品按常法以酒精与活性炭脱色重结晶，得醋酸氯地孕酮96.6g，熔点209～212℃，hplc含99.5%，收率96.6%。

实施例三

a、6脱氢物的制备

在一个2000ml三口瓶中，加入100g17a羟基黄体酮、200ml氯仿、80g25%氢溴酸的乙酸溶液，搅拌使体系呈强酸性,控温于25-30℃，慢慢滴加80g溴素与600ml氯仿配成的溶液，约1.0-1.5小时内滴完，滴完后，继续保温在25-30℃反应4-6小时，tlc确认反应终点，反应完后，再慢慢滴加200ml30%的保险粉水溶液，以彻底破坏溴素，然后减压浓缩回收90-95%的氯仿，浓缩完后，降温至10-15℃，加入600ml自来水，搅拌析晶3-4小时，离心，水洗至中性，40℃以下真空干燥，得上溴物：6溴-17a羟基黄体酮122.8g，hlpc含量98.7%，水分含量4.5%；再将上述双溴物加入到一个2000ml三口瓶中，加入1000mldmf，加热至50-55度使上溴物完全溶解，然后加入40g溴化锂与80g碳酸氢钠，升温至65-70℃搅拌使其溶解，再保温于85～90℃反应5～6小时，tlc确认反应终点，反应完后，中和至ph约7，减压浓缩回收90-95%的dmf，然后冷却至10-15℃，加入600ml自来水，于10-15度搅拌析晶5-6小时，离心，洗涤，干燥，得6脱氢物粗品。将上述6脱氢物粗品溶入800ml酒精中，加入活性炭，加热回流1.5-2.0小时，稍冷却，趁热过滤，滤饼用相当粗品50-60ml酒精洗涤后收集处理，洗液和滤液合并，常压浓缩至回收88-90%的酒精，然后停止浓缩，冷至-5-0℃，搅拌析晶3-4小时，过滤，滤液回收酒精与母液料，套用于下批精制工艺中，滤饼100度以下烘干，得6脱氢物83.4g，hplc含量99.0%，本步重量总收率83.4%。

b、环氧物的制备

在一个2000ml三口瓶中，加入上述自制6脱氢物100g，乙酸乙酯700ml，搅拌使其完全溶解，控温20～25℃，慢慢滴加40g过氧乙酸与500ml乙酸乙酯配成的溶液，0.5-1.0小时加完，滴完后再继续保温搅拌反应12～16小时，tlc检测反应终点，反应完后，先加入30g保险粉，搅拌反应0,5-1.0小时，以破坏多余的过氧酸，再慢慢加入30%的烧碱溶液100g洗涤，除去反应生成的乙酸，有机层减压浓缩回收90-95%的乙酸乙酯，然后加入500ml自来水，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得环氧物粗品；再将上述环氧物粗品加入到600ml酒精中，加热使其溶解，加入5g活性炭，回流脱色1～1.5小时，趁热过滤，滤饼用约80ml酒精泡洗，合并滤液与洗液，常压浓缩至回收约85%酒精，再将体系降温至0～-5℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用50%的乙醇溶液10ml洗涤，70℃以下烘干，得环氧物91.4g，hplc含量98.3%，重量收率91.4%，滤液和洗液合并，回收酒精和环氧物母液料分别套用于下批精制工艺中。

c、氯化物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述自制环氧物，1500mldme，搅拌升温至40～45℃，使其完全溶解，再慢慢冷却酯20-25℃，然后开始慢慢通入干燥的氯化氢气体，约通2-3小时，之后继续于30-35℃保温密闭反应8-10小时，其间每隔4小时通10分钟氯化氢气体，直至tlc确认反应完全，反应完后，在1.0-1.5小时内慢慢滴加100g30%的烧碱溶液中和至体系ph6-7，再减压浓缩回收约90-95%冰dme，然后加入自来水，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗，干燥，得氯化物：氯地孕酮102.6g，hplc含量98.4%，本步反应重量收率102.6%；

d、醋酸氯地孕酮的制备

在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述自制氯化物、1000ml氯仿，搅拌下加入50g醋酸酐，2g对甲苯磺酸，再慢慢升温至40～45℃，保温搅拌反应8～12小时，tlc确认反应终点，反应完后，加入10ml30%的液碱中和强酸，然后有机层减压浓缩，回收90-85%的氯仿，最后加入600ml自来水，降温至10～15℃，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗至中性，滤饼70℃以下烘干，得醋酸氯地孕酮粗品112.5g，hplc含量98.7%；滤液和洗液合并，回收残余溶剂后排入废水处理池；粗品按常法以酒精与活性炭脱色重结晶，得醋酸氯地孕酮95.6g，熔点210～212℃，hplc含99.5%，收率95.6%。