本发明属于医药化工领域，具体涉及一种abemaciclib甲磺酸盐的合成方法。
背景技术：
abemaciclib甲磺酸盐(代号ly-2835219)是由礼来制药开发的新型口服抗癌新药，它是一种高度特异性细胞周期依赖性激酶(cdk4/6)双重抑制剂，能够通过选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4/6，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。其单一用药对转移性乳腺癌有显著疗效，于2015年10月被美国fda授予“突破性疗法”认证，目前正开发用于多种癌症的治疗，临床研究进展顺利，市场前景广阔。
abemaciclib甲磺酸盐化学名为n-[5-[(4-乙基-1-哌嗪)甲基]2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-1-异丙基-2-甲基-1h-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺甲磺酸盐，分子结构如下：
abemaciclib甲磺酸盐
pct专利wo2010075074a公开报道了abemaciclib的关键中间体及abemaciclib甲磺酸盐的制备方法如下：
该路线主要将abemaciclib分解为三个杂环片段，它利用三步偶联反应将各个杂环逐一对接。这条路线步骤较长，三步偶联反应需要使用价格昂贵钯催化剂和膦配体，偶联反应副产物较多反应收率低下；合成中间体5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺使用铜催化方法收率较低，而使用钯催化则成本过高；合成6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑需要使用大量的三氯氧磷，毒性较大而且处理产生废水比较多，环保压力较大。
总体说来，现有的方法总体总收率较低，成本较高，工艺放大困难，所以仍需要寻找更简单、高效的新合成方法。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种制备abemaciclib关键中间体及其甲磺酸盐成品的新合成方法，该合成方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。
本发明目的之一是提供了一种abemaciclib关键中间体化合物5的新合成方法，采取如下的技术方案：
abemaciclib关键中间体化合物5的合成方法，包括如下步骤：
(1)在碱的存在下，n-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酰胺化合物1和异丙胺在密封反应器中发生缩合反应得到化合物2；
(2)将化合物2在酸作用下成环得到化合物3；
(3)将化合物3用格氏试剂或锂试剂进行交换得到的中间态与2,4-二氯-5-氟嘧啶在铁或镍的催化下偶联得到关键化合物5；
作为优选，步骤(1)中的缩合反应中，所述的碱选自有机碱或无机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾，有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)或三乙烯二胺；反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、nmp、1,4-二氧六环或乙腈；反应温度为0～120℃。
作为优选，步骤(2)中的成环反应中，所述的酸选自盐酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸或对甲苯磺酸；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或nmp；反应温度为-10～130℃。
作为优选，步骤(3)中的反应中，格氏试剂交换反应以异丙基氯化镁、环己基氯化镁或正丁基氯化镁进行格氏交换；锂试剂交换以正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂反反应直接拔去卤素得到芳基镁或芳基锂试剂；选用三氯化铁、三溴化铁、三乙酰丙酮铁、二氯化镍或二(三苯基膦)二氯化镍作为催化剂；选择的反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲基叔丁醚；反应温度一般在-70～110℃。
本发明目的之二提供了一种abemaciclib中间体化合物9的新合成方法，采取如下的技术方案：
abemaciclib中间体化合物9的合成方法，包括如下步骤：
(1)将2-氯-5-溴吡啶用格氏试剂进行交换后与n,n-二甲基甲酰胺进行甲酰化反应，得到2-氯-5-吡啶甲醛化合物7；
(2)将2-氯-5-吡啶甲醛化合物7和n-乙基哌嗪化合物6在还原剂作用下进行还原胺化反应得到化合物8；
(3)将化合物8与氨水在合适的溶剂下使用铜催化剂进行氨化反应，得到中间体化合物9；
作为优选，步骤(1)中用异丙基氯化镁、环己基氯化镁或正丁基氯化镁进行格氏交换；反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷；反应温度一般在-15～80℃。
作为优选，步骤(2)中的还原胺化反应中选用原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯为脱水剂；还原试剂选用甲酸；反应溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、1,4-二氧六环或1,2-二氯乙烷等；反应温度为50～130℃。
作为优选，步骤(3)中的氨化反应中铜催化剂选自碘化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜、氧化铜、溴化铜或氯化铜；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯等；反应温度为50～150℃。
本发明的目的之三是提供了一种abemaciclib甲磺酸盐的新合成方法，采取如下技术方案：
一种abemaciclib甲磺酸盐的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物9在强碱作用下与化合物5反应得到化合物10；
(2)将化合物10在合适的溶剂中在甲基磺酸作用下成盐得到abemaciclib甲磺酸盐；
作为优选，步骤(1)中所述强碱选用异丙基氯化镁、环己基氯化镁、正丁基氯化镁、六甲基二硅基胺基锂(lihmds)或二异丙基氨基锂(lda)；选择的反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷；反应温度一般在-70～80℃。
作为优选，步骤(2)的成盐反应中，反应溶剂选自二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或乙腈等；反应温度为-10～90℃。
本发明以化合物9在强碱作用下与化合物5进行亲核取代反应代替得到化合物10，再对化合物10进行成盐得到abemaciclib甲磺酸盐；本合成路线并对化合物9和化合物5的合成方法进行了改进，在原研基础上将后续中间体化合物3与2,4-二氯-5-氟嘧啶的偶联反应用铁或镍催化的格氏偶联反应代替，并将化合物5与9的偶联反应用简单的亲核取代反应代替，这些改进都极大地降低了路线成本。该合成路线操作简单，避免了使用贵金属催化剂，降低了路线成本和产品的重金属残留，不仅收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产，合成路线为：
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
密封反应器中加入n-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酰胺化合物1(25.00g,100mmol)，异丙胺(6.50g,110mmol)，和乙腈(125ml)，搅拌均匀后加入三乙胺(20.24g,200mmol)，升温至内温90～95℃反应8-10小时，反应结束冷至室温，并加入水，旋去乙腈后用二氯甲烷(125ml)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗2次(125ml)，硫酸钠干燥，过滤、浓缩得油状物化合物2直接投下一步反应。
实施例1中三乙胺可用碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)或三乙烯二胺代替，溶剂乙腈可用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、nmp或1,4-二氧六环代替。
实施例2
三口烧瓶中加入化合物2(100mmol，由实例1所得)和甲苯(125ml)，加入对甲苯磺酸(38.04g,200mmol)，升温回流分水反应16-24小时，反应结束冷至室温，并加入5％氢氧化钠溶液调节ph至11～12，分液，水相再用乙酸乙酯(125ml)萃取1次，合并有机相饱和食盐水洗2次(125ml)，硫酸钠干燥，过滤、浓缩除去部分溶剂后加入石油醚(125ml)，析出固体打浆，过滤干燥，得化合物3(21.42g，两步收率79％)。
实施例2中对甲苯磺酸可用盐酸、乙酸、三氟乙酸或氟甲磺酸代替；溶剂甲苯可用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或nmp代替。
实施例3
三口烧瓶中加入化合物3(27.11g,100mmol)和四氢呋喃(136ml)，搅拌溶解后冰盐浴冷却至0～5℃，真空切换氮气3次，滴加2.0m异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(110mmol，55.0ml)，保持内温0～5℃反应0.5～1小时。将2,4-二氯-5-氟嘧啶(18.37g，110mmol)氮气保护下用四氢呋喃(136ml)溶解，加入催化剂三乙酰丙酮铁(1.78g,5mmol)，搅拌均匀后将制备好的格氏试剂溶液滴加入含嘧啶的反应瓶中，滴完后再升温至55～60℃反应4～6小时。反应完成后加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(216ml)萃取3次，合并有机相水洗2次(216ml)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去大部分乙酸乙酯，加入石油醚(125ml)，析出固体打浆，过滤干燥，得化合物5(24.53g,76％)。
实施例3中异丙基氯化镁可用环己基氯化镁或正丁基氯化镁代替；催化剂三乙酰丙酮铁可用三氯化铁、三溴化铁、二氯化镍或二(三苯基膦)二氯化镍代替；溶剂四氢呋喃可用2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲基叔丁醚代替。
实施例4
三口烧瓶中加入2-氯-5-溴吡啶(19.24g,100mmol)和四氢呋喃(192ml)，搅拌溶解后冰盐浴冷却，真空切换氮气，滴加入异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(2.0m，60ml)，-10～0℃反应1～2小时，再滴加入n,n-二甲基甲酰胺(21.93g,300mmol)，滴完后升至室温反应4-6小时，反应结束加入饱和氯化铵溶液(192ml)淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(96ml)萃取3次，合并有机相水洗2次(96ml)，硫酸钠干燥，浓缩至1/3体积，加入石油醚(192ml)打浆，过滤干燥，得2-氯-5-吡啶甲醛(13.02g,92％)。
实施例4中异丙基氯化镁可用环己基氯化镁或正丁基氯化镁代替；溶剂四氢呋喃用甲苯、2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷代替。
实施例5
三口烧瓶中加入2-氯-5-吡啶甲醛7(14.16g,100mmol)，n-乙基哌嗪6(12.56g,110mmol)，乙腈(142ml)，缓慢加入原甲酸三甲酯(200mmol)，再加入甲酸(12.01g,400mmol)，缓慢升温至回流反应6-8小时，反应结束加水142ml淬灭反应，并加入10％氢氧化钠溶液调节ph值至12～13，减压旋去大部分乙腈，水相用二氯甲烷(142ml)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗2次(142ml)，硫酸钠干燥，过滤、浓缩得油状物化合物1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4-乙基哌嗪8粗品直接投下一步反应。
实施例5中原甲酸三甲酯可用原甲酸三乙酯代替；溶剂乙腈可用甲苯、二甲苯、氯苯、1,4-二氧六环或1,2-二氯乙烷代替。
实施例6
将实施例5得到的1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4-乙基哌嗪8粗品(100mmol，由实例5所得)转移入密封反应瓶，加入乙二醇(70ml)，碘化亚铜(952mg,5.0mmol)，碳酸钾(27.64g,200mmol)，氨水(25％,35g)，油浴加热至110～115℃反应36～48小时，反应结束冷至室温，加入15％食盐水(140ml)，加入醋酸异丙酯(70ml)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗2次(70ml)，硫酸钠干燥，浓缩除去大部分溶剂，加入丙酮(140ml)打浆，过滤干燥，得化合物9(15.20g,两步69％)。
实施例6中催化剂碘化亚铜可用溴化亚铜、氧化亚铜、氧化铜、溴化铜或氯化铜代替；溶剂乙二醇可用甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯代替。
实施例7
三口烧瓶中加入化合物9(24.23g,110mmol)和甲苯(160ml)，搅拌均匀后冷至-5～0℃，加入六甲基硅胺锂四氢呋喃溶液(1.0m,120ml,120mmol)，低温搅拌30～45分钟后滴加化合物5(32.27g,100mmol)，加完后升至室温25～30℃反应10～16小时。反应结束加入饱和氯化铵(323ml)，用乙酸乙酯(160ml)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗2次(160ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩后用二氯甲烷乙酸乙酯混合溶剂重结晶得化合物10(43.57g,86％)。
实施例7中六甲基二硅基胺基锂可用异丙基氯化镁、环己基氯化镁、正丁基氯化镁或二异丙基氨基锂代替；溶剂甲苯可用四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷代替。
实施例8
三口烧瓶中加入化合物10(50.66g,100mmol)，加入无水乙醇(251ml)，搅拌溶解后加入甲磺酸(14.42g,150mmol)，加完后加热升温至50～55℃反应4～5小时。反应结束缓慢冷却至0～5℃打浆1小时，过滤，固体用乙醇(50ml)洗涤，干燥，得到产品abemaciclib甲磺酸盐11(56.65g,94％)。