本发明涉及治疗性化合物。更具体地，本发明涉及为食欲肽-1受体抑制剂的化合物。本发明还涉及用于制备这些化合物的方法，涉及包含这些化合物的药物组合物，并且涉及它们在与食欲肽-1受体活性相关的疾病或障碍的治疗中的用途。
背景技术：
神经肽食欲肽-a(oxa)和食欲肽-b(oxb)(又称下视丘分泌素-1和下视丘分泌素-2)源自相同的前体肽原，该前体肽原仅在下丘脑中表达(1)。前体肽原(前体食欲肽原)的裂解产生广泛翻译后修饰(c末端酰胺化，用焦谷氨酰残基n-末端环化)的oxa，一种33氨基酸多肽。oxa与oxb共享46％的序列一致性，oxb是一种28个氨基酸的、c-末端酰胺化的线性多肽，其可能形成螺旋二级结构(3)。完全功能性成熟肽神经递质作为关于食欲肽-1(ox1)和食欲肽-2(ox2)7-跨膜g蛋白偶联受体(又称为hcrtr1和hcrtr2)的激动剂起作用，该受体(例如食欲肽神经肽)共享跨物种的高序列同源性(2，6)。ox1结合oxa和oxb两者，尽管具有差别亲和力(oxa具有比oxb高出>10倍的亲和力)。相反，与ox1共享64％序列一致性的ox2以几乎等同的亲和力结合两种多肽(2)。初级g蛋白介导的机制(通过其两种受体起作用)是催化肌醇-1,4,5-三磷酸(ip3)释放的磷脂酶c的gq/11活化，其继而作用于ip3受体以从细胞胞内库释放钙。还已经报道ox2通过活化gs和gi来调节camp水平，并且ox1似乎也能够通过gi/o信号传导调节camp水平(5，8)。跨物种的肽和受体中高度的序列相似性转化为相似的体外药理学(7)。主要表达食欲肽的下丘脑调节广泛的生理和行为活动。在这种脑结构中的食欲肽表达已经被免疫组织化学地映射到仅非常有限数量的神经元，这些神经元特定地驻留在穹隆周区(50％)、外侧区和背内侧区(4)。这些神经元的投射场已经在许多脑区域中被鉴定，这些脑区域包括皮层、丘脑、下丘脑、脑干和脊髓，但不包括小脑(9)。这种对脑的广泛覆盖表明食欲肽配体/受体系统直接或间接涉及多种脑功能的调节。值得注意的是，小鼠的敲除实验表明，食欲肽系统是行为唤醒、睡眠和不眠症的关键调控因子。实际上，在食欲肽敲除小鼠中观察到的表型与人嗜眠症的表型非常相似(10，11)。人嗜眠症是一种慢性和致残性障碍，其特征在于白天过度嗜睡，支离破碎的睡眠和猝倒。狗中的研究将障碍的原因与ox2基因的破坏或食欲肽肽表达的丧失联系起来(12)。进一步的支持证据(具体地，ox2功能的破坏和/或成熟oxb配体的缺失与嗜眠症相关)来自敲除小鼠中的研究(17)。随后的临床研究比较了嗜眠症患者与正常个体的脑脊液中oxa水平，证实了食欲肽系统的破坏显示与人嗜眠症的发生的因果关系(13)。不寻常的早期发作型人嗜眠症的另外的研究鉴定了食欲肽基因中的突变，该突变进一步加强人的嗜眠症和食欲肽系统之间的联系(14)。最近，已经出现了证明在cns障碍中食欲肽的药理学相关性的临床数据。最值得注意的是，使用小分子双重ox1和ox2拮抗剂(dora)如(苏沃雷生(suvorexant))的临床试验已经清楚地证明了这些药物在治疗睡眠障碍中的潜在效用(15，16，18)。这些数据连同上面提供的临床前证据清楚地暗示了睡眠调节中的ox2。ox1和ox2的差异脑表达加上归因于食欲肽的神经生物学效应的多样性强烈表明调节ox1或ox2的药物将引起不同的生物学作用。为此，将ox1/oxa系统特异性地与进食和行为障碍联系起来的近期报道很重要。鉴于前体食欲肽原mrna水平主要发现于外侧和后部下丘脑中(通常与调节食物摄取和能量平衡/体重有关的脑区域)，食欲肽系统和进食行为之间的联系并不出人意料(19)。ox1/oxa系统在这些功能中的作用已通过一系列临床前研究得到加强。因此，已证明oxa(20)的脑室内(i.c.v.)给予诱导进食并且特异性抗食欲肽抗体剂量依赖性地抑制食物摄取(21)。具体地，后一研究表明食欲肽受体拮抗剂对食欲肽刺激的进食应具有有益作用。这一假设由独立的体内研究支持，该研究清楚地将ox1鉴定为食欲肽系统在调节食物摄取和能量平衡中的主要受体。因此，用选择性ox1和ox2受体拮抗剂进行的实验已经表明，ox1选择性化合物在同时暴露于应激的情况下改变食物摄取和能量平衡(22，23)。观察进一步支持了ox1对调节摄食行为和能量平衡的主要作用，这些观察显示响应于空腹选择性地上调ox1表达，而ox2的表达不受影响(24)。最后，用ox1特异性抗体的研究强烈地表明，选择性ox1拮抗剂应抑制食物摄入并且因此具有用于治疗进食相关障碍(如暴食或肥胖症)的潜在治疗效用。升高的ox1水平还与精神病症相关，这些精神病症包括精神分裂症、焦虑和情绪障碍、惊恐发作、奖励寻求行为(rewardseekingbehaviour)和成瘾(25，26，27)。用选择性ox1拮抗剂(sb334867，sb408124)进行的研究清楚地证明了在临床相关的动物惊恐模型中的有益作用，因此暗示了ox1拮抗剂可以提供用于治疗惊恐障碍的新型治疗方法(27)。食欲肽系统参与奖励寻求行为的间接证据来自如下研究，这些研究表明食欲肽能神经元投射到奖励相关的脑区域，如伏隔核和腹侧被盖区(28)。直接实验证据来自涉及食欲肽的脑室内(icv)输注的研究，这些研究导致可卡因寻求的剂量依赖性恢复。布雷尔(boutrel)等人的工作也将应激途径与食欲肽对成瘾和奖励的作用联系起来(29)。值得注意的是，应激被认为是成瘾戒断者中复发的主要刺激(31)。应激、成瘾和食欲肽之间的联系通过脚部电击模型中的药理学研究进一步加强。这些显示在后部和背内侧下丘脑的特定区域(其具体与应激相关)中、而不在外侧下丘脑区域(其与奖励有很强的联系)中的食欲肽神经元的活化(32)。此外，作为应激诱导的成瘾行为恢复的介体，食欲肽还显示用于酒精寻求(30)。重要的是，在动物模型中应激诱导的酒精和可卡因寻求恢复的作用可以用选择性ox1拮抗剂sb334867来减弱，这支持ox1选择性拮抗剂在这些病症中的治疗用途(29，30)。最后，食欲肽/ox1途径与尼古丁自我给予(33，34)和尼古丁寻求恢复有关(35，36)。这些数据表明ox1拮抗剂可以作为戒烟疗法发挥效用。总之，食欲肽系统，和特别是ox1途径应被认为是治疗奖励寻求行为、成瘾和相关障碍的靶标。wo2003/051872披露了某些杂环取代的乙二胺衍生物，其充当了食欲肽-1(ox1)和食欲肽-2(ox2)受体的拮抗剂。然而，需要一些化合物，这些化合物是食欲肽-1(ox1)活性的有效抑制剂并且示出相比于食欲肽-2(ox2)受体对抑制食欲肽-1(ox1)受体的选择性。该概况将为在睡眠-觉醒周期中没有活动时治疗成瘾障碍提供有效的治疗益处。还需要一些化合物，这些化合物示出在食欲肽-1(ox1)受体上增加的停留时间，并且特别地还需要一些化合物，这些化合物相对于其在食欲肽-2(ox2)受体上的停留时间具有在食欲肽-1(ox1)受体上增加的停留时间。越来越多的证据表明，分子存在于其细胞靶标上的时间可以提供其临床表现的重要指标(37)，并且在开发g蛋白偶联受体的拮抗剂以鉴定表现出与受体缓慢解离的化合物时具有潜在的优势(38)。此外，这种在受体上的增加的停留时间可以在临床环境中提供延长的作用持续时间。因此，在不存在对食欲肽-2受体的长期阻断的情况下，延长的食欲肽-1拮抗剂受体阻断代表了用于治疗成瘾障碍的新的且可能有效的方法。此外，需要具有一种或多种有利药学性质(例如有利的溶解性、高代谢稳定性、低药物-药物相互作用倾向、低脱靶药理学活性倾向、足够的药代动力学特征、良好的口服生物利用度、高治疗指数、缺乏遗传毒性)的化合物，使它们适合作为候选药物用于进一步开发。更具体地，对于cns障碍如本文所述障碍的治疗，需要具有有利的血脑屏障渗透性的化合物和在口服给药后在脑中获得显著的食欲肽-1受体占有的化合物。在脑中示出这种水平的显著靶标参与的化合物将在食欲肽-1受体介导的cns障碍中示出显著的功效。技术实现要素：在一方面，本发明提供了如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包括如本文定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一方面，本发明涉及如本文定义的本发明化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或如本文定义的药物组合物，用于在疗法中使用。在另一方面，本发明涉及如本文定义的本发明化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或如本文定义的药物组合物，用于在涉及食欲肽-1(ox1)活性的疾病或病症的治疗中使用。在另一方面，本发明涉及如本文所定义的本发明化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造药物中的用途，该药物用于在涉及食欲肽-1(ox1)活性的疾病或病症的治疗中使用。在另一方面，本发明涉及治疗其中牵涉食欲肽-1(ox1)活性的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者给予治疗有效量如本文所定义的本发明化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物。涉及食欲肽-1(ox1)活性的病症的实例包括行为唤醒、饮食障碍(例如暴食，肥胖症)、精神病症(例如精神分裂症、焦虑、情绪障碍、奖励寻求行为、酒精或药物(例如尼古丁)成瘾、惊恐障碍(如惊恐发作)和/或焦虑)。在另一方面，本发明提供了用于治疗以下疾病的、如本文定义的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或药物组合物：行为唤醒、饮食障碍(例如，暴食、肥胖症)、精神病症(例如，精神分裂症、焦虑、情绪障碍、奖励寻求行为、酒精或药物(例如，尼古丁)成瘾、惊恐障碍(如惊恐发作)和/或焦虑)。在另一方面，本发明提供了化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于治疗以下各项的药物中的用途：行为唤醒、饮食障碍(例如，暴食、肥胖症)、精神病症(例如，精神分裂症、焦虑、情绪障碍、奖励寻求行为、酒精或药物(例如，尼古丁)成瘾、惊恐障碍(如惊恐发作)和/或焦虑)。在另一方面，本发明提供了治疗以下各项的方法：行为唤醒、饮食障碍(例如，暴食、肥胖症)、精神病症(例如，精神分裂症、焦虑、情绪障碍、奖励寻求行为、酒精或药物(例如，尼古丁)成瘾、惊恐障碍(如惊恐发作)和/或焦虑)，所述方法包括向需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的如本文定义的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或药物组合物。在另一方面，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或本文定义的药物组合物，用于产生食欲肽-1抑制作用。在另一方面，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于产生食欲肽-1抑制作用的药物中的用途。在另一方面，本发明提供了在体外产生食欲肽-1抑制作用的方法，所述方法包括给予有效量的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一方面，本发明提供了在体内产生食欲肽-1抑制作用的方法，所述方法包括给予有效量的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一方面，本发明提供了体外或体内抑制食欲肽-1(ox1)的方法，所述方法包括将细胞与有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触。本发明还提供了合成如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。在另一方面，本发明提供了可通过、或通过、或直接通过如本文定义的合成方法获得的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一方面，本发明提供了适用于本文陈述的合成方法中任一种的如本文所定义的新颖中间体。本发明的任何一个特定方面的优选的、合适的和任选的特征也是任何其他方面的优选的、合适的和任选的特征。本发明的化合物在第一方面，本发明提供了一种化合物，其选自：n,6-二甲基-3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-n-[(2s)-1-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺；n,6-二甲基-3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-n-[(2s)-1-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。这些化合物具有如下所示的结构通式i：其中x1是-ch-并且x2是-n-或者x1是-n-并且x2是-ch-；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施例中，x1是-ch-并且x2是-n-，即，该化合物是：n,6-二甲基-3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-n-[(2s)-1-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施例中，x1是-n-并且x2是-ch-，即，该化合物是：n,6-二甲基-3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-n-[(2s)-1-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明化合物的合适的药学上可接受的盐是例如为足够碱性的本发明化合物的酸-加成盐，例如，具有例如无机酸或有机酸的酸-加成盐，该酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸或马来酸。具有相同分子式但其原子键合的性质或顺序或者其原子在空间中的排列不同的化合物称为“异构体”。术语“立体异构体”是其原子在空间排列上不同的异构体。彼此不成镜像的立体异构体称为“非对映异构体”并且彼此是不能-重叠的镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心，例如，它被键合到四个不同的基团时，一对对映异构体是可能的。对映体以其不对称中心的绝对构型为特征并且通过cahn和prelog的r-和s-测序规则，或通过分子旋转偏振光的平面的方法被描述并指定作为右旋的或左旋的(即，分别作为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单一的对映体或其混合物存在。包含相等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此，这些化合物可以作为单独的(r)-或(s)-立体异构体或其混合物来产生。除非另有说明，说明书和权利要求书中具体化合物的描述或命名旨在包括两种单独的对映异构体及其外消旋混合物或其他混合物。用于立体化学测定和立体异构体分离的方法在本领域中是众所周知的(参见“advancedorganicchemistry[高等有机化学]”中第4章的讨论，第4版，j.march，约翰·威利父子出版公司(johnwileyandsons)，纽约(newyork)，2001)，例如通过从光学活性起始材料合成或通过拆分外消旋形式。应当理解，本发明涵盖具有食欲肽-1抑制活性的所有光学、非对映异构体和几何异构体及其混合物。本发明还涵盖如本文定义的包括一个或多个同位素取代的本发明化合物。例如，h可以处于任何同位素形式，包括1h、2h(d)和3h(t)；c可以处于任何同位素形式，包括12c、13c、和14c；并且o可以处于任何同位素形式，包括16o和18o；等等。还应当理解，本发明的某些化合物能以溶剂化形式以及非溶剂化形式存在，例如像水合形式。应当理解，本发明涵盖具有食欲肽-1抑制活性的所有这些溶剂化形式。还应当理解，本发明的某些化合物可以表现出多态性，并且本发明涵盖具有食欲肽-1抑制活性的所有这些形式。本发明的化合物能以许多不同的互变异构形式存在，并且提及的本发明化合物包括所有这些形式。为了避免疑问，当化合物能以若干种互变异构体形式之一存在，并且只有一种被具体描述或显示时，本发明的化合物仍然包含所有其他形式。包含胺官能团的本发明化合物还可以形成n-氧化物。本文提及的包含胺官能团的本发明的化合物还包括n-氧化物。当化合物包含若干个胺官能团时，可以将一个或多于一个氮原子氧化形成n-氧化物。n-氧化物的具体实例是含氮杂环的叔胺或氮原子的n-氧化物。n-氧化物可以通过用氧化剂如过氧化氢或过酸(例如，过氧羧酸)处理相应的胺来形成，参见例如advancedorganicchemistry[高等有机化学]，jerrymarch编辑，第4版，威利国际科学公司(wileyinterscience)，页。更具体地，n-氧化物可以通过l.w.deady的程序(syn.comm.[合成通讯]1977,7,509-514)来制备，其中例如在惰性溶剂如二氯甲烷中，将胺化合物与间氯过氧苯甲酸(mcpba)反应。本发明的化合物能以前药的形式来给予，该前药在人或动物体中分解以释放本发明化合物。可以使用前药来改变本发明化合物的物理性质和/或药代动力学性质。当本发明的化合物包含改性基团(property-modifyinggroup)可以附着的合适的基团或取代基时，可以形成前药。前药的实例包括可以在本发明的化合物中的羧基基团或羟基基团处形成的可体内切割的酯衍生物和可以在本发明的化合物中的羧基基团或氨基基团处形成的可体内切割的酰胺衍生物。因此，本发明包括当可通过有机合成获得时以及当可通过裂解其前药的方式在人或动物体内获得时如上文定义的本发明的那些化合物。因此，本发明包括通过有机合成手段生产的那些本发明的化合物，以及还有通过代谢前体化合物的方式在人或动物体中产生的这些化合物，即可以是合成产生的化合物或代谢产生的化合物的本发明的化合物。本发明的化合物的合适的药学上可接受的前药是基于合理的医学判断作为适合于向人或动物体给予而没有不希望的药理学活性并且没有异常毒性的药学上可接受的前药。例如，在以下文件中，已经描述了各种形式的前药：-a)methodsinenzymology[酶学方法]，第42卷，第309-396页，由k.widder等人编辑，(学术出版社(academicpress)，1985)；b)designofpro-drugs[前药设计]，由h.bundgaard编辑，(爱思唯尔公司(elsevier)，1985)；c)atextbookofdrugdesignanddevelopment[药物设计与发展教科书]，由krogsgaard-larsen和h.bundgaard编辑，第5章“designandapplicationofpro-drugs[前药的设计和应用]”，由h.bundgaard编辑，第113-191页(1991)；d)h.bundgaard，advanceddrugdeliveryreviews[高级药物递送评论]，8,1-38(1992)；e)h.bundgaard等人，journalofpharmaceuticalsciences[药学科学杂志]，77,285(1988)；f)n.kakeya等人，chem.pharm.bull.[化学与药学通报]，32,692(1984)；g)t.higuchi和v.stella，“pro-drugsasnoveldeliverysystems[前药作为新颖递送系统]”，a.c.s.symposiumseries[a.c.s.研讨会系列]，第14卷；以及h)e.roche(编辑)，“bioreversiblecarriersindrugdesign[药物设计中的生物可逆性载体]”，培格曼出版社(pergamonpress)，1987。本发明的化合物的体内作用可以部分地通过一种或多种代谢产物来施加，这些代谢产物在给予本发明的化合物后在人或动物体内形成。如上文所述，本发明的化合物的体内作用还可以通过代谢前体化合物(前药)的方式来施加。还应当理解，还可以将本发明的化合物共价连接(在任何合适的位置)至其他基团，例如像，增溶部分(例如，peg聚合物)，使得它们能够结合到固体支持物的部分(例如像，含生物素的部分)和靶向配体(如抗体或抗体片段)。合成在下文描述的合成方法的描述中以及在用于制备起始材料的参考合成方法中，应当理解，本领域技术人员可以选择所有提出的反应条件，包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序的选择。有机合成领域的技术人员应当理解，存在于分子各部分上的官能度必须与所用试剂和反应条件相容。可以通过有机化学的标准程序获得必要的起始材料。结合以下代表性过程变型和在所附实例中描述了这类起始材料的制备。可替代地，必需的起始材料可以通过与有机化学家的普通技术所示的那些相似的程序获得。应当理解，在以下定义的过程中合成本发明化合物期间，或在某些起始材料的合成期间，可能需要保护某些取代基基团以防止其不希望的反应。熟练的化学家将会理解，何时需要这种保护，以及怎样才能将这些保护基团置于合适的位置并且随后移除。关于保护基团的实例，参见关于该主题的许多一般文本之一，例如theodoragreen的“protectivegroupsinorganicsynthesis[有机合成中的保护基团]”(出版者：约翰威立国际出版公司(johnwiley&sons))。保护基团可以通过文献中描述的或熟练的化学家已知的任何方便的、适合于去除所讨论的保护基团的方法除去，选择这些方法以便在分子中其他地方的基团的最小扰动的情况下来实现保护基团的去除。因此，如果反应物包括例如基团，如氨基、羧基或羟基，则可能需要在本文提及的一些反应中保护该基团。举例来说，氨基或烷基氨基基团的合适的保护基团是例如酰基基团，例如烷酰基基团如乙酰基，烷氧基羰基基团，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔-丁氧基羰基基团，芳基甲氧基羰基基团，例如苄氧基羰基，或芳酰基基团，例如苯甲酰基。上述保护基团的去保护条件必然随保护基团的选择而变化。因此，例如，可以通过用适合的碱如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠等进行水解来除去酰基基团如烷酰基或烷氧基羰基基团或芳酰基基团。可替代地，可以例如通过用合适的酸如盐酸，硫酸或磷酸或三氟乙酸的处理来去除酰基基团如叔-丁氧基羰基基团，并且可以例如通过经催化剂如钯碳的加氢，或通过用路易斯酸例如bf3.oet2的处理来除去芳基甲氧基羰基基团如苄氧基羰基基团。伯氨基基团的合适的可替代保护基团是例如邻苯二甲酰基基团，其可以通过用烷基胺(例如二甲基氨基丙胺)或用肼处理而除去。本领域技术人员将认识到，本发明的化合物能以已众所周知的方式以各种方式来制备。可以通过以下给出的方法、通过实验中给出的方法或通过相似的方法来制备本发明的化合物。所描述的途径仅仅说明了用于合成本发明的化合物的一些方法，并且本领域技术人员将理解，反应步骤的顺序不限于所描述的那些。还将理解，亲核体和亲电体的分配不限于本文所述的那种分配，并且在一些情况下可能适合于待逆转的分配。在“organicsynthesis：thedisconnectionapproach[有机合成：拆分法]”，第2版，s.warren和p.wyatt(2008)中描述了合成化学策略的不同方法。本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以通过使具有式ii的酸或酸衍生物与具有式iii的胺(其中x1和x2是如前述在式i中所定义的)反应来制备(方案a，步骤i)。具有式ii的羧酸的合适的反应性衍生物是，例如：通过酸和无机酸性氯化物如亚硫酰氯的反应所形成的酰基卤化物；通过酸和氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯的反应所形成的混合酸酐；通过在酸或碱的存在下与醇的反应所形成的酯；通过酸与苯酚如三氟乙酸五氟苯酯或与醇如n-羟基苯并三唑反应所形成的活化酯；或酸和酰胺-偶联剂如二环己基碳二亚胺的反应的产物。在将具有式ii的羧酸转化为酯，例如，通过酰基氯与有机醇如甲醇的反应时，这可以在有机金属活化剂，例如格氏试剂如异丙基溴化镁的存在下与具有式iii的胺发生的反应。典型地，在适合的溶剂如dmf中，在非亲核碱如dipea的存在下，将具有式ii的羧酸和具有式iii的胺用酰胺-偶联剂如hatu进行处理。方案a具有式ii的化合物是可商购的或通过本领域技术人员已知的或显而易见的技术来制备。通过如下制备具有式ii的化合物：酯、酰胺或腈的酸或碱催化的水解，如用氢氧化钠水解甲酯；醛或醇的过渡金属催化的氧化；用有机锂或格氏试剂与二氧化碳进行的处理；在水的存在下，芳基卤化物的过渡金属催化的羰基化。在具有式iii的胺的存在下，芳基卤化物的过渡金属催化的羰基化可以直接形成具有式i的化合物。本领域技术人员将会理解，具有式i和式iii的化合物(其中x1和x2是如前面在式i中所定义的)可以通过将合适的保护基团和路线选择策略并入到方案b中描述的一般合成化学方法中来制备，其中x1和x2是如前面在式i中所定义的并且y是：h；或胺保护基团如苄基、3,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基、苄氧羰基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、乙酰基、苯甲酰基、对甲氧基苯基、甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基或三氟乙酰基。具有式iv的化合物或其药学上可接受的盐(其中x1和x2是如前述在式i中所定义的)可以通过使具有式v的胺与具有式zar的化合物(其中ar是并且x1和x2是如前述在式i中所定义的并且z是可用于过渡金属催化的胺化化学的取代基)反应来制备(方案b，步骤ii)。在过渡金属催化剂如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)或pd2(dba)3的存在下，在碱如碳酸钾或叔丁醇钠和合适的配体如三苯基膦或4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨的存在下，可以通过与具有式v的胺的反应将具有式zar的化合物(其中z是卤化物如溴化物或氯化物，硼酸或硼酸酯，或活化的醇如三氟甲磺酸酯)转化为具有式iv的化合物。典型地，在甲苯中，在回流下，使用pd2(dba)3作为催化剂，在binap和叔丁醇钠的存在下，进行该反应。可替代地，在非亲核碱如dbu、叔丁醇钠、碳酸钾、叔胺例如dipea、或杂环碱例如吡啶的存在下，具有式iv的化合物可以通过将具有式v的胺与具有式zar的化合物反应来制备，其中ar是并且x1和x2是如前述在式i中所定义的，并且z是离去基团如卤化物，例如碘化物或溴化物，或活化的醇，例如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯(方案b，步骤ii)。典型地，使用dipea作为碱，在nmp中，在130℃进行该反应。具有式iv的化合物或其药学上可接受的盐(其中x1和x2是如前述在式i中所定义的)可以通过使具有式h2nar的胺(其中ar是并且x1和x2是如前述在式i中所定义的)与具有式vi的醛反应来制备(方案b，步骤iii)。在适合的还原剂如氰基硼氢化钠、nabh(oac)3或硼氢化钠的存在下，在单独的或与酸如acoh组合的极性溶剂如甲醇、乙醇、thf、dce或dcm中，可以通过用具有式h2nar的胺还原氨化具有式vi的化合物来制备具有式iv的化合物。典型地，在dce中，在环境温度，使用nabh(oac)3进行该反应。在具有式vi的醛与胺、胺等价物或适当保护的胺之间，通过如前面针对方案b步骤iii所描述的还原氨化来制备具有式v的胺(方案b，步骤iv)。方案b本领域技术人员将认识到，能以各种方式制备具有式vi的醛。通常，通过在dcm中使用戴斯-马丁过碘烷和nahco3氧化具有式vii的醇来制备具有式vi的醛(方案b，步骤v)。还可以通过用氢化试剂(如lialh4)还原具有式viii的酰胺或通过催化加氢来制备具有式v的化合物(方案b，步骤vi)。通常，在0℃使用lialh4在thf或二乙醚中进行反应。本领域技术人员将认识到，具有式v的胺的制备不限于本文所述的方法，并且能以已知的方式以各种方式来实现。本领域技术人员将认识到，能以各种已知方式制备具有式vii的醇。例如，可以用适合的还原剂如硼氢化钠、lialh4、二异丁基氢化铝或libh4还原含羰基的化合物如醛，具有式ix的羧酸或羧酸等价物如羧酸酯(方案b，步骤vii)来制备具有式vii的醇。通常，在环境温度，在thf中，通过使用libh4还原具有式ix的羧酸的羧酸酯等价物来制备具有式vii的醇。本领域技术人员将理解，能以各种已知方式制备具有式ix的羧酸的羧酸酯等价物。可以从具有式x的氨基酸的适当保护/活化的衍生物来制备具有式ix的化合物(方案b，步骤ix)。本领域技术人员将理解，通过保护/活化的合成策略将具有式x的氨基酸转化成具有式ix的化合物可能需要多个反应步骤，并且能以各种已知方式实现。例如，可以通过以下步骤制备具有式ix的化合物：通过与三氟乙酸酐反应将具有式x的氨基酸转化为活化酰胺如三氟乙酰胺，然后用碱如氢化钠去质子化，用具有式ch3z的烷基卤化物烷基化(其中z为离去基团如卤化物或活化的醇，例如甲基碘)，并用合适的碱例如氢氧化钠进行水解；通过具有式x的氨基酸与合适的醛或醛等价物如苯甲醛的反应进行苄基保护，随后用合适的醛或醛等价物例如甲醛或多聚甲醛进行还原胺化，然后用过渡金属催化剂如钯在氢气氛下进行催化加氢；通过与酸酐或酸性氯化物如与二碳酸二叔丁酯反应，然后用金属氢化物如lialh4还原，将具有式x的氨基酸转化为氨基甲酸酯。具有x的天然和非天然氨基酸及其衍生物是可商购的或可以通过本领域技术人员已知的方法制备。关于氨基酸合成的综述，参见(a)c.najera和j.m.sansano，chem.rev.[化学评论]，2007,107,4584；(b)r.m.williams和j.a.hendrix，chem.rev.[化学评论]，1992,92,889；(c)r.o.duthaler，tetrahedron[四面体],1994,50,1539。药物组合物根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包括与药学上可接受的稀释剂或载体联合的、上文所定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明的组合物可以处于适合于以下使用的形式：口服使用(例如作为片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉末或颗粒剂、糖浆或酏剂)，局部使用(例如作为乳膏、软膏、凝胶、或水性或油性溶液或悬浮液)，通过吸入给予(例如作为细分的粉末或液体气溶胶)，通过吹气给予(例如作为细分的粉末)或肠胃外给予(例如作为静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内或肌肉内给药的无菌水性或油性溶液或作为直肠给药的栓剂)。本发明的组合物可以通过使用常规药物赋形剂的、本领域众所周知的常规程序获得。因此，旨在口服使用的组合物可以包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。用于治疗增殖性疾病的本发明化合物的有效量是足以在温血动物，特别是人类中在症状上减轻感染症状的量，以减缓感染进展，或在患有感染症状的患者中降低恶化风险。与一种或多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和具体给予途径而变化。例如，旨在向人类口服给予的配制品将通常包含，例如，与适量的和便利量的赋形剂(该赋形剂的量按总组合物的重量计可以从5％到98％不等)复合的从0.5mg至0.5g(更合适地从0.5至100mg，例如从1至30mg)的活性剂。根据众所周知的医学原理，针对治疗或预防目的，具有化学式i的化合物的剂量大小将自然根据病症的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别以及给予途径而变化。在使用本发明化合物用于治疗或预防目的时，通常将其给予，这样使得如果需要分剂量，则接受例如0.1mg/kg至75mg/kg体重范围内的每日剂量。一般来说，当使用肠胃外途径时，将给予较低剂量。因此，例如，对于静脉内或腹膜内给予，将通常使用例如0.1mg/kg至30mg/kg体重范围内的剂量。类似地，对于通过吸入给予，将使用例如0.05mg/kg至25mg/kg体重范围内的剂量。口服给予也可以是合适的，特别是以片剂形式。通常，单位剂型将包含约0.5mg至0.5g本发明化合物。治疗性用途及应用本发明的化合物是食欲肽-1活性的选择性抑制剂。因此，它们是用于治疗涉及食欲肽-1受体活性的疾病或病症的潜在有用的治疗剂。因此，在一方面，本发明涉及如本文定义的本发明化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或如本文定义的药物组合物，用于在疗法中使用。在另一方面，本发明涉及如本文定义的本发明化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或如本文定义的药物组合物，用于在涉及食欲肽-1(ox1)活性的疾病或病症的治疗中使用。在另一方面，本发明涉及如本文所定义的本发明化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造药物中的用途，该药物用于在涉及食欲肽-1(ox1)活性的疾病或病症的治疗中使用。在另一方面，本发明涉及治疗其中牵涉食欲肽-1(ox1)活性的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者给予治疗有效量如本文所定义的本发明化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物。可以使用具有式(i)的化合物及其药学上可接受的盐来治疗的具体疾病或病症的实例包括但不限于以下中的任一项：精神分裂症和其他精神性障碍类(例如，精神性障碍、精神病或分裂情感性障碍)；痴呆以及其他认知障碍；焦虑障碍(例如，广泛性焦虑障碍、创伤后应激障碍、惊恐性障碍、急性应激障碍、社交焦虑障碍、包括广场恐怖症的恐怖症、强迫症、拔毛癖或体象障碍)；情绪障碍(例如，抑郁障碍，重性抑郁障碍，包括双相i和ii型、双相躁狂、双相抑郁的双相障碍)；成瘾，包括物质依赖(例如，可卡因、阿片、大麻或处方药依赖)、酒精依赖、尼古丁依赖或赌博障碍；进食障碍(例如，暴食、神经性贪食、神经性厌食或肥胖症)；睡眠障碍(例如，快速眼动睡眠障碍)；通常首先在婴儿期、儿童期或青春期诊断的障碍(例如，注意力缺陷障碍、自闭症谱系障碍、瑞特综合征、脆性x综合征、阿斯佩格综合征和破坏性行为障碍)；不宁腿综合征；疼痛(例如，神经性疼痛，包括化疗诱导的疼痛或偏头痛)；骨质疏松症和神经退行性障碍(例如，帕金森病或阿尔茨海默病)。具体地，可以将本发明的化合物(包括药学上可接受的盐)用于治疗精神分裂症、精神分裂症样障碍或分裂情感性障碍(例如，声音或幻觉)、认知障碍(如痴呆和学习受损)、焦虑障碍(如创伤后应激障碍或惊恐性障碍)、或成瘾的阳性症状。本发明还提供了如本文所定义的具有式i的化合物，该化合物用于在与以下各项中任一项的治疗相关的至少一种症状或病症的治疗中使用：精神分裂症和其他精神性障碍类(例如，精神性障碍、精神病或分裂情感性障碍)；痴呆以及其他认知障碍；焦虑障碍(例如，广泛性焦虑障碍、创伤后应激障碍、惊恐性障碍、急性应激障碍、社交焦虑障碍、包括广场恐怖症的恐怖症、强迫症、拔毛癖或体象障碍)；情绪障碍(例如，抑郁障碍，重性抑郁障碍，包括双相i和ii型、双相躁狂、双相抑郁的双相障碍)；成瘾，包括物质依赖(例如，可卡因、阿片、大麻或处方药依赖)、酒精依赖、尼古丁依赖或赌博障碍；进食障碍(例如，暴食、神经性贪食、神经性厌食或肥胖症)；睡眠障碍(例如，快速眼动睡眠障碍)；通常首先在婴儿期、儿童期或青春期诊断的障碍(例如，注意力缺陷障碍、自闭症谱系障碍、瑞特综合征、脆性x综合征、阿斯佩格综合征和破坏性行为障碍)；不宁腿综合征；疼痛(例如，神经性疼痛，包括化疗诱导的疼痛或偏头痛)；骨质疏松症和神经退行性障碍(例如，帕金森病或阿尔茨海默病)，该治疗包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的如上文定义的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。这些症状和病症包括但不限于：焦虑、躁动、敌意、惊恐、进食障碍、情感症状、情绪症状、通常与精神病和神经退行性障碍相关的阴性和阳性精神病症状。涉及食欲肽-1(ox1)活性的病症的进一步具体实例包括行为唤醒、饮食障碍(例如暴食，肥胖症)、精神病症(例如精神分裂症、焦虑、情绪障碍、奖励寻求行为、酒精或药物(例如尼古丁)成瘾、惊恐障碍(如惊恐发作)和/或焦虑)。在另一方面，本发明提供了如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或如本文定义的药物组合物，用于在以下各项的治疗中使用：精神分裂症和其他精神性障碍类(例如，精神性障碍、精神病或分裂情感性障碍)；痴呆以及其他认知障碍；焦虑障碍(例如，广泛性焦虑障碍、创伤后应激障碍、惊恐性障碍、急性应激障碍、社交焦虑障碍、包括广场恐怖症的恐怖症、强迫症、拔毛癖或体象障碍)；情绪障碍(例如，抑郁障碍，重性抑郁障碍，包括双相i和ii型、双相躁狂、双相抑郁的双相障碍)；成瘾，包括物质依赖(例如，可卡因、阿片、大麻或处方药依赖)、酒精依赖、尼古丁依赖或赌博障碍；进食障碍(例如，暴食、神经性贪食、神经性厌食或肥胖症)；睡眠障碍(例如，快速眼动睡眠障碍)；通常首先在婴儿期、儿童期或青春期诊断的障碍(例如，注意力缺陷障碍、自闭症谱系障碍、瑞特综合征、脆性x综合征、阿斯佩格综合征和破坏性行为障碍)；不宁腿综合征；疼痛(例如，神经性疼痛，包括化疗诱导的疼痛或偏头痛)；骨质疏松症和神经退行性障碍(例如，帕金森病或阿尔茨海默病)。在另一方面，本发明提供了用于治疗以下疾病的、如本文定义的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或药物组合物：行为唤醒、饮食障碍(例如，暴食、肥胖症)、精神病症(例如，精神分裂症、焦虑、情绪障碍、奖励寻求行为、酒精或药物(例如，尼古丁)成瘾、惊恐障碍(如惊恐发作)和/或焦虑)。在另一方面，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备一种药物中的用途，该药物用于在以下各项的治疗中使用：精神分裂症和其他精神性障碍类(例如，精神性障碍、精神病或分裂情感性障碍)；痴呆以及其他认知障碍；焦虑障碍(例如，广泛性焦虑障碍、创伤后应激障碍、惊恐性障碍、急性应激障碍、社交焦虑障碍、包括广场恐怖症的恐怖症、强迫症、拔毛癖或体象障碍)；情绪障碍(例如，抑郁障碍，重性抑郁障碍，包括双相i和ii型、双相躁狂、双相抑郁的双相障碍)；成瘾，包括物质依赖(例如，可卡因、阿片、大麻或处方药依赖)、酒精依赖、尼古丁依赖或赌博障碍；进食障碍(例如，暴食、神经性贪食、神经性厌食或肥胖症)；睡眠障碍(例如，快速眼动睡眠障碍)；通常首先在婴儿期、儿童期或青春期诊断的障碍(例如，注意力缺陷障碍、自闭症谱系障碍、瑞特综合征、脆性x综合征、阿斯佩格综合征和破坏性行为障碍)；不宁腿综合征；疼痛(例如，神经性疼痛，包括化疗诱导的疼痛或偏头痛)；骨质疏松症和神经退行性障碍(例如，帕金森病或阿尔茨海默病)。在另一方面，本发明提供了化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于治疗以下各项的药物中的用途：行为唤醒、饮食障碍(例如，暴食、肥胖症)、精神病症(例如，精神分裂症、焦虑、情绪障碍、奖励寻求行为、酒精或药物(例如，尼古丁)成瘾、惊恐障碍(如惊恐发作)和/或焦虑)。在另一方面，本发明提供了用于治疗以下各项的方法：精神分裂症和其他精神性障碍类(例如，精神性障碍、精神病或分裂情感性障碍)；痴呆以及其他认知障碍；焦虑障碍(例如，广泛性焦虑障碍、创伤后应激障碍、惊恐性障碍、急性应激障碍、社交焦虑障碍、包括广场恐怖症的恐怖症、强迫症、拔毛癖或体象障碍)；情绪障碍(例如，抑郁障碍，重性抑郁障碍，包括双相i和ii型、双相躁狂、双相抑郁的双相障碍)；成瘾，包括物质依赖(例如，可卡因、阿片、大麻或处方药依赖)、酒精依赖、尼古丁依赖或赌博障碍；进食障碍(例如，暴食、神经性贪食、神经性厌食或肥胖症)；睡眠障碍(例如，快速眼动睡眠障碍)；通常首先在婴儿期、儿童期或青春期诊断的障碍(例如，注意力缺陷障碍、自闭症谱系障碍、瑞特综合征、脆性x综合征、阿斯佩格综合征和破坏性行为障碍)；不宁腿综合征；疼痛(例如，神经性疼痛，包括化疗诱导的疼痛或偏头痛)；骨质疏松症和神经退行性障碍(例如，帕金森病或阿尔茨海默病)，所述方法包括向需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的如本文定义的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或药物组合物。在另一方面，本发明提供了治疗以下各项的方法：行为唤醒、饮食障碍(例如，暴食、肥胖症)、精神病症(例如，精神分裂症、焦虑、情绪障碍、奖励寻求行为、酒精或药物(例如，尼古丁)成瘾、惊恐障碍(如惊恐发作)和/或焦虑)，所述方法包括向需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的如本文定义的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或药物组合物。在另一方面，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或本文定义的药物组合物，用于产生食欲肽-1抑制作用。在另一方面，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于产生食欲肽-1抑制作用的药物中的用途。在另一方面，本发明提供了在体外产生食欲肽-1抑制作用的方法，所述方法包括给予有效量的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一方面，本发明提供了在体内产生食欲肽-1抑制作用的方法，所述方法包括给予有效量的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一方面，本发明提供了体外和/或体内抑制食欲肽-1(ox1)的方法，所述方法包括将细胞与有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触。给予途径可以将本发明的化合物或包括活性化合物的药物组合物通过任何方便的给予途径给予至受试者，无论是全身/外周还是局部(即在所希望作用的部位)。给予途径包括但不限于口服(例如通过咽下)；颊部；舌下；经皮(包括，例如，通过贴剂、硬膏剂等)；经粘膜(包括，例如，通过贴剂、硬膏剂等)；鼻内(例如，通过鼻腔喷雾)；眼部(例如，通过眼药水)；肺部(例如，通过吸入或吹入疗法，使用，例如，经由气溶胶，例如，通过嘴或鼻子)；直肠(例如，通过栓剂或灌肠)；阴道(例如，通过子宫托)；胃肠外，例如，通过注射，包括皮下、真皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、腹膜内、气管内、角质层下、关节内、蛛网膜下、和胸骨内；通过植入存器或储器，例如，经皮下或经肌内。联合疗法本发明的化合物可以单独作为单一疗法来给予，或者可以与一种或多种另外的治疗剂组合给予。一种或多种另外的治疗剂的选择当然应取决于待治疗的疾病或病症及其严重性。普遍使用联合疗法来治疗某些医疗病症。因此，上文定义的治疗可以作为唯一疗法来施用，或者除了本发明的化合物之外，还可以涉及采用一种或多种另外的治疗剂的治疗。这种结合/联合治疗可以通过同时、顺序或单独的给药治疗的各个组分的方式来实现。此类组合产品使用在上文所述的剂量范围内的本发明的化合物，及在其批准的剂量范围内的其他药物活性剂。根据本发明的具体方面，提供了适用于治疗其中牵涉食欲肽-1受体活性的疾病或病症的组合，该组合包括如上文定义的本发明的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和另一治疗剂。根据本发明的此方面，提供了适用于治疗行为唤醒、饮食障碍(例如暴食，肥胖症)、精神病症(例如精神分裂症、焦虑、情绪障碍、奖励寻求行为、酒精或药物(例如尼古丁)成瘾和/或焦虑)的组合，该组合包括如上文定义的本发明的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、和一种或多种另外的治疗剂。在本发明的另一方面，提供了与一种或多种另外的治疗剂组合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本文中，在使用术语“组合”的情况下，应当理解，这是指同时、单独或顺序给予。在本发明的一方面，“组合”是指同时给予。在本发明的另一方面，“组合”是指单独给予。在本发明的另一方面，“组合”是指顺序给予。在给予是顺序或单独时，延迟给予第二个组分不应导致该组合的有益作用的丧失。根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包括与药学上可接受的稀释剂或载体联合的、组合了一种或多种另外的治疗剂的、本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。根据本发明的具体方面，提供了适于在以下各项的治疗中使用的组合：精神分裂症和其他精神性障碍类(例如，精神性障碍、精神病或分裂情感性障碍)；痴呆以及其他认知障碍；焦虑障碍(例如，广泛性焦虑障碍、创伤后应激障碍、惊恐性障碍、急性应激障碍、社交焦虑障碍、包括广场恐怖症的恐怖症、强迫症、拔毛癖或体象障碍)；情绪障碍(例如，抑郁障碍，重性抑郁障碍，包括双相i和ii型、双相躁狂、双相抑郁的双相障碍)；成瘾，包括物质依赖(例如，可卡因、阿片、大麻或处方药依赖)、酒精依赖、尼古丁依赖或赌博障碍；进食障碍(例如，暴食、神经性贪食、神经性厌食或肥胖症)；睡眠障碍(例如，快速眼动睡眠障碍)；通常首先在婴儿期、儿童期或青春期诊断的障碍(例如，注意力缺陷障碍、自闭症谱系障碍、瑞特综合征、脆性x综合征、阿斯佩格综合征和破坏性行为障碍)；不宁腿综合征；疼痛(例如，神经性疼痛，包括化疗诱导的疼痛或偏头痛)；骨质疏松症和神经退行性障碍(例如，帕金森病或阿尔茨海默病)，该组合包括如上文定义的本发明的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和另一治疗剂。根据本发明的具体方面，提供了适用于治疗行为唤醒、饮食障碍(例如暴食，肥胖症)、精神病症(例如精神分裂症、焦虑、情绪障碍、奖励寻求行为、酒精或药物(例如尼古丁)成瘾、惊恐障碍(如惊恐发作)和/或焦虑)的组合，该组合包括如上文定义的本发明的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、和另一治疗剂。可以用作用本发明化合物联合疗法的一部分的其他治疗剂的实例(例如，作为两种或多种活性剂中的一种，作为双重或三重组合中的一部分)包括但不限于以下各项：(i)抗抑郁剂例如像，阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、去郁敏、多塞平、度洛西汀、艾扎索南、依他普仑、氟伏沙明、氟西汀、吉哌隆、丙咪嗪、伊沙匹隆、马普替林、去甲替林、奈法唑酮、帕罗西汀、苯乙肼、普罗替林、瑞波西汀、罗巴佐坦(robaizotan)、舍曲林、西布曲明、噻奈普汀、硫代尼索西汀、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮、曲米帕明、文拉法辛、沃替西汀及其等价物和一种或多种药学活性异构体和/或一种或多种代谢产物；(ii)抗精神病药包括，例如，氨磺必利、阿立哌唑、阿塞那平、苯异西地(benzisoxidil)、联苯芦诺、依匹唑哌(brexpiprazole)、卡马西平、卡利拉嗪(cariprazine)、氯氮平、氯丙嗪、地苯氮平(debenzapine)、双丙戊酸钠(divalproex)、度洛西汀、右旋佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇、伊潘立酮、拉莫三嗪、洛沙平、伊鲁拉西酮(iurasidone)、美索达嗪、奥氮平、帕利哌酮、哌拉平、奋乃静、吩噻嗪、苯基丁基哌啶、哌咪清、丙氯拉嗪、喹硫平、利哌酮、舍吲哚、舒必利、舒普罗酮、舒立克隆、甲硫达嗪、三氟拉嗪、曲美托嗪、丙戊酸钠、丙戊酸、唑吡酮、佐替平、佐罗拉平(zicronapine)、齐拉西酮、及其等价物和一种或多种药学活性异构体和/或一种或多种代谢产物；(iii)抗焦虑药包括，例如，阿奈螺酮、氮杂螺酮、苯并二氮杂卓、巴比妥酸盐、及其等价物和一种或多种药学活性异构体和/或一种或多种代谢产物。抗焦虑药的实例包括：阿地唑仑、阿普唑仑、哈拉西泮(balezepam)、苯他西泮、溴西潘、溴替唑仑、丁螺环酮、氯硝西泮、氯氮卓、氯地庚波、环丙西泮、地西泮、苯海拉明、艾司唑仑、非诺班、氟硝基安定、氟西泮、膦西泮、劳拉西泮、氯甲西泮、甲丙氨酯、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、瑞氯西泮、曲卡唑酯、曲匹泮、替马西泮、三唑仑、乌达西泮(uidazepam)、和唑拉西泮；及其等价物和一种或多种药学活性异构体和/或一种或多种代谢产物；(iv)抗惊厥药包括，例如，卡马西平、丙戊酸盐、拉莫三嗪、左乙拉西坦(evetiracetam)和加巴喷丁、及其等价物和一种或多种药学活性异构体和/或一种或多种代谢产物；(v)阿尔茨海默病的疗法包括，例如，多奈哌齐、加兰他敏(gaiantamine)、美金刚、利凡斯的明、他克林、及其等价物和一种或多种药学活性异构体和/或一种或多种代谢产物；(vi)帕金森的疗法包括，例如，左旋多巴，罗匹尼罗，普拉克索，单胺氧化酶b型(mao-b)抑制剂如得普尼林(deprenyi)、司来吉兰和雷沙吉兰(rasagiiine)，儿茶酚-o-甲基s转移酶(comt)抑制剂如恩他卡朋或托卡朋，腺苷a-2抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，nmda拮抗剂，尼古丁拮抗剂，和神经元一氧化氮合酶的多巴胺激动剂和抑制剂，及其等价物和一种或多种药学活性异构体和/或一种或多种代谢产物；(vii)偏头痛的疗法包括，例如，阿莫托坦、金刚烷胺、肉毒杆菌毒素a、溴隐亭、布他比妥、卡麦角林(cabergoiine)、二氯安替比林(dichloraiphenazone)、氢化麦角胺、依他曲坦(eietriptan)、夫罗曲坦、利舒脲、那拉曲坦、培高利特、普拉克索、利扎曲坦(rizatriptan)、罗匹尼罗(ropinirole)、舒马曲坦(sumatriptan)、托吡酯(topiramate)、佐米曲坦(zolmitriptan)、和唑米曲坦(zomitriptan)、及其等价物和一种或多种药学活性异构体和/或一种或多种代谢产物；(viii)中风的疗法包括，例如，阿昔单抗、活化酶、胞磷胆碱、去氨普酶、及其等价物和一种或多种药学活性异构体和/或一种或多种代谢产物；(ix)尿失禁的疗法包括，例如，达非那新(darafenacin)、度洛西汀、黄酮哌酯、米拉贝隆(mirabegron)、奥昔布宁、丙哌维林、罗巴佐坦、索利那新、和托特罗定、及其等价物和一种或多种药学活性异构体和/或一种或多种代谢产物；(x)神经性疼痛的疗法包括，例如，辣椒素、加巴喷丁、依多德莫(iidoderm)、和普瑞巴林、及其等价物和一种或多种药学活性异构体和/或一种或多种代谢产物；(xi)伤害性疼痛的疗法包括，例如，塞来昔布、艾托考昔、罗美昔布、罗非考昔、伐地考昔、双氯芬酸、洛索洛芬、萘普生、和扑热息痛、及其等价物和一种或多种药学活性异构体和/或一种或多种代谢产物；(xii)失眠的疗法包括，例如，阿洛巴比妥、阿洛米酮(aionimid)、异戊巴比妥、苯佐他明、仲丁巴比妥、卡普脲、三氯乙醛、氯哌酮、氯乙双酯、地克拉莫、乙氯维诺、右旋佐匹克隆(eszopiclone)、依托咪酯、格鲁米特、哈拉西泮、羟嗪、iorediplon、甲氯喹酮、褪黑激素、甲苯比妥、甲喹酮、咪达氟、尼索氨酯、戊巴比妥、苯巴比妥、丙泊酚、拉米替隆、罗来米特、舒沃沙特(suvorexant)、三氯福司、司可巴比妥、扎来普隆、和唑吡坦、佐匹克隆、及其等价物和一种或多种药学活性异构体和/或一种或多种代谢产物；(xiii)心境稳定剂包括，例如，卡马西平、双丙戊酸钠、加巴喷丁、拉莫三嗪、锂、奥氮平、喹硫平、丙戊酸盐、丙戊酸、和维拉帕米、及其等价物和一种或多种药学活性异构体和/或一种或多种代谢产物；(xiv)5ht1b配体例如像，wo99/05134和wo02/08212中所披露的化合物；(xv)mglur2激动剂；(xvi)α7烟碱激动剂例如像，wo96/006098、wo97/030998、wo99/003859、wo00/042044、wo01/029034、wo01/60821、wo01/36417、wo02/096912、wo03/087102、wo03/087103、wo03/087104、wo2004/016617、wo2004/016616、和wo2004/019947中所披露的化合物；(xvii)趋化因子受体ccr1抑制剂；(xviii)δ阿片激动剂例如像，wo97/23466和wo02/094794中所披露的化合物；和(xviv)骨质疏松症的疗法例如像，双膦酸盐、地舒单抗、雷洛昔芬、降钙素、雷尼酸锶、hrt、钙和维生素d。(xvv)用于治疗成瘾障碍的其他药剂例如丁丙诺啡、纳洛酮、美替拉酮、纳曲酮、纳美芬、酮康唑、米氮平、托莫西汀、加巴喷丁、蝇蕈醇、巴氯芬、普罗加比、普瑞巴林、利鲁唑、氨己烯酸、丙戊酸、噻加宾、拉莫三嗪、苯妥英、卡马西平、托吡酯、巴比妥酸盐、肌安宁、水合氯醛、格鲁米特、l-茶氨酸、卡瓦、安眠酮、神经活性类固醇、z-药物、丙泊酚、美黄岑、缬草、γ-丁内酯、γ-羟丁酸、菲尼布特、德伦环烷、贯叶金丝桃素、二氢苯甲酸、苯乙肼、丙戊酸钠、氨己烯酸、蜜蜂花(皱叶薄荷)、gaba、l-谷氨酰胺、匹卡米隆和破伤风痉挛毒素。这些联合疗法使用在本文所述的剂量范围内的本发明的化合物，和在批准的剂量范围和/或剂量(如出版物参考文献中所述的)内的其他药物活性剂。实例化合物的合成一般程序：用于制备本发明的化合物的方法展示于以下实例中。起始材料根据本领域已知的或如本文所示的程序来制备，或可商购。商业试剂不经进一步纯化即可使用。在不包括反应温度时，反应在通常18℃-27℃的环境温度进行。在本发明中描述的化合物通过1hnmr光谱表征的情况下，在500mhz布鲁克公司(bruker)，400mhz布鲁克公司(bruker)或400mhz日本电子株式会社(jeol)仪器上记录光谱。在不包括温度时，在环境温度记录光谱。化学位移值以百万分之率(ppm)表示。在由于存在相互转化的异构体，nmr谱较复杂的情况下，报告了信号的近似部分积分。以下缩写用于nmr信号的多重性：s＝单峰，b＝宽，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，d＝双峰。在本发明中描述的化合物以lcms数据表征时，使用以下列出的条件确定保留时间和分子量。在本发明化合物呈现缓慢相互转化的立体异构体时，报告多个保留时间。方法a：具有ms检测(api电喷雾)的安捷伦1260lc。柱：安捷伦poroshell120ec-c18(2.7μm，3.0x50mm)条件：水+0.1％甲酸[洗脱液a]；mecn[洗脱液b]。梯度：在3.5min内5％至95％至5％b。方法b：沃特斯zqms与安捷伦1100hplc，在210-420nm(esi)下。柱：菲罗门gemini-nxc18(3μm，2.0x50mm)。条件：2mm碳酸氢铵，缓冲至ph10[洗脱液a]；mecn[洗脱液b]。梯度：在3.5min内1％至100％至1％b。方法c：沃特斯zqms与安捷伦1100hplc，在210-420nm(esi)下。柱：菲罗门gemini-nxc18(3μm，2.0x100mm)。条件：2mm碳酸氢铵，缓冲至ph10[洗脱液a]；mecn[洗脱液b]。梯度：在7min内5％至100％至5％b。缩写：dce二氯乙烷dcm二氯甲烷dead偶氮二甲酸二乙酯dipean,n-二异丙基乙胺dmfn,n-二甲基甲酰胺dmso二甲亚砜etoac乙酸乙酯hatun-[(二甲基氨基)-1h-1,2,3-三唑-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-n-甲基甲铵六氟磷酸盐n-氧化物hbtun,n,n′,n′-四甲基-o-(1h-苯并三唑-1-基)六氟磷酸铀hcl氯化氢hplc高效液相色谱hr(s)小时ipa异丙醇lcms液相色谱-质谱lialh4氢化铝锂lioh氢氧化锂mecn乙腈mgso4硫酸镁min(s)分钟nabh(oac)3三乙酰氧基硼氢化钠nahco3碳酸氢钠na2so4硫酸钠nmpn-甲基吡咯烷酮nmr核磁共振tbme叔丁基甲基醚thf四氢呋喃tfa三氟乙酸6-甲基-3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸锂盐(1:1)(中间体4，方案1)的制备方案12-甲基-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶(中间体1)的制备将5-溴-2-甲基吡啶(124g，720mmol)、1h-1,2,3-三唑(210ml，3600mmol)、外消旋反式n,n’二甲基环己烷-1,2-二胺(26.0g，183mmol)、铜粉(46g，720mmol)和碳酸钾(200g，720mmol)合并到nmp(250ml)中。将该混合物加热至120℃并且搅拌4hr。允许该混合物冷却至50℃-90℃，并且用水稀释(600ml)。然后将该混合物添加至水(1900ml)和浓氨溶液(124ml)的搅拌混合物中。添加tbme(600ml)，并且将该混合物搅拌0.5hr，并且然后过滤，用tbme(300ml)进行洗涤。将两相滤液分离。将水溶液用tbme(2x500ml)进行提取，并且将合并的有机相直接用于下一步骤。lcms(方法a)：1.67min，161[m+h]+2-甲基-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶1-氧化物(中间体2)的制备向中间体1tbme溶液中添加3-氯过苯甲酸(≤77％，156g，670mmol)，并且将该混合物在环境温度搅拌过夜。然后将该混合物加热至45℃-50℃。添加三乙胺(4ml)并且将该混合物搅拌15min。然后使该混合物在添加tbme的情况下经受共沸干燥。然后将该混合物冷却至10℃-20℃，并且将该粗固体产物过滤，用tbme(300ml)洗涤并干燥。将粗产物在ipa(680ml)中搅拌，并且加热至回流以引起溶解。然后允许混合物冷却到环境温度并且搅拌过夜。然后将该混合物冷却至约5℃并且搅拌0.5hr。将该混合物过滤，用冷ipa(95ml)和tbme(160ml)洗涤，并且干燥，以给出呈固体的标题化合物(62.5g)。lcms(方法a)：1.56min，177[m+h]+6-甲基-3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲腈(中间体3)的制备在环境温度，将三甲基甲硅烷基氰化物(56.3g，568mmol)添加至在dcm(250ml)中的中间体2(50.0g，284mmol)中。将该混合物搅拌1hr，并且然后冷却至10℃。添加苯甲酰氯(59.8g，425mmol)，并且将该混合物加热至40℃并且搅拌过夜。然后将该混合物倒入饱和nahco3水溶液(750ml)中。添加三乙胺(7.5ml)并且在40℃将该混合物搅拌过夜。将水相分离，并且用dcm(100ml)进行提取。将合并的有机物用水(200ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以给出粗产物。将此材料在己烷(504ml)和乙酸乙酯(56ml)中搅拌过夜。将该产物过滤，用己烷(100ml)洗涤，并且干燥，以给出呈固体的标题化合物(48.7g)。lcms(方法a)：1.99min，186[m+h]+6-甲基-3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸锂盐(1:1)(中间体4)的制备将在水(130ml)中的氢氧化锂一水合物(16.5g,393mmol)添加到在温ipa(460ml)中的中间体3(66.1g，357mmol)中，并且将该混合物加热至80℃，并且搅拌过夜。然后使该混合物在添加ipa的情况下经受共沸干燥。将所得悬浮液在环境温度搅拌过夜。将该产物过滤，用ipa洗涤，并且干燥，以给出呈固体的标题化合物(67.8g)。lcms(方法a)：1.42min，205[m+h]+n-[(2s)-1-氨基丙-2-基]-n,6-二甲基-3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺(中间体11，方案2)的制备方案2(2s)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-氯化铵(中间体5)的制备在-20℃向l-丙氨酸(5.0g，56mmol)在甲醇(60ml)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(6.1ml，84mmol)并将混合物在环境温度搅拌过夜。真空除去溶剂。将固体残余物用乙醚洗涤，过滤并真空干燥，以给出呈白色固体的标题化合物(7.7g)。将粗产物不进一步纯化而用于随后的反应中。1hnmr(500mhz,d4-meoh)δ4.11(q,1h),3.84(s,3h),1.54(d,3h)。甲基(2s)-2-(苄基氨基)-3-甲基丁酸酯(中间体6)的制备将苯甲醛(2.9ml，28mmol)、中间体5(5.9g，42mmol)、分子筛(5g)和三乙胺(6.0ml，42mmol)的混合物在环境温度搅拌6hr。添加nabh(oac)3(12g，56mmol)并且将混合物在环境温度在氮气氛中搅拌16hr。将混合物用dcm(100ml)稀释，用饱和nahco3水溶液淬灭，并且分离各相。将水相用dcm提取。合并的有机相用水、盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并真空浓缩，以给出呈无色油状物的标题化合物(3.2g)。将粗产物不进一步纯化而用于随后的反应中。lcms(方法b)：1.33min，194[m+h]+1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.35-7.30(m,4h),7.26(s,1h),3.80(d,1h),3.73(s,3h),3.67(d,1h),3.40(d,1h),1.32(d,3h)。甲基(2s)-2-[苄基(甲基)氨基]丙酸酯(中间体7)的制备向中间体6(1.5g，6.8mmol)在dce(35ml)中的溶液中添加分子筛(1g)，甲醛(37％；1.0ml，14mmol)和nabh(oac)3(3.0g，14mmol)的水溶液并将混合物在环境温度搅拌1hr。倾出溶液并用饱和nahco3水溶液洗涤。将有机相用mgso4干燥，过滤并真空浓缩，以给出呈无色油状物的标题化合物(1.3g)。将粗产物不进一步纯化而用于随后的反应中。lcms(方法b)：1.53min，208[m+h]+1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.37-7.28(m,4h),7.27-7.21(m,1h),3.73(s,3h),3.71(s,1h),3.62(d,1h),3.48(q,1h),2.29(s,3h),1.34(d,3h)。(2s)-2-[苄基(甲基)氨基]丙-1-醇(中间体8)的制备向中间体7(1.3g，5.9mmol)在无水thf(12ml)中的冰冷溶液中逐滴添加lialh4(在thf中的1m溶液；12ml，12mmol)，并且将混合物在冰浴中搅拌2hr。将混合物用二乙醚稀释，并依次添加水(0.45ml)，然后添加2mnaoh水溶液(0.45ml)和水(1.5ml)淬灭。分离各相，并且将有机相用mgso4干燥，过滤并真空浓缩，以给出呈无色油状物的标题化合物(1.0g)。将粗产物不进一步纯化而用于随后的反应中。lcms(方法b)：1.37min，180[m+h]+1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.35-7.28(m,4h),7.28-7.23(m,1h),3.68(d,1h),3.46(d,1h),3.44-3.35(m,2h),2.98(dt,1h),2.15(s,3h),0.93(d,3h)。叔丁基n-[(2s)-2-[苄基(甲基)氨基]丙基]氨基甲酸酯(中间体9)的制备将中间体8(0.61g，3.1mmol)、乙基2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-乙醛酸酯(630μl，3.1mmol)和三苯基膦(0.88g，3.4mmol)在无水thf(20ml)中的混合物冷却至-10℃并且用dead(0.48ml，3.1mmol)通过逐滴添加处理。将混合物在环境温度搅拌过夜。真空除去溶剂。将残余物倒入盐水/水(1:1，20ml)中并用二乙醚提取。将该合并的有机相在真空中进行浓缩。将残余物溶于thf(10ml)中，添加lioh(0.32g，13mmol)和水(10ml)并将混合物在环境温度搅拌2hr。真空除去溶剂。将残余物倒入水(50ml)中并用二乙醚提取。将该合并的有机相在真空中进行浓缩。将粗产物在biotageisolerafourtm(25g柱，在庚烷中0至100％etoac)上通过色谱进行纯化，以给出呈无色油状物的标题化合物(0.57g)。lcms(方法b)：1.88min，279[m+h]+1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.31(d,4h),7.26-7.22(m,1h),3.62(d,1h),3.43(d,1h),3.27-3.17(m,1h),3.01-2.93(m,1h),2.89-2.80(m,1h),2.13(s,3h),1.45(s,9h),0.97(d,3h)。叔丁基n-[(2s)-2-(甲基氨基)丙基]氨基甲酸酯(中间体10)的制备将中间体9(0.57g，1.6mmol)在甲醇(40ml)中的溶液在h-系统上的pearlman催化剂柱上通过两次(流速为1ml/min，氢气压力为20巴，环境温度)。将混合物真空浓缩，以给出呈无色油状物(0.4g)的标题化合物。将粗产物不进一步纯化而用于随后的反应中。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ3.72(d,1h),3.47(d,1h),3.45(s,3h),3.33-3.25(m,1h),1.42(s,9h),1.38(d,3h)。n-[(2s)-1-氨基丙-2-基]-n,6-二甲基-3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺(中间体11)的制备向中间体10(0.40g，1.6mmol)、中间体4(0.39g，1.9mmol)和dipea(0.83ml，4.8mmol)在无水dmf(7ml)中的溶液中添加hatu(0.73g，1.9mmol)并且将混合物在环境温度搅拌16hr。将该混合物倒入水(30ml)中并且用etoac提取。将合并的有机相用mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗中间体在biotageisolerafourtm(25g柱，在庚烷中0％至100％etoac)上通过色谱进行纯化。将所得中间体溶于hcl(4m，在二恶烷中；10ml，40mmol)中并在环境温度搅拌1hr。真空除去溶剂。添加2m氢氧化钠水溶液，并用etoac提取混合物。将合并的有机相用mgso4干燥，过滤并真空浓缩，以给出呈黄色玻璃状物的标题化合物(0.37g)。将粗产物不进一步纯化而用于随后的反应中。lcms(方法b)：1.19min，275[m+h]+1hnmr(500mhz,d6-dmso)δ8.24(dd,1h),8.12(d,2h),7.54-7.51(m,1h),3.68-3.61(m,1h),2.82(s,1h),2.69(s,6h),2.65(s,1h),2.56(d,3h)。n,6-二甲基-3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-n-[(2s)-1-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(实例1，方案3)的制备方案3向中间体11(0.58g，2.1mmol)在thf(2ml)中的搅拌的溶液中添加dipea(1.0ml，5.8mmol)，然后添加2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(0.39g，2.1mmol)并且将混合物在70℃加热4hr。允许反应混合物冷却至环境温度并允许其在周末静置。在搅拌下将反应混合物在70℃再加热4hr，并允许其冷却至环境温度。将反应混合物真空蒸发。通过制备型hplc(柱：沃特斯xbridgec18，10μm，30×100mm)纯化残余物。条件：水+0.2％氢氧化铵[洗脱液a]；mecn+0.2％氢氧化铵[洗脱液b]。梯度：10％至95％b)并且然后冻干以给出呈白色固体的标题化合物(0.32g)lcms(方法c)：在4.20和4.39min处的两个峰，421[m+h]+1hnmr(500mhz,d4-meoh)δ8.38(d,0.15h),8.34(bs,0.15h),8.24(d,0.85h),8.03(bs,0.85h),7.99(s,0.30h),7.97(s,1.70h),7.85(bs,1.00h),7.57(d,0.15h),7.41(d,0.85h),4.98(m,0.15h),4.06(bm,0.85h),3.50(d,0.15h),3.47(d,0.85h),3.42(d,0.85h),3.39(d,0.15h),3.05(s,2.55h),2.83(s,0.45h),2.65(s,0.45h),2.45(bs,2.55h),1.38(d,0.45h),1.07(bs,2.55h)。n,6-二甲基-3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-n-[(2s)-1-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(实例2，方案4)的制备方案4向中间体11(0.72g，2.5mmol)在thf(10ml)中的搅拌的悬浮液中添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(0.69g，3.8mmol)，然后添加dipea(860μl，5.1mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌2hr，并且然后在30℃搅拌另外3hr，并且然后真空浓缩。将粗产物溶于dmso(9ml)中，并通过制备型hplc(柱：沃特斯sunfirec18，10μm，30×100mm)纯化。条件：水+0.1％甲酸[洗脱液a]；mecn+0.1％甲酸[洗脱液b]。梯度：10％至95％b)。将产物从水(10ml)和乙腈(2ml)中冻干以给出呈白色固体的标题产物(0.51g)。将etoac(2ml)添加到固体中并在搅拌下在80℃加热。将庚烷(6ml)缓慢添加到该回流溶液中，并在搅拌2hr下允许其冷却至环境温度。过滤白色固体，并且用etoac在庚烷(2ml)中的20％溶液洗涤，并且干燥，以给出呈白色固体的标题化合物(0.42g)。lcms(方法c)：在3.07和3.18min处的两个峰，421[m+h]+1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.50(bd,0.60h),8.46(s,1.40h),8.26(d,0.30h),8.17(d,0.70h),8.07(s,1.00h),7.93(bs,1.40h),7.87(bs,0.60h),7.32(d,0.70h),7.30(d,0.30h),5.11(bm,0.30h),4.13(m,0.70h),3.82(m,0.30h),3.64(m,0.70h),3.54(m,0.30h),3.29(dt,0.70h),2.98(s,2.10h),2.80(s,0.90h),2.66(s,2.10h),2.61(s,0.90h),1.36(m,3.00h)。实例1的替代性制备方法(2s)-n2-甲基-n1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)丙烷-1,2-二胺1,3,5-苯三甲酸盐(中间体15，方案5)的制备方案5(2s)-2-(苄基(甲基)氨基)丙酰胺(中间体12)的制备向(s)-2-氨基丙酰胺盐酸盐(1000g，8028mmol)在乙醇(7000ml)中搅拌的悬浮液中添加氢氧化钠(321g，8028mmol)，然后添加水(2000ml)和苯甲醛(854ml，8429mmol)。将5％钯碳(j-m58型，150g)作为在乙醇(500ml)中的浆液添加并用另外的乙醇(500ml)洗涤。将混合物在氢气氛下在3巴-3.5巴压力下剧烈搅拌24hr。添加多聚甲醛(603g，2014mmol)，然后添加5％钯碳(j-m58型，50g)，并在氢气氛下在3巴-3.5巴压力下剧烈搅拌该混合物17hr。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用乙醇(2x2000ml)洗涤。将滤液浓缩至约2000ml的体积，并将浓缩的溶液在水(20000ml)和tbme(20000ml)之间分配。收集有机相，并且将水相用另外的tbme(10000ml)提取。合并有机物，浓缩至约3000ml的体积并用庚烷(12000ml)处理。将混合物加热至70℃，并逐份添加tbme(2000ml)，直到溶液变澄清。将溶液冷却，并允许其在0-5℃静置20个hr。过滤收集所得固体，并且用冷庚烷(5000ml)洗涤，以给出标题化合物(835g)。1hnmr(400mhz,meod)δ7.35-7.31(m,4h),7.27-7.23(m,1h),3.60(s,2h),3.24(q,1h),2.20(s,3h),1.27(d,3h)。(2s)-n2-苄基-n2-甲基丙烷-1,2-二胺d-酒石酸盐(中间体13)的制备向中间体12(800g，4161mmol)在无水thf(6400ml)的搅拌的溶液中在0℃添加lialh4(1m在thf中；6242ml，6242mmol)，在添加过程中保持反应混合物的温度低于15℃。将反应混合物温热至30℃并搅拌24hr，然后冷却至0℃。小心添加水(224ml)、随后在水(224ml)中的氢氧化钠的15％溶液、和然后水(672ml)，将反应混合物保持在低于15℃的温度。将反应混合物温热至环境温度并添加tbme(2000ml)，并且在搅拌1hr后，将混合物通过硅藻土垫过滤，该硅藻土垫被thf(2×1600ml)洗涤。将滤液浓缩至大约2400ml的体积，并且然后添加thf(13600ml)。将混合物加热至55℃，并添加d-酒石酸(625g，4100mmol)在甲醇(2000ml)中的溶液。将所得悬浮液在60℃-65℃搅拌3个hr，然后冷却至环境温度并再搅拌10个hr。通过过滤收集所得固体，并且用thf(2×6400ml)洗涤以给出呈固体的标题化合物(1068g)。1hnmr(500mhz,d6-dmso)δ7.39(d,2h),7.33(t,2h),7.24(t,1h),3.88(s,2h),3.60(d,1h),3.48(d,1h),3.02-2.98(m,1h),2.90-2.85(m,1h),2.78-2.75(m,1h),2.01(s,3h),0.95(d,3h)。(2s)-n2-甲基-n1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)丙烷-1,2-二胺(中间体14)的制备向含有碳酸钾(1326g，9593mmol)的tbme(6000ml)和水(7000ml)的搅拌的混合物中添加中间体13(1050g，3198mmol)和水(1400ml)，然后添加2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(584g，3198mmol)和tbme(2400ml)。将混合物加热至50℃并剧烈搅拌24hr，然后冷却至环境温度。分离有机相并用水(4200ml)洗涤。将乙醇(3000ml)添加到有机物中，并将溶液浓缩至大约3000ml的体积。用乙醇(2100ml和5200ml)将该过程再重复两次，并将所得浓缩溶液用10％钯碳(j-m487型，260g)作为在乙醇(1000ml)中的浆液处理，其进一步用乙醇(6500ml)洗涤。将混合物在3巴-3.5巴压力和40℃的温度在氢气气氛下剧烈搅拌16个hr。然后将溶液冷却至环境温度并通过用乙醇(2100ml)洗涤的硅藻土垫过滤，并且将滤液浓缩至干燥，以给出呈油状物(684g)的标题化合物。1hnmr(400mhz,meod)δ8.29(s,1h),7.97(s,1h),3.52(dd,1h),3.43(dd,1h),2.96-2.90(m,1h),2.44(s,3h),1.16(d,3h)。(2s)-n2-甲基-n1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)丙烷-1,2-二胺1,3,5-苯三甲酸盐(中间体15)的制备在50℃向苯-1,3,5-三羧酸(71g，342mmol)在乙醇(1600ml)的搅拌的溶液中添加中间体14(80g，342mmol)在乙醇(800ml)中的溶液。将所得溶液温热至65℃-70℃，然后在该温度搅拌3hr并在环境温度搅拌16hr。将混合物浓缩至大约800ml的体积，添加tbme(2000ml)并将所得悬浮液剧烈搅拌16hr。通过过滤收集固体，并且用tbme(2×800ml)洗涤，以给出呈固体的标题化合物(123g)。1hnmr(400mhz,meod)δ8.78(s,3h),8.34(s,1h),8.05(s,1h),3.81(dd,1h),3.69(dd,1h),3.57-3.49(m,1h),2.76(s,3h),1.39(d,3h)。(2s)-n2-甲基-n1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)丙烷-1,2-二胺(中间体14，方案6)的制备方案6向中间体15(10.6g，23.8mmol)在etoac(50ml)中的白色搅拌的悬浮液中添加在水(75ml)中碳酸钾(9.9g，71mmol)溶液。将所得两相混合物在环境温度剧烈搅拌3hr。收集有机相，并且将水相用etoac(2×50ml)洗涤。将合并的有机提取物浓缩至干燥，以给出呈油状物的标题化合物(4.69g)。2-甲基-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶(中间体1，方案1)的制备中间体1可以使用方案1中描述的方法制备，但是使用0.5当量的铜粉。中间体1可以使用方案1中描述的方法制备，但是使用2当量的碳酸钾。n,6-二甲基-3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-n-[(2s)-1-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(实例1，方案7)的制备方案7在氮气氛下，向中间体4(420g，1999mmol)在etoac(4200ml)中的搅拌的悬浮液中，在5min内添加亚硫酰氯(438ml，5997mmol)。该反应的温度升高到65℃，并将混合物在该温度搅拌3hr。添加另外的亚硫酰氯(73ml，999mmol)并继续搅拌1hr。添加另外的亚硫酰氯(73ml，1000mmol)，并将反应在70℃搅拌1hr，并且然后在环境温度搅拌16hr。将反应混合物浓缩至干燥，添加etoac(4200ml)并重复该过程。将残余物用etoac(8000ml)处理，并在氮气下冷却至0-5℃。逐滴添加三乙胺(557ml，3998mmol)在etoac(800ml)中的溶液，然后逐份添加中间体14(468g，1999mmol)在etoac(3200ml)中的溶液，保持反应温度在0℃。将反应温热至环境温度并搅拌16hr。添加水(6300ml)，并且将双相混合物通过硅藻土垫过滤。收集有机相，用饱和nahco3水溶液(6300ml)和水(3000ml)洗涤。将木炭(43g)添加到有机提取物中，并且将所得黑色悬浮液在50℃搅拌24小时。通过硅藻土垫过滤除去木炭，并且将滤液浓缩至大约2100ml的体积。将浓缩的溶液用etoac(2100ml)、水(1100ml)和庚烷(11000ml)处理并将所得悬浮液加热至70℃。添加另外的etoac(1600ml)直至达到完全溶解。允许反应冷却至环境温度并搅拌16hr。通过过滤收集所得沉淀物，用庚烷(4200ml)洗涤两次并干燥以给出呈固体的标题化合物(480g)。生物学测定已经使用以下程序中的至少一种测量了每种实例化合物对食欲肽受体的拮抗作用。将拮抗作用报告为pic50，其中pic50＝-log10(ic50)，并且其中ic50是抑制50％激动剂响应所需的实例化合物的浓度。这些值可能会根据每日细胞测定性能而波动。这种波动是本领域技术人员已知的。所有报告的值是至少四次重复实验的结果。仅从剂量响应曲线报告ox2值，其中最高浓度为至少10μm。ox1和ox2拮抗剂flipr测定：将测试化合物制备为在dmso中的20mm储备溶液，然后用dmso以半对数浓度连续稀释，随后用测定缓冲液(包含20mmhepes(吉博科公司(gibco)，15630-56)、2.5mm丙磺舒、0.1％(w/v)普朗尼克(pluronic)f127(西格玛公司，p2443)的hbss(吉博科公司，14065-049)，并调节至ph7.4)稀释至1μm或10μm的最终测定浓度，这取决于给定人ox受体的效力。将表达人ox1或人ox2受体的cho细胞以10,000个细胞/75μl生长介质的接种密度涂布到384孔黑色、透明底部的细胞结合(cellbind)板中。将接种板在37℃在补充有5％co2的空气中孵育过夜。第二天去除介质并且用30μl/孔的细胞上样缓冲液进行替换(将一小瓶钙5溶解于20ml测定缓冲液中)，并且将细胞在37℃孵育1hr。通过fliprtetra将连续稀释的测试化合物(10μl/孔)添加到细胞板中，并且通过仪器对该添加监测5min。然后移除细胞板，并在放回到fliprtetra之前，在37℃、在潮湿培养箱中再孵育25min。最后，将在测定缓冲液+0.1％(w/v)牛血清白蛋白中的10μl食欲肽a由fliprtetra以针对测定日的每个受体所确定的ec75浓度进行分配。分别在485nm和525nm的激发波长和发射波长处测量荧光，并且使用graphpadprism针对食欲肽a和a加(aplus)的ec75值分析该数据以确定每种测试化合物的pic50值。应用建立的qc标准(药物学参考化合物的z'值和效力)以宣告板的失败或批准用于数据库上传。所有报告的值是至少四次重复的结果。仅从剂量响应曲线报告ox2值，其中最高浓度为至少10μm。食欲肽1受体放射性配体结合测定：细胞膜从表达人ox1受体的cho细胞系制备。将收获的细胞沉淀物在冰冷的缓冲液(15mmtrishcl(ph为7.5)、2mmmgcl2、0.3mmedta、1mmegta、西格玛公司(sigma)蛋白酶抑制剂混合物)中均质化，并在4℃以41,000g离心20min。弃去上清液后，将沉淀物重新悬浮在前述缓冲液中，然后均质化并再次离心。获得的沉淀物重悬浮在含有75mm的trishcl(ph7.5)、12.5mmmgcl2、0.3mmedta、1mmegta、250mm蔗糖和蛋白酶抑制剂混合物(西格玛公司)的冰冷的缓冲液中。用皮尔斯(pierce)蛋白分析试剂盒定量蛋白质后，使用bsa作为标准品，将膜匀浆等分并在80℃冷冻直至进一步使用。通过饱和结合测定ox1受体(bmax)的表达水平，并通过缔合和解离动力学确定放射性配体[3h]sb674042的kd。使用放射性配体结合分析用graphpadprism精心制作数据。在室温孵育90min后达到稳态结合。在竞争结合实验中，将1nm的[3h]-sb674042在室温与1.5μg膜蛋白和在结合缓冲液中增加浓度的置换化合物(25mmhepesph7.3、1mmcacl2、5mmmgcl2，0.1％(w/v)bsa和0.02％(w/v)普朗尼克酸(pluronicacid))在总测定体积200μl中孵育90min。通过快速过滤到已经用0.5％pei预浸泡的gf/b过滤器上停止反应。过滤干燥后，添加30μl/孔的microscint0，并在microbeta计数器(珀金埃尔默公司(perkin-elmer))上测量放射性。使用graphpadprism精心制作数据。使用拟合至单位点模型分析的非线性回归，在竞争结合实验中获得的50％抑制浓度(ic50)通过cheng-prusoff方程转换为ki，ki＝ic50/[1+([l]/kd)]，其中[l]是配体浓度，并且kd是平衡解离常数(cheng和prusoff，1973)。食欲肽2受体放射性配体结合测定：细胞膜从表达人ox2受体的cho细胞系制备。将收获的细胞沉淀物在冰冷的缓冲液(15mmtrishcl(ph为7.4)、2mmmgcl2、0.3mmedta、1mmegta、西格玛公司fasttm蛋白酶抑制剂混合物)中均质化，并在4℃以45,000rpm离心30min。弃去上清液后，将沉淀物重新悬浮在前述缓冲液中，然后均质化并再次离心。获得的沉淀物重悬浮在含有75mm的trishcl(ph7.5)、12.5mmmgcl2、0.3mmedta、1mmegta、250mm的蔗糖和西格玛公司fasttm蛋白酶抑制剂混合物的冰冷缓冲液中。用皮尔斯(pierce)蛋白分析试剂盒定量蛋白质后，使用bsa作为标准品，将膜匀浆等分并在80℃冷冻直至进一步使用。通过饱和结合测定ox2受体(bmax)的表达水平，并通过缔合和解离动力学确定放射性配体[3h]empa的kd。使用放射性配体结合分析用graphpadprism精心制作数据。在室温孵育60min后达到稳态结合。在竞争结合实验中，将2nm[3h]-empa在室温与4μg膜蛋白和在结合缓冲液中增加浓度的置换化合物(25mmhepesph7.4，1mmcacl2，5mmmgcl2，0.5％(w/v)bsa和0.05％(w/v)普朗尼克酸(pluronicacid))在总测定体积200μl中孵育60min。通过快速过滤到已经用0.5％pei预浸泡的gf/b过滤器上停止反应。过滤干燥后，添加30μl/孔的microscint0，并在microbeta计数器(珀金埃尔默公司(perkin-elmer))上测量放射性。使用graphpadprism精心制作数据。使用拟合至单位点模型分析的非线性回归，在竞争结合实验中获得的50％抑制浓度(ic50)通过cheng-prusoff方程转换为ki，ki＝ic50/[1+([l]/kd)]，其中[l]是配体浓度，并且kd是平衡解离常数(cheng和prusoff，1973)。实例1实例2hox1pic509.18.9hox2pic506.05.7hox1pki9.08.8hox2pki6.66.1竞争结合的动力学(motulski和mahan的分析)：如faedo等人，europeanjournalofpharmacology[欧洲药理学杂志]692(2012)，第1-9页所述以以下改动进行实例的motulsky和mahan表征：通过在不同时间将表达人食欲肽1受体的膜添加到含有1nm的[3h]sb674042的孵育缓冲液中来启动缔合结合实验。在10μm的sb674042存在下确定非特异性结合。如针对在竞争性测试化合物存在下的动力学实验所述进行放射性配体与食欲肽受体的缔合。以相应于确定的ki的3倍、10倍和30倍的三种浓度测定竞争性测试化合物。对于人食欲肽2受体的动力学结合研究，使用针对食欲肽1受体描述的方法，伴随以下改动：将表达人食欲肽2受体的膜在含有1nm[3h]empa的缓冲液中孵育，并且确定在10μmact-078573的存在下的非特异性结合。食欲肽1受体结果a使用实例1和实例2的化合物从初始结果获得的平均值(n＝2)b使用实例1的化合物获得的从进一步测试结果得到的平均值(n＝3)c使用实例1的化合物获得的所有结果的平均值(n＝5)d使用实例2的化合物获得的进一步测试结果(n＝1)e使用实例2的化合物获得的所有结果的平均值(n＝3)食欲肽2受体结果：食欲肽-2受体研究的结果是两个实例化合物的3项研究(n＝3)的结果的平均值。参考文献：1.delecea,l.(1998).thehypocretins:hypothalamus-specificpeptideswithneuroexcitatoryactivity.proceedingsofthenationalacademyofsciences,95(1),322-327.doi:10.1073/pnas.95.1.3222.sakurai,t.,amemiya,a.,ishii,m.,matsuzaki,i.,chemelli,r.m.,tanaka,h.,williams,s.c.,etal.(1998).orexinsandorexinreceptors:afamilyofhypothalamicneuropeptidesandgprotein-coupledreceptorsthatregulatefeedingbehavior.cell,92(4),573-85.retrievedfromhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/94918973.lee,j.-h.,bang,e.,chae,k.-j.,kim,j.-y.,lee,d.w.,&lee,w.(1999).solutionstructureofanewhypothalamicneuropeptide,humanhypocretin-2/orexin-b.europeanjournalofbiochemistry,266(3),831-839.doi:10.1046/j.1432-1327.1999.00911.x4.peyron,c.,tighe,d.k.,vandenpol,a.n.,delecea,l.,heller,h.c.,sutcliffe,j.g.,&kilduff,t.s.(1998).neuronscontaininghypocretin(orexin)projecttomultipleneuronalsystems.j.neurosci.,18(23),9996-10015.retrievedfromhttp://www.jneurosci.org/content/18/23/9996.long5.vandenpol,a.n.,gao,x.-b.,obrietan,k.,kilduff,t.s.,&belousov,a.b.(1998).presynapticandpostsynapticactionsandmodulationofneuroendocrineneuronsbyanewhypothalamicpeptide,hypocretin/orexin.j.neurosci.,18(19),7962-7971.retrievedfromhttp://www.jneurosci.org/content/18/19/7962.long6.boss,c.,brisbare-roch,c.,&jenck,f.(2009).biomedicalapplicationoforexin/hypocretinreceptorligandsinneuroscience.journalofmedicinalchemistry,52(4),891-903.doi:10.1021/jm801296d7.brisbare-roch,c.,dingemanse,j.,koberstein,r.,hoever,p.,aissaoui,h.,flores,s.,mueller,c.,etal.(2007).promotionofsleepbytargetingtheorexinsysteminrats,dogsandhumans.naturemedicine,13(2),150-5.doi:10.1038/nm15448.urbańska,a.,p.,woldan-tambor,a.,biegańska,k.,brix,b.,o.,namiecińska,m.,etal.(2012).orexins/hypocretinsactingatgiprotein-coupledox2receptorsinhibitcyclicampsynthesisintheprimaryneuronalcultures.journalofmolecularneuroscience:mn,46(1),10-7.doi:10.1007/s12031-011-9526-29.matsuki,t.,&sakurai,t.(2008).orexinsandorexinreceptors:frommoleculestointegrativephysiology.resultsandproblemsincelldifferentiation,46,27-55.doi:10.1007/400_2007_04710.chemelli,r.m.,willie,j.t.,sinton,c.m.,elmquist,j.k.,scammell,t.,lee,c.,richardson,j.a.,etal.(1999).narcolepsyinorexinknockoutmicemoleculargeneticsofsleepregulation.cell,98(4),437-451.doi:10.1016/s0092-8674(00)81973-x11.mieda,m.(2002).sleep,feeding,andneuropeptides:rolesoforexinsandorexinreceptors.currentopinioninneurobiology,12(3),339-345.doi:10.1016/s0959-4388(02)00331-812.lin,l.,faraco,j.,li,r.,kadotani,h.,rogers,w.,lin,x.,qiu,x.,etal.(1999).thesleepdisordercaninenarcolepsyiscausedbyamutationinthehypocretin(orexin)receptor2gene.cell,98(3),365-376.doi:10.1016/s0092-8674(00)81965-013.nishino,s.,ripley,b.,overeem,s.,nevsimalova,s.,lammers,g.j.,vankova,j.,okun,m.,etal.(2001).lowcerebrospinalfluidhypocretin(orexin)andalteredenergyhomeostasisinhumannarcolepsy.annalsofneurology,50(3),381-8.retrievedfromhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1155879514.peyron,c.,faraco,j.,rogers,w.,ripley,b.,overeem,s.,charnay,y.,nevsimalova,s.,etal.(2000).amutationinacaseofearlyonsetnarcolepsyandageneralizedabsenceofhypocretinpeptidesinhumannarcolepticbrains.naturemedicine,6(9),991-7.doi:10.1038/7969015.gatfield,j.,brisbare-roch,c.,jenck,f.,&boss,c.(2010).orexinreceptorantagonists:anewconceptincnsdisorders？chemmedchem,5(8),1197-214.doi:10.1002/cmdc.20100013216.herring,w.j.,snyder,e.,budd,k.,hutzelmann,j.,snavely,d.,liu,k.,lines,c.,etal.(2012).orexinreceptorantagonismfortreatmentofinsomnia:arandomizedclinicaltrialofsuvorexant.neurology,79(23),2265-74.doi:10.1212/wnl.0b013e31827688ee17.willie,j.t.,chemelli,r.m.,sinton,c.m.,tokita,s.,williams,s.c.,kisanuki,y.y.,marcus,j.n.,etal.(2003).distinctnarcolepsysyndromesinorexinreceptor-2andorexinnullmice.neuron,38(5),715-730.doi:10.1016/s0896-6273(03)00330-118.hoever,p.,dorffner,g.,h.,penzel,t.,danker-hopfe,h.,barbanoj,m.j.,pillar,g.,etal.(2012).orexinreceptorantagonism,anewsleep-enablingparadigm:aproof-of-conceptclinicaltrial.clinicalpharmacologyandtherapeutics,91(6),975-85.doi:10.1038/clpt.2011.37019.bernardis,l.l.,&bellinger,l.l.(1993).thelateralhypothalamicarearevisited:neuroanatomy,bodyweightregulation,neuroendocrinologyandmetabolism.neuroscience&biobehavioralreviews,17(2),141-193.doi:10.1016/s0149-7634(05)80149-620.haynes,a.c.,jackson,b.,overend,p.,buckingham,r.e.,wilson,s.,tadayyon,m.,&arch,j.r.(1999).effectsofsingleandchronicintracerebroventricularadministrationoftheorexinsonfeedingintherat.peptides,20(9),1099-1105.doi:10.1016/s0196-9781(99)00105-921.yamada,h.,okumura,t.,motomura,w.,kobayashi,y.,&kohgo,y.(2000).inhibitionoffoodintakebycentralinjectionofanti-orexinantibodyinfastedrats.biochemicalandbiophysicalresearchcommunications,267(2),527-31.doi:10.1006/bbrc.1999.199822.rodgers,r.j.,halford,j.c.g.,nunesdesouza,r.l.,cantodesouza,a.l.,piper,d.c.,arch,j.r.s.,upton,n.,etal.(2001).sb-334867,aselectiveorexin-1receptorantagonist,enhancesbehaviouralsatietyandblocksthehyperphagiceffectoforexin-ainrats.europeanjournalofneuroscience,13(7),1444-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