相关申请的交叉引用
根据35u.s.c.§119(e)，本文中请求2013年6月24日申请的美国临时专利申请案序列号61/838,856的权益，且所述临时专利申请案的公开以引用的方式并入本文中。
发明背景
发明领域
本公开涉及用于制备[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶，包括适用作癌症治疗剂及组合物的此类化合物，以及用于制备其前驱体的方法及工艺。本公开包含立体特异性方法及工艺。
相关技术描述
一些[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶适用于治疗例如癌症、尤其是胃癌、食道癌、nsclc、黑色素瘤以及胰脏癌的疾病。
pct公开案wo2008/008539及wo09/091374(各以引用的方式并入本文中)描述三唑并吡啶及制备其的一些方法。
发明概述
本公开的一个方面为在足以形成(r)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(“a”)的条件下：
使(r)-n'-(3-氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5h)基)丙酰肼(“hydz”)反应的方法：
任选地，反应包括使hydz与硫磷杂环丁烷化合物接触。或者，反应任选包括使hydz与磷(v)脱水剂接触。当反应包括使hydz与脱水剂接触时，反应可任选在碱存在下进行。此外，化合物a可任选与酸在足以形成化合物a的盐的条件下接触。或者，化合物a可任选与ph值为至少7的富含水的溶剂在足以形成化合物a的单水合物形式的条件下接触。
本发明的另一个方面为一种形成hydz的方法，其通过使(r)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5h)-基)丙酸(“napa”)：
与3-氟-2-肼基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶(“pyrh”)：
及偶合剂且在足以形成hydz的条件下反应：
napa可为盐，其包含例如hcl、hbr、磺酸、二异丙胺或钾。
本发明的再一个方面为一种形成napa的方法，其通过将3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(“naph”)：
其中r1为br、cl、i或otf，且r2为cooh或c1-3烷基酯，且当r2为c1-3烷基酯时形成napa的方法进一步包括使c1-3烷基酯水解形成酸。
本发明的一个相关方面为一种形成naph的方法，其通过(i)将式(i)的甲基烟酸酯：
其中r3为cl、br或i，且r4为烷基，
与1,3,5-三嗪及碱在足以形成式(ii)的萘啶酮的条件下混合：
(ii)将式(ii)的萘啶酮与甲氧基乙醇、碱以及铜(i)催化剂在足以形成naph的条件下混合：
在再一个相关方面中，本发明涉及一种形成naph的方法，其通过(i)将经保护的n-(3-甲酰基-4-氨基-2-烷氧基)吡啶：
其中pg为保护基且r8为烷基，
与1-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷-1-磺酸盐：
及碱在足以形成式(iii)的萘啶的条件下混合：
(ii)在足以形成下式的naph的条件下酸化式(iii)的萘啶。
本发明的再一个方面为一种方法，其包括(i)将4-氨基-2-烷氧基吡啶：
其中r8为烷基，与式(iv)的特戊酰基化合物：
其中r5为cl、br或oc(o)烷基，
及碱在足以形成n-(2-烷氧基吡啶-4-基)特戊酰胺的条件下混合：
(ii)将n-(2-烷氧基吡啶-4-基)特戊酰胺与锂试剂在足以形成经保护的n-(3-甲酰基-4-氨基-2-烷氧基)吡啶的条件下混合：
(iii)将经保护的n-(3-甲酰基-4-氨基-2-烷氧基)吡啶与1-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷-1-磺酸盐：
及碱在足以形成式(iii)的萘啶的条件下混合：
(iv)在足以形成3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(“naph”)的条件下：
酸化式(iii)的萘啶。
本发明的再一个方面为一种方法，其包括(i)将3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(“naph”)：
其中r1为br、cl、i或otf，且r2为cooh或c1-3烷基酯，且当r2为c1-3烷基酯时，形成napa的方法进一步包括使c1-3烷基酯水解形成酸；
(ii)将napa与3-氟-2-肼基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶(“pyrh”)：
及偶合剂且在足以形成(r)-n'-(3-氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5h)基)丙酰肼(“hydz”)的条件下混合：
(iii)使hydz在足以形成(r)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(“a”)的条件下反应：
自以下实施方式的评述，其他方面及优点将易于为本领域技术人员所清楚了解。虽然本文公开的方法容许有各种形式的实施方式，但下文的描述包含特定实施方式，条件是本公开为例示性的，且不希望将本发明限制于本文所述的特定实施方式。对于本文所述的组合物及方法，涵盖任选存在的特征，包括但不限于组分、其组成范围、取代基、条件以及步骤，是选自本文所提供的各种方面、实施方式以及实施例。
发明详述
本文公开制备(r)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(化合物a)或其盐(例如盐酸盐)：
以及其单水合物形式：
化合物a宜经由三种活性医药成分(api)起始物质的汇集合成制备：3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(“naph”)、3-氟-2-肼基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶(“pyrh”)以及s-丙酸或丙酸酯。
下文展示用于制备化合物a的总体流程。化合物a的光学纯度在合成工艺期间通过进入起始物质的质量与用于转变的特定试剂两方面来控制。手性纯度在偶合反应(第二步骤)与脱水反应(第三步骤)期间保持。
本文公开的制备化合物a的方法有利地产生一种稳固、可大规模操作、有效的工艺。
定义
化合物可通过本文中的其化学结构和/或化学名称来鉴别。当化学结构与化学名称矛盾时，化学结构决定本文中化合物的鉴定。本文所述的化合物可含有一或多个手性中心和/或双键，因此可以例如双键异构体(亦即几何异构体)、对映异构体或非对映异构体的立体异构体形式存在。因此，在本说明书范畴内以相对构型完全或部分描绘的任何化学结构涵盖所说明化合物的所有可能对映异构体与立体异构体，包含立体异构体纯形式(例如几何学上纯、对映异构性纯或非对映异构性纯)以及对映异构体及立体异构体混合物。对映异构体及立体异构体混合物可使用为本领域技术人员所熟知的分离技术或手性合成技术拆分成其组分对映异构体或立体异构体。
出于本公开的目的，“手性化合物”为具有至少一个手性中心(亦即至少一个不对称原子、尤其是至少一个不对称c原子)、具有手性轴、手性平面或螺钉(screwstructure)结构的化合物。
据信本文所用的化学式及名称正确且准确地反映潜在化合物。然而，本公开通过例示所使用的特定化合物、方法或实施方式提供了更多内容。因此，应了解除非特定叙述，否则本文所用的式以及归于相应指示化合物的化学名称例示实施方式且不一定将本公开所提供的内容限制于任何特定的互变异构形式或任何特定的光学或几何异构体。
除非另外指示，否则本说明书中所用的术语与缩写包含有关领域中其正常及通常含义。
如本说明书中所用的特定缩写对应于如下测量单位、技术、特性或化合物：
dipea二异丙基乙胺
dmacn,n-二甲基乙酰胺
h小时
hcl盐酸
h2o水
hso3-硫酸氢根
ipa异丙醇
kg和/或kg千克
k2co3碳酸钾
l和/或l升
methf2-甲基四氢呋喃
m摩尔浓度
mecn乙腈
meoh甲醇
min和/或min分钟
ml毫升
mm毫摩尔浓度
mmol毫摩尔
n2氮气
nahco3碳酸氢钠
na2co3碳酸钠
otf三氟甲磺酸酯基(三氟甲磺酸酯基)
rt和/或rt室温
thf四氢呋喃
μm微米
术语“烷基”涵盖具有一个碳原子至约十二个碳原子的直链或支链基团。烷基包含具有一个碳原子至约六个碳原子的“低级烷基”。此类基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基以及其类似基团。亦包含具有一个碳原子或两个碳原子的低级烷基。术语cn是指烷基具有“n”个碳原子。举例而言，c4烷基是指具有4个碳原子的烷基。c1-7烷基是指具有选自整个范围内任一者(亦即1至7个碳原子)以及所有亚群(例如1-6、2-7、1-5、3-6、1、2、3、4、5、6以及7个碳原子)的数目的碳原子的烷基。烷基的非限制性实例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基(2-甲基丙基)、叔丁基(1,1-二甲基乙基)、3,3-二甲基戊基以及2-乙基己基。除非另外指示，否则烷基可为未经取代的烷基或经取代的烷基。
术语“芳基”在单独或组合时是指含有一个环或两个环的碳环芳族系统，其中此类环可以稠合方式连接在一起。术语“芳基”涵盖芳族基，包括但不限于苯基、萘基、茚基、四氢萘基以及茚满基。在某些实施方式中，芳基为苯基。所述“芳基”可具有1个取代基至3个取代基，例如低级烷基、羟基、卤代、卤烷基、硝基、氰基、烷氧基以及低级烷基氨基。经-o-ch2-o-取代的苯基形成芳基苯并间二氧杂环戊烯基取代基。除非另外指示，否则芳基可为未经取代的芳基或经取代的芳基。
如本文所用的术语“杂芳基”是指单环或多环(例如稠合双环及稠合三环)芳环系统，其中一个环原子至四个环原子是选自氧、氮或硫，且剩余环原子为碳，所述环系统通过任何环原子接合于分子其余部分。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四唑基、
术语“烷氧基”涵盖各具有含一个碳原子至约十个碳原子的烷基部分的直链或支链含氧基团。在某些实施方式中，烷氧基为具有一个碳原子至六个碳原子的“低级烷基”。此类基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基以及叔丁氧基。在某些实施方式中，其为具有一个碳原子至三个碳原子的低级烷氧基。烷氧基可进一步经一或多个卤代原子(例如氟基、氯基或溴基)取代以提供“卤烷氧基”。在某些实施方式中，其为具有一个碳原子至三个碳原子的低级卤烷氧基。此类基团的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基以及氟丙氧基。
如本文所用的术语“烷基酯”是指以下通式的基团：
术语“对映异构体过量”或“ee”是指用于手性物质的纯度测量，且反映样品含有一种量比另一对映异构体大的对映异构体的程度。外消旋组合物(亦即具有等量右旋与左旋对映异构体的组合物)具有0％的ee，而包括纯对映异构体的组合物具有100％的ee。包括70％一种对映异构体与30％另一对映异构体的组合物具有40％的ee。
术语“ee受损”是指溶液或组合物的ee减小。
术语“napa”是指：(i)(r)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5h)-基)丙酸，(ii)(r)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5h)-基)丙酸的盐，或(iii)(i)与(ii)一起。
术语“(s)-丙酸/丙酸酯”是指(i)具有s立体化学的丙酸、(i)具有s立体化学的丙酸酯或(iii)(i)与(ii)一起。
本文公开其他实施方式。公开的实施方式例示可包含在特定实施方式中的各种方面。应了解，虽然指示特定实施方式，但实施例仅以例示的方式给出。可通过本文所述的新颖方法获得的化合物将为本领域技术人员所了解，通过该描述来例如提供公开的化合物的适合操作亦描述如何获得其他三唑并吡啶。
因为本公开的构成不限于本文公开的特定实施方式或方面，所以本发明向于本领域技术人员提供包含变化与修改以适于各种使用及条件的其他实施方式。举例而言，本文所述的材料、合成方法或操作的变化与修改将为本领域技术人员所了解。
除非上下文另外清楚指示，否则如本文中及随附申请专利范围中所用，单数形式“一种(a/an)”及“所述”包含多个参考物。因此，举例而言，提及“化合物”为提及一或多种化合物及于本领域技术人员已知的其同等物等等。术语“包括”是指开放的，包含所指示的要素(例如化合物或步骤)但不排除其他要素。
当在本文中针对例如分子量等物理特性或例如化学式等化学性质使用范围时，意图包含其中范围及特定实施方式的所有组合及再组合。
虽然实施方式的公开及描述例示优于先前技术之处，但不意图限定或以任何方式将随附申请专利范围的范畴限于此类细节。其他的优点及修改易于为本领域技术人员所了解。因此，本发明在其更广泛方面中并不限于本文展示及描述的特定细节、代表性装置及方法以及例示性实施例。因此，在不偏离本发明一般概念的精神或范畴下可偏离此类细节。本领域技术人员将了解可对所公开的实施方式进行许多变化及修改，且此类变化及修改在本发明的范畴内。
化合物a的制备
在一个方面中，本文提供一种制备化合物a、化合物a的盐以及化合物a的单水合物形式的方法。化合物a可由naph、pyrh以及s-丙酸/丙酸酯起始物质分三个步骤制备。首先，naph与s-丙酸/丙酸酯进行sn2烷基化反应，产生(r)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5h)-基)丙酸/丙酸酯。s-丙酸起始物质在一个步骤中产生(r)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5h)-基)丙酸(“napa”)。s-丙酸酯起始物质首先产生napa的酯类似物，且随后水解形成napa。在处理期间，酸可任选形成盐(例如盐酸盐或2-萘磺酸盐)。
步骤1：
其中r1为br、cl、i或otf；且r2为cooh或c1-3烷基酯，且
当r2为c1-3烷基酯时，形成napa或其盐的方法进一步包括使c1-3烷基酯水解形成酸。
其次，使napa与pyrh一起偶合，形成(r)-n'-(3-氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5h)基)丙酰肼(“hydz”)。
步骤2：
第三，hydz脱水形成化合物a。
步骤3：
化合物a的游离碱形式可结晶为盐或单水合物。
步骤1：naph烷基化形成napa
制备化合物a的第一步为naph烷基化形成napa。烷基化反应的napa产物呈游离碱形式产生且有利地为稳定的。
因此，本发明的一个方面提供一种制备napa的方法，其包括将3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(“naph”)：
其中r1为br、cl、i或otf；且
r2为cooh或c1-3烷基酯；
且当r2为c1-3烷基酯时，形成napa或其盐的方法进一步包括使c1-3烷基酯水解形成酸。
化合物
当
naph形成napa的sn2烷基化与(s)-丙酸/丙酸酯起始物质形成napa的r对映异构体的立体化学反向发生。因此，本文中公开的napa的合成有利地为立体选择性的。然而，例如naph的萘啶酮的立体特异性烷基化是具有挑战性的，因为萘啶酮具有位阻，其具有降低的亲核性，，起始物质与产物均对差向异构化敏感，且其具有两个亲核体(酰胺的氮及氧原子；因此o-烷基化或n-烷基化均可发生)。因此，本文公开一种以良好产率及高光学纯度，立体特异性地烷基化naph的方法。
萘啶酮的烷基化程度以及n/o烷基化选择性(n-烷基化对比o-烷基化)可视用于反应的碱而定。用于本文公开的烷基化反应的碱可为一种强无机碱，例如具有路易斯酸阳离子(lewisacidcation)的金属叔丁氧化物。作为特定实施例，碱可为kotbu、naotbu、liotbu、mg(otbu)2、al(otbu)3、naosime3、cs2co3、双(三甲基硅烷基)氨基钾(“khmds”)、双(三甲基硅烷基)氨基钠(“nahmds”)、双(三甲基硅烷基)氨基锂(“lihmds”)或其组合。在一个方面中，碱可选自kotbu、naotbu、naosime3、cs2co3、liotbu、mg(otbu)2、al(otbu)3或其组合；在另一个方面中，碱可为cs2co3。
碱可包含镁。包含mg的碱的使用有利地产生较高反应性及较低ee受损。不受任何特定理论束缚，镁为亲氧的且选择性地结合于napa上酰胺的氧原子(而非酰胺的氮原子)。因此，napa的酰胺上的氮原子在烷基化反应中更具反应性，且反应能够实现高度n-烷基化选择性。亦不受任何特定理论束缚，镁与起始物质的羧酸酯相互作用。因此，(s)-丙酸起始物质比(s)-丙酸酯起始物质更迅速地反应。
碱可为naotbu与mg(otbu)2和/或kotbu与mg(otbu)2的组合。这些组合，尤其kotbu与mg(otbu)2，使sn2烷基化反应产生优良的n/o选择性及高光学纯度。已发现某些弱碱为非活性的，包含ipr2net。已发现某些金属氧化物碱引起不完全转化、可变的产物光学纯度以及低n/o选择性。
关于(s)-丙酸/丙酸酯起始物质，r1可为br、cl、i或otf。在一个方面中，r1可为br或cl。举例而言，(s)-丙酸/丙酸酯可包含
(s)-丙酸/丙酸酯起始物质的r2可为cooh。在这些实施方式中，(s)-丙酸/丙酸酯可为
(s)-丙酸/丙酸酯的r2可为c1-3烷基酯，例如ome、oet、opr或oipr。在这些实施方式中，(s)-丙酸/丙酸酯可为
烷基化反应可在任何适合溶剂中发生。溶剂可为例如醚溶剂(例如四氢呋喃(“thf”)、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃)、甲苯或乙腈。
形成napa的反应可在任何适合温度下发生。举例而言，反应可在20℃至80℃或25℃至60℃或25℃至45℃或25℃至35℃的范围内的温度发生。较低温度对于减少ee受损为更佳的。
一般而言，烷基化反应可包含使用naotbu/mg(otbu)2或kotbu/mg(otbu)2作为碱，在thf中用(s)-2-溴丙酸或(s)-2-氯丙酸将naph烷基化。在这些实施方式中，烷基化反应可在上述范围内或在约25℃至35℃的温度发生。镁碱与钠或钾碱的比率可在约1.5:1至2.5:1，例如约2:1的范围内。在一类实施方式中，naph与(s)-2-氯丙酸的比率为约1:1至约1:2.5或约1:1.5。
游离碱napa产物可与适合酸或碱接触以形成盐。举例而言，游离碱可与选自hcl、hbr、磺酸、二异丙胺或钾阳离子的酸接触。磺酸可为例如2-萘磺酸(“nsa”)、1-萘磺酸或间二甲苯磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、2-硝基苯磺酸、2,5-二氯苯磺酸、(-)-10-樟脑磺酸、(+)-樟脑-10-磺酸、对氯苯磺酸、甲磺酸或其组合。举例而言，napa可与2-萘磺酸水溶液接触以形成盐。
(s)-丙酸/丙酸酯起始物质为本领域中所熟知，且可以高对映异构体纯度自多个供货商(例如自西格玛奥德里奇(sigmaaldrich))购得。三氟甲磺酸盐起始物质可通过乳酸甲酯与tf2o吡啶在二氯甲烷中反应来制备。在添加甲基叔丁基醚时三氟甲磺酸吡啶
所得napa盐可通过任何适合纯化方法，例如通过结晶，如实施例部分中进一步细节中所述来纯化。
鉴于本文中的教导，naph的烷基化可为高产率的(例如95％-97％粗品产率，及80％-90％分离产率)，且napa产物可具有优良纯度(例如超过98％)。举例而言，naph烷基化形成napa可具有至少约80％、至少约90％、至少约95％或至少约97％的产率。napa产物的纯度可为至少约95％、至少约97％、至少约99％或至少约99.5％。此外，反应可产生具有高光学纯度(例如90％-97％ee)的napa产物。napa的光学纯度可为至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约99％或至少约99.5％ee。
步骤2：napa与pyrh偶合形成hydz
制备化合物a的第二步骤为napa与pyrh偶合形成hydz。
napa与pyrh偶合形成hydz通过napa上的羧基与pyrh上的氨基经由偶合剂反应形成酰胺键而发生。羧基与氨基偶合形成酰胺键的方法易于为本领域技术人员所熟知。参见例如赫曼逊(hermanson)，生物技术(bioconjugatetechniques)，第2版(2008)。
因此，本文提供的另一个方面为一种方法，其包括使(r)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5h)-基)丙酸或其盐(“napa”)与3-氟-2-肼基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶(“pyrh”)及偶合剂且在足以形成hydz的条件下反应。
napa可呈其游离碱(亦即两性离子形式)用于偶合反应。
napa可呈盐形式用于偶合反应。napa的盐形式可包含hcl、hbr、磺酸、二异丙胺或钾阳离子。磺酸可为例如2-萘磺酸(“nsa”)、1-萘磺酸或间二甲苯磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、2-硝基苯磺酸、2,5-二氯苯磺酸、(-)-10-樟脑磺酸、(+)-樟脑-10-磺酸、对氯苯磺酸、甲磺酸或其组合。
一般而言，在偶合反应中，napa可包含hcl或磺酸(例如napa/hcl或napa/2-萘磺酸)。磺酸(例如2-萘磺酸)在hydz分离期间意外地使ee上升。
偶合反应可使用任何适合的酰胺偶合试剂进行。举例而言，偶合试剂可为碳二亚胺试剂、
碳二亚胺可为例如n,n'二环己基碳二亚胺(“dcc”)、1,3-二异丙基碳二亚胺(“dic”)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(“edc”)或及异丙基碳二亚胺(“cic”)。
脲
咪唑
酸氯化物试剂可为例如特戊酰氯或2,4,6-三甲基苯甲酰氯。
氯甲酸酯试剂可为例如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯。
在一个方面中，偶合试剂可选自hatu和/或edc。edc的使用为有利的，因为其不具有外消旋化或产率问题。举例而言，cdi可在酰肼产物中产生高程度的差向异构化；且氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、特戊酰氯以及2,4,6-三甲基苯甲酰氯各可产生外消旋化且降低产率。在另一个方面中，偶合试剂可选自hbtu、bop和/或dcc。
偶合试剂存在的量的范围可为约1.0当量至约1.8当量，或约1.0当量至约1.5当量(例如1.1或1.2或1.3或1.4或1.5当量)。在一个方面中，偶合试剂存在的量为约1.2当量。在另一个方面中，偶合试剂存在的量为约1.3当量。
偶合反应可在偶合添加剂存在下进行。偶合添加剂在本领域中已知且任何适合的偶合添加剂可用于形成hydz。举例而言，偶合添加剂可为苯并三唑。
偶合添加剂的实例包括苯并三唑、二羧酰亚胺以及琥珀酰亚胺。在一个方面中，偶合添加剂包含以下一或多者：n-羟基琥珀酰亚胺(“hosu”)、n-羟基-5-降冰片烯-2,3-二羧酰亚胺(“honb”)、1-羟基苯并三唑(“hobt”)、6-氯-1-羟基苯并三唑(“cl-hobt”)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(“hoat”)。在另一个方面中，偶合添加剂包括hobt；在再一个方面中，偶合添加剂包括hosu。
偶合反应可任选在碱，例如叔胺碱存在下发生。适用于偶合反应的碱为本领域中熟知。在一个方面中，碱是选自n,n-二异丙基乙胺(“diea”)、三乙胺(“tea”)、n-甲基吗啉(“nmm”)及其组合。在一类实施方式中，例如当napa呈其两性离子形式使用时，碱可不存在于偶合反应中。在其他类别的实施方式中，碱可包含在偶合反应中。
碱可以例如至少约1当量的量存在。有利地，当碱以超过1当量的量存在时，外消旋化可最小至小于1％ee。当碱以小于1当量的量存在时，观测到超过2％ee的外消旋化。
偶合反应可在非质子性溶剂，例如乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基乙酰胺(“dmac”)或其组合中发生。在一个方面中，非质子性溶剂包括dmac。dmac亦有利地为用于hydz产物再结晶及分离的良好溶剂。在另一个方面中，非质子性溶剂包括乙腈。
偶合反应可在允许反应在良好转化下进行的任何温度下发生。举例而言，偶合反应可在10℃至30℃或15℃至25℃的范围内或20℃的温度发生。偶合反应也可在0℃至10℃或2℃至8℃的范围内或在5℃的温度发生。
在一类实施方式中，偶合反应可使用edc作为偶合试剂、hobt作为偶合添加剂、diea作为碱以及dmac作为溶剂进行。试剂添加次序可影响产物产率、纯度以及光学纯度。因此，添加次序可为：(1)napa/2-萘磺酸、dmac、hobt；(2)diea、(3)pyrh、(4)edc。实验中，当napa最后添加时，展示因edc与pyrh反应而转化不良。实验中，当pyrh最后添加时，观测到显著外消旋化。实验中，当diea在pyrh后添加时得到稠反应混合物。在edc缺乏下无反应发生。因此，edc可最后添加以开始反应。在这些实施方式中，napa/2-萘磺酸、hobt以及dmac可例如分别以约1.0当量、约1.0当量以及约4.6体积的量存在。diea可例如以约1.0当量至约1.2当量(例如1.05当量)的量存在。pyrh可例如以约1.1当量的量存在。edc可例如以约1.0或1.1或1.2或1.3或1.4或1.5当量的量存在，例如1.2或1.3当量。edc可缓慢添加至反应混合物(例如分4份经1小时添加)。
hydz可在添加水后有利地以高光学纯度直接自反应溶液结晶。
此外，hydz产物可通过本领域中已知的任何适合方法纯化。举例而言，hydz产物可在水及dmac中结晶，如实施例部分中进一步描述。
鉴于本文中的教导，可进行偶合反应以产生稳定的hydz产物，产率良好(例如超过95％粗品产率，及约78％-84％分离产率)。举例而言，自napa及pyrh形成hydz可产生至少约75％、至少约85％、至少约90％或至少约95％的产率。粗产率至分离产率的损失归因于内在结晶，其允许ee自超过99％上升至约100％。因此，hydz的光学纯度可有利地为至少约99％、至少约99.5％、至少约99.7％、至少约99.9％或约100％ee。由napa与pyrh偶合产生的hydz的纯度可为优良的(例如至少约95％、至少约97％、至少约99％、至少约99.5％或约100％)。
步骤3：hydz脱水形成化合物a
制备化合物a的第三步骤为hydz脱水形成化合物a：
详言之，制备化合物a的第三步骤为hydz上的肼脱水形成化合物a，一种具有吡唑并吡啶双环核心的化合物。化合物a可呈盐形式(例如盐酸盐)或呈单水合物形式分离，且对空气、潮湿以及高温为稳定的。
因此，本文提供的另一个方面为一种方法，其包含在足以形成(r)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(“a”)的条件下使(r)-n'-(3-氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5h)基)丙酰肼(“hydz”)反应。
大量试剂可用于脱水反应。然而，hydz具有与羰基碳邻接的手性中心，其尤其容易发生差向异构化。因此，在脱水期间保持hydz的手性中心是有挑战性的。本文公开用于进行hydz脱水以形成化合物a，同时保持hydz的手性中心的方法。
途径1：硫磷杂环丁烷介导的脱水
hydz可通过使其与硫磷杂环丁烷化合物接触来脱水。硫磷杂环丁烷化合物可为例如2,4-双(芳基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷2,,4-二硫化物化合物。在加热下，硫磷杂环丁烷化合物可进行开环反应以形成两个反应性二硫代膦亚烷，如以下部分结构所示。参见拉文森(lawson)等人，，四面体通讯(tet.lett)41:4533-4536(2000)及费兹(fehrentz)等人，四面体通讯47:7591-7594(2006)。
2,4-双(芳基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷2,4-二硫化物化合物可为拉文森试剂或贝劳试剂(belleau'sreagent)：
在一个方面中，可使用拉文森试剂；在另一个方面中，可使用贝劳试剂。
通过hydz与硫磷杂环丁烷化合物接触形成化合物a可具有若干优点。脱水可迅速发生，且对所需产物具有选择性。选择性是由于在溶液中形成的反应性亲氧3-配位p(iii)试剂。反应溶液的ph值低；因此，脱水在最小光学纯度受损下发生。此外，脱水副产物可容易移除，且可有利地以高产率脱水。
若干反应条件可影响脱水反应的转化及化合物a的光学纯度，例如反应温度、试剂添加次序、添加方法以及硫磷杂环丁烷化合物的当量。
举例而言，脱水反应的温度可在35℃至70℃或40℃至60℃或45℃至55℃的范围内。当脱水反应的温度为45℃至55℃(例如50℃)时，不存在胶状浆液，且得到良好光学纯度。因此，脱水反应可在约45℃至55℃陈化，直至消耗反应性中间体，其通常为若干小时(例如至少2小时、至少3小时或至少4小时)。当反应性中间体未充分消耗时，其可持续至分离步骤中且经由移除甲氧基乙基侧链引发化合物a分解(例如hcl分解)。
脱水反应可通过制备硫磷杂环丁烷化合物(例如于乙腈中)的浆液，且添加hydz至浆液中来进行。当hydz添加至硫磷杂环丁烷化合物的浆液时，所得化合物a的光学纯度不损失或很少损失。或者，硫磷杂环丁烷化合物可添加至hydz的浆液。然而，在此类实施方式的一个实施例中，发现化合物a的光学纯度较低。
hydz可分批或本身呈浆液添加至硫磷杂环丁烷浆液中。
硫磷杂环丁烷化合物可例如以至少约0.4当量，或至少约0.45当量，或至少约0.5当量的量，或在约0.4当量至约0.65当量、或约0.45当量至约0.65当量或约0.5当量至约0.55当量范围内的量存在于脱水反应中。举例而言，硫磷杂环丁烷可以至少约0.5当量，或在约0.5当量至约0.55当量范围内的量存在。
举例而言，脱水反应可通过在约20℃制备约0.5至约0.6当量硫磷杂环丁烷化合物(例如0.52当量)于乙腈中的浆液，经一或两个小时分批添加hydz至浆液中，且加热所得组合物至约50℃，直至hydz消耗约99％来进行。因此，在一个方面中，脱水反应通过如下进行：制备硫磷杂环丁烷化合物的浆液，并向其中加入hydz。
在另一方面中，可通过将硫磷杂环丁烷化合物、hydz和溶剂混合在一起，然后加入所得组合物来进行脱水反应，无需使用浆液。
化合物a的结晶游离碱单水合物形式可直接自脱水反应溶液分离。ph7或超过ph7的富含水的结晶溶剂(例如具有约80％至约90％水的乙腈/水溶液)可淬灭任何残余硫磷杂环丁烷化合物，促进呈盐形式的硫代膦酸副产物的移除，且促进次要对映异构体的移除。
举例而言，化合物a的游离碱单水合物形式可通过浓缩反应溶液(例如至约三体积或少于三体积)，且接着连同水(例如约四体积)一起添加至k2co3反应溶液(例如约1.1当量的10重量％溶液)来分离。所得溶液可引入化合物a的单水合物形式(例如约1摩尔％)晶种，陈化(例如约1小时)，引至额外水(例如约四体积)中，且陈化(例如直至上清液浓度小于约8毫克/毫升)。化合物a的游离碱单水合物形式的所得晶体有利地符合临床前及临床使用需要的纯度要求(例如超过约99.5％纯度及超过约99.9％ee)。举例而言，纯度可为至少约99.5％，或至少约99.7％，或至少约99.9％，或约100％；且光学纯度可为至少约99.9％或约100％。因此，其不需要再结晶。然而，晶体可再结晶以进一步提高纯度。化合物a的单水合物形式的形成在实施例部分中进一步描述。
在其他实施方式中，化合物a可呈盐形式，例如医药学上可接受的盐分离。因此，本文提供一种制备化合物a的盐的方法，其包括在足以形成化合物a的盐的条件下使化合物a与酸接触。酸可为任何适合酸。举例而言，酸可选自由以下组成的组：盐酸、磷酸、樟脑磺酸、2-萘基磺酸、甲磺酸、苯磺酸及其衍生物、琥珀酸、酒石酸、富马酸以及马来酸。化合物a的盐可通过使反应溶液经受处理，且添加浓酸至所得溶液，任选向溶液引入化合物a的盐晶种，且添加反溶剂至任选引入晶种的溶液来制备。
化合物a的盐酸盐例如可通过使反应溶液经受处理(例如如上所述k2co3)且接着添加浓hcl至淬灭溶液来制备。所得溶液可任选引入化合物a的盐酸盐晶种，且反溶剂可添加至溶液以起始结晶。详言之，引入晶种的溶液可在高温(例如70℃)下陈化一段时间(例如至少约15分钟)以确保晶种见效，且接着经约一小时的时间冷却(例如至约20℃)，接着添加反溶剂(例如庚烷)至冷却的溶液供在冷却温度下陈化。化合物a的盐酸盐的所得晶体可分离且干燥。化合物a的盐酸盐的形成在实施例部分中进一步描述。
使用硫磷杂环丁烷化合物的hydz的脱水反应可产生高产率的化合物a或其盐(例如超过99％粗品产率，及约88％分离产率)。举例而言，产率可为至少约80％、至少约90％、至少约95％或至少约99％。此外，化合物a或盐的纯度可为至少约99％、至少约99.5％或至少约99.7％。虽然hydz具有与其反应性羰基碳邻接的手性中心，但使用硫磷杂环丁烷化合物的hydz的脱水产生高光学纯度的化合物a或其盐。举例而言，化合物a或其盐的光学纯度可为至少约98％、至少约99％、至少约99.5％或至少约99.9％ee。
hydz经硫磷杂环丁烷脱水形成化合物a、其盐或单水合物形式在实施例部分中进一步描述。
途径2：磷(v)介导的脱水
hydz可通过使其与磷(v)脱水剂接触来脱水。
脱水剂可为例如氧膦基卤化物或磷酰基卤化物。脱水剂可具有以下结构：
举例而言，脱水剂的各l可独立地为c1-4烷基(例如me、et、pr、ipr、n-bu、s-bu、i-bu或t-bu)或o-c1-4烷基(例如ome、oet、opr、oipr、o-n-bu、o-s-bu、o-i-bu或o-t-bu)。各l亦可为芳基，例如苯基，或o-芳基，例如o-苯基。各l亦可为卤素(例如br、cl或i)。在实施方式中，一个l可为c1-4烷基，且另一个l可为芳基。在其他实施方式中，各l为苯基。r1可为cl、br或i。在一个方面中，r1为cl。在另一个方面中，r1为br。举例而言，脱水剂可为二苯基氧膦基氯(ph2p(o)cl)；在另一个实施例中，脱水剂可为pocl3。
脱水剂可以约1.5当量至约3.5当量，或约2.0当量至约3.0当量(例如2.5当量)的量存在。
碱可为能够实现所需脱水反应的任何碱。可使用吡啶碱。举例而言，碱可选自2,4-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶或其组合。碱可过量存在于反应混合物中。举例而言，碱可以超过脱水剂的量至少约0.2当量的量存在。碱可例如以约2.5当量至约4.0当量，或约2.5当量至约3.5当量的量存在。
溶剂可为使脱水反应的转化及光学纯度良好的任何溶剂。举例而言，溶剂可为酰胺、环丁砜或腈溶剂。溶剂可为例如n-甲基-2-吡咯烷酮(“nmp”)、二甲基乙酰胺(“dmac”)、乙腈、丙腈以及其组合。
脱水反应可在高温下，例如超过约60℃、超过约70℃或超过约80℃，高达约90℃发生。反应可在反应溶液的回流温度下，在一些实施方式中例如在约83℃至约86℃发生。
反应结束后，其可淬灭(例如用k2co3/kcl)，如实施例部分中进一步描述。
化合物a可呈盐形式自淬灭溶液分离，如先前部分中所述。所述盐可为例如盐酸、磷酸、樟脑磺酸、2-萘基磺酸、甲烷磺酸、苯磺酸及其衍生物、琥珀酸、酒石酸、富马酸、马来酸以及其组合。一方面，所述盐为盐酸盐。一般而言，浓hcl可添加至含有化合物a的淬灭溶液中，所得溶液可引入化合物a的盐酸盐晶种，且反溶剂可添加至溶液中以起始结晶。详言之，引入晶种的溶液可在高温(例如70℃)下陈化一段时间(例如至少约15分钟)以确保晶种见效，且接着经约一小时的时间冷却(例如至约20℃)，接着添加反溶剂(例如庚烷)至冷却的溶液中以在冷却温度下陈化。化合物a的盐酸盐的所得晶体可分离且干燥。化合物a的盐酸盐的形成在实施例部分中进一步描述。
鉴于本文中的教导，使用磷(v)脱水剂形成化合物a的hydz的脱水反应以及随后化合物a的盐的分离可以以良好产率发生，如本文所述。举例而言，化合物a的盐的产率可为至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约99％。此外，化合物a的盐的纯度可为至少约88％、至少约90％或至少约95％。使用氧膦基卤化物化合物可产生高光学纯度(例如超过99.5％ee)的化合物a的盐。举例而言，化合物a的盐的光学纯度可为至少约99％、至少约99.5％、至少约99.8％或至少约99.9％ee。
hydz经氧膦基卤化物脱水形成化合物a的盐(例如盐酸盐)在实施例部分中进一步描述。
途径3：光延(mitsunobu)介导的脱水
hydz可通过使其经受光延条件来脱水。举例而言，hydz可通过使其与膦
举例而言，膦的各l'独立地可为c1-6烷基或c1-4烷基(例如me、et、pr、ipr、n-bu、s-bu、i-bu或t-bu)。各l'亦独立地可为芳基，例如苯基或杂芳基(例如吡啶)。在实施方式中，一个l'可为c1-4烷基，且另一个l'可为芳基。在其他实施方式中，各l'为苯基。在其他实施方式中，各l'可为芳基或杂芳基。举例而言，膦可为三苯基膦、三甲基膦或二苯基-2-吡啶基膦。一个方面中，所述膦为三苯基膦。另一个方面中，所述膦为三甲基膦。另一个方面中，所述膦为二苯基-2-吡啶基膦。
膦可以任何适合的量存在以实现脱水反应。举例而言，膦可以约1当量至约2当量存在，例如约1.1当量，或约1.2当量，或约1.3当量，或约1.4当量，或约1.5当量，或约1.6当量，或约1.7当量，或约1.8当量，或约1.9当量。一个方面中，所述膦的存在范围为约1.0当量至约1.5当量(例如约1.2当量至约1.4当量)。另一个方面中，所述膦的存在范围为约1.5当量至约2.0当量(例如约1.6当量至约1.8当量)。
氧化剂可为能够用作两个氢原子的贮藏处的任何试剂。氧化剂的实例可包括2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(“ddq”)、偶氮二甲酸酯、芳基及杂芳基二硫化物、芳基及/或杂芳基硫代次氯酸酯以及其组合。在一个方面中，氧化剂为ddq。在另一个方面中，氧化剂为偶氮二甲酸酯(例如偶氮二甲酸二乙酯(“dead”)、偶氮二甲酸二异丙酯(“diad”)、偶氮二甲酸二-(4-氯苯甲基)酯)。在另一个方面中，氧化剂为芳基或杂芳基硫代次氯酸酯。在另一个方面中，氧化剂为芳基或杂芳基二硫化物。
氧化剂可以任何适合的量存在以实现脱水反应。举例而言，氧化剂可以约1当量至约2当量的范围存在，例如约1.1当量，或约1.2当量，或约1.3当量，或约1.4当量，或约1.5当量，或约1.6当量，或约1.7当量，或约1.8当量，或约1.9当量。一个方面中，所述氧化剂的存在范围为约1.0当量至约1.5当量(例如约1.2当量至约1.4当量)。另一个方面中，所述氧化剂的存在范围为约1.5当量至约2.0当量(例如约1.6当量至约1.8当量)。另一个方面中，所述氧化剂的存在范围为约1.4当量至约1.7当量。
脱水可进一步包含叠氮化物。叠氮化物可以任何适合的量存在以实现脱水反应。举例而言，叠氮化物可以约1当量至约2当量，例如约1.4当量至约1.7当量的范围存在。在一个方面中，叠氮化物为三甲基硅烷基叠氮化物(“tms叠氮化物”)。一个方面中，所述脱水反应包括叠氮化物。另一个方面中，所述脱水反应不包括叠氮化物。
溶剂可为任何适合溶剂，且可经选择以提供脱水反应的良好转化及光学纯度。举例而言，溶剂可为氯化溶剂、醚溶剂(例如四氢呋喃、乙醚)和/或乙腈。
脱水反应可在例如小于40℃的温度发生。举例而言，脱水反应可在15℃至35℃，或20℃至30℃的范围内，例如25℃的温度发生。另一个方面中，所述脱水反应可在30℃至70℃的温度发生。例如，所述脱水反应可在约40℃至约60℃的温度发生。一个方面中，所述温度为约50℃。
在反应结束后，反应可经受反应处理且通过例如快速色谱法或中压液相色谱法纯化，以产生化合物a。
鉴于本文的教导，hydz的脱水反应(使用光延条件)可带来优异的转化(例如大于99％)，以及对于目标化合物a相对于苯并噻唑-2-硫醇(“btsh”)加合物的选择性(例如约94:6或约95:5或约96:4)。
鉴于本文中的教导，使用光延条件形成化合物a的hydz的脱水反应可以良好产率发生。举例而言，化合物a的产率可为至少约40％，至少约50％，或至少约60％，或至少约70％，或至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约99％。此外，化合物a的纯度可为至少约97％、至少约99％或约100％。使用光延条件使hydz脱水形成化合物a可在高光学纯度下发生(例如，大于95％，或大于97％，大于99％，或大于99.5％，或大于99.6％，或大于99.9％ee)。
使用光延条件从hydz脱水得到的化合物a可以转化成盐。例如化合物a可转化为盐酸盐、磷酸盐、樟脑磺酸盐、2-萘基磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐及其衍生物、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸或其组合。在一个方面中，使用光延条件从hydz脱水得到的化合物a可以转化成其盐酸盐所述转化通过如下进行：在高温将经所述化合物a与经化合物a盐酸盐晶种接种的浓盐酸溶液接触，并结晶。
hydz经光延脱水形成化合物a在实施例部分中进一步描述。
途径4：乙酸介导的脱水
hydz可通过使其与乙酸在高温、例如至少100℃或至少110℃或至少120℃或至少130℃或更高的高温下接触来脱水成化合物a。举例而言，hydz可通过使其与乙酸在110℃或更高，例如120℃接触三天来脱水成化合物a。脱水反应产生外消旋物质。其他酸，例如三氟乙酸、乙酸、甲磺酸、聚磷酸以及甲苯磺酸，可用于脱水反应。然而，在实验中，这些酸不如乙酸般良好地使hydz转化成化合物a。在实验中，hydz与乙酸接触产生两种杂质。由乙酸介导的脱水产生的化合物a的光学纯度可为约80％ee，光学纯度自起始物质减少约15％。光学纯度减少可能由苛刻的及酸性的环化条件引起。
化合物a单水合物的形成
化合物a的单水合物形式在约15％至约95％相对湿度范围内及高达约50℃有利地为稳定及稳固的。此外，化合物a的单水合物形式的形成可控制粒径。
如上所述，化合物a的单水合物形式可直接自hydz脱水成化合物a的末期反应溶液形成。
化合物a的单水合物形式亦可由化合物a的盐酸盐形成。在此实施方式中，化合物a的盐酸盐可分解且结晶，形成化合物a的单水合物形式。
化合物a的盐酸盐可在包含醇及水的溶剂中分解且结晶。醇可为例如甲醇、乙醇以及异丙醇。在一个方面中，醇可包含异丙醇。在另一个方面中，醇可包含乙醇。在另一个方面中，醇可包含甲醇。醇与水的比率可在约1:10或约10:10，例如包含约1:1，或约1:2，或约1:3，或约1:4，或约1:5，或约1:6，或约1:9，或约1:8，或约1:9，或约1:10，或约10:1，或约9:1，或约8:1，或约7:1，或约6:1，或约5:1，或约4:1，或约3:1，或约2:1范围内。举例而言，醇与水的比率可为约1:3，或约1:4，或约1:5，或约1:6，或约2:1。
举例而言，盐酸盐的分解可通过盐酸盐溶解于醇/水溶液(例如2:1异丙醇/水)中，在小于30℃的温度添加碳酸氢钠溶液至盐酸盐溶液中，接着温度增加至约60℃且过滤反应溶液来发生。另一个方面中，盐的分解可在约50℃的温度发生。
结晶形成化合物a的单水合物可通过将化合物a溶解于水中，增加溶液温度至约60℃，且通过将化合物a的晶种与醇/水溶液(例如20:80异丙醇/水，或20％ipa/水，或30％乙醇/水)组合引入化合物a的晶种来进行。所得溶液任选用醇/水溶液冲洗，其可在55℃-60℃陈化至少约15分钟，且接着冷却(例如至约20℃)。化合物a的单水合物形式可通过过滤来分离且洗涤。
结晶操作可提供化合物a的单水合物形式晶体，产率良好(例如至少约95％、至少约97％、至少约99％产率)且纯度优良(例如至少约99％、至少约99.5％、至少约99.7％或至少约99.9％)。此外单水合物晶体可显示出优良的光学纯度(例如至少约99.5％、至少约99.7％或约100％)。
化合物a的盐酸盐转化成单水合物形式在实施例部分中进一步描述。
pyrh的制备
如上所述，3-氟-2-肼基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶(“pyrh”)为三种用以制备化合物a的起始物质之一。本发明的另一个方面提供一种制备pyrh的方法，其通过：
(i)将
其中：
(a)y为f、cl、br、i或otf，且z包括硼酸基团、硼酸酯基团、镁、锌、锆、锡或硅；或
(b)y包括硼酸基团、硼酸酯基团、镁、锌、锆、锡或硅，且z为f、cl、br、i或otf；以及
(ii)将
更特定言之，pyrh可以两步制备：
(1)金属催化的1-甲基-1h-吡唑基化合物与2,3-二氟吡啶化合物的交叉偶合反应，形成2,3-二氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶中间体，及
(2)中间体与肼反应形成pyrh：
其中：
(a)y为f、cl、br、i或otf，且z包括硼酸基团、硼酸酯基团、镁、锌、锆、锡或硅；或
(b)y包括硼酸基团、硼酸酯基团、镁、锌、锆、锡或硅，且z为f、cl、br、i或otf。
本文公开的pyrh的制备产生结晶产物，其在储存在室温下且避光及空气保存时为稳定的。虽然暴露在空气中超过一个月的样品显现一定程度染色，但通过hplc其展示纯度或重量％无变化。
步骤1：中间体的制备
pyrh制备的第一步为金属催化的1-甲基-1h-吡唑基化合物与2,3-二氟吡啶化合物的交叉偶合反应，形成中间体2,3-二氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶。详言之，第一步为有机金属化合物与卤化物或三氟甲磺酸盐的交叉偶合。此类有机金属化合物与卤化物或三氟甲磺酸盐的交叉偶合为本领域中熟知(参见例如美国专利号6,686,428，克雷登(clayden)，有机化学(organicchemistry)第1324-1332页，牛津大学出版社(oxforduniversitypress)(2010))。
在一类实施方式中，1-甲基-1h-吡唑基化合物为卤化物或三氟甲磺酸盐，且2,3-二氟吡啶化合物为有机金属化合物。在这些实施方式中，y为f、cl、br、i或otf，且z包括硼(例如硼酸基团、硼酸酯基团或硼盐(boronate))、镁、锌、锆、锡或硅。
在另一类实施方式中，1-甲基-1h-吡唑基化合物为有机金属化合物，且2,3-二氟吡啶化合物为卤化物或三氟甲磺酸盐。在这些实施方式中，y包括硼(例如硼酸基团、硼酸酯基团或硼盐)、镁、锌、锆、锡或硅，且z为f、cl、br、i或otf。
有机金属化合物可包括硼，且可为硼酸或硼酸酯或硼盐。当有机金属化合物为硼酸、硼酸酯或硼酸盐时，反应为铃木型交叉偶合反应(suzuki-typecross-couplingreaction)。
在一个方面中，硼酸可用作有机金属化合物。在另一个方面中，硼酸酯可用作有机金属化合物。硼酸酯的实例包括频哪醇硼烷及儿茶酚硼烷。在其他方面中，可使用硼盐，例如9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(“9-bbn”)、n-甲基亚氨基二乙酸硼酸盐(“mida硼酸盐”)以及2-羟基-4,4,5,5-四甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基化物：
在一个方面中，使用硼酸盐
有机金属化合物可包含镁。当有机金属化合物包含镁时，反应为熊田型交叉偶合反应(kumada-typecrosscouplingreaction)。
有机金属化合物可包含锌。当有机金属化合物包含锌时，反应为negishi型交叉偶合反应。
有机金属化合物可包含锡。当有机金属化合物包含锡时，反应为斯替雷型交叉偶合反应(stille-typecrosscouplingreaction)。
有机金属化合物可包含硅。当有机金属化合物包含硅时，反应为桧山型反应(hiyama-typereaction)。
铃木、熊田、nehishi、斯替雷以及桧山交叉偶合反应为本领域中熟知。参见例如尼古劳(nicolaou)等人，有机合成中钯催化的转变(palladiumcatalyzedtransformationsinorganicsynthesis)”应用化学国际版(angewandtechemieinternationaledition)，44(29):4442-4489(2005)。
本文所述的交叉偶合反应可在过渡金属催化剂存在下实现良好的立体特异性及产率。适用于本文公开的交叉偶合反应的过渡金属催化剂包含钯(0)、钯(ii)、镍、铜以及铁。举例而言，在一个方面中，可使用钯(0)及钯(ii)催化剂。适合催化剂可包含pd2(dba)3、pd(pph3)、peppsi-sipr或选自由以下组成的组的环钯：davephos、xphos、sphos、johnphos、ruphos、brettphos、jackiephos、cphos以及其组合。
适合催化剂的特定实施例包含：2-二环己基膦基-2'-(n,n-二甲基氨基)联苯(“davephos”)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(“xphos”)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(“sphos”)、2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(“tbuxphos”)、(2-联苯)二环己基膦(“cyjohnphos”)、(2-联苯)二-叔丁基膦(“johnphos”)、2'-二环己基膦基-2,6二甲氧基-1,1'-联苯-3-磺酸钠水合物(“sphos”)[水溶性]、2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(“四甲基tbuxphos”)、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(“ruphos”)、2'-(二苯基膦基)-n,n'-二甲基-(1,1'-联苯)-2-胺、2-二苯基膦基-2'-(n,n-二甲基氨基)联苯(“phdave-phos”)、2'-(二-叔丁基膦基)-n,n-二甲基联苯-2-胺(“t-budavephos”)、2-二环己基膦基-2'-甲基联苯、2-甲基-2'-二环己基膦基联苯(“mephos”)、2-二-叔丁基膦基-2'-甲基联苯(“tbumephos”)、氯化(2-联苯)二-叔丁基膦金(i)(“johnphos”)、氯化2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯金(i)(“xphosaucl”)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯金(i)双(三氟甲磺酰基)酰亚胺(“xphosauntf2”)、2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(“brettphos”)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基)]钯(ii)(“xphos环钯”)、氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(ii)-甲基-叔丁基醚加合物(“sphos环钯”)、氯化t-buxphos钯(ii)苯乙基胺(“tbuxphospdg1”)、2-{双[3,5-双(三氟甲基)苯基]膦基}-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(“jackiephos”)、2-(二-叔丁基膦基)-2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯(“tbubrettphos”)、二环己基(2',4',6'-三甲氧基[1,1'-联苯]-2-基)-膦(“brettphospdg1-甲基-叔丁基醚加合物”)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(“xphospdg2”)、氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(“sphospdg2”)、氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(“ruphospdg2”)、氯[(2-二环己基膦基-2',6'-双(n,n-二甲基氨基)-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(“cphos-pd-g2”)、甲磺酸[(2-二环己基膦基-2',6'-双(n,n-二甲基氨基)-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(“cphos-pd-g3”)、甲磺酸[(2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(“tbuxphos-pd-g3”)、甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(“ruphos-pd-g3”)、甲磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(“xphos-pd-g3”)、甲磺酸[(2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(“brettphos-pd-g3”)、甲磺酸[(2-{双[3,5-双(三氟甲基)苯基]膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(“jackiephos-pd-g3”)以及其组合。
peppsi-sipr及其类似物亦为适合催化剂。
详言之，催化剂可为例如pd2(dba)3、xphos-环钯、pd(pph3)4以及其组合。在一个方面中，催化剂包括xphos-环钯。在另一个方面中，催化剂为pd(pph3)4。
交叉偶合反应可在无碱条件下进行。交叉偶合反应可包含适合碱(例如k3po4、csf和/或cs2co3)。在一个方面中，交叉偶合反应包含cs2co3。在另一个方面中，交叉偶合反应包含k3po4。碱可以产生良好转化的量(例如1.5当量)存在。
当有机金属化合物为硼酸或硼酸酯时，溶剂可为无水非质子性溶剂。适合溶剂的实例包括二
当有机金属化合物包含硼酸或硼酸酯时，相转移催化剂(“ptc”)可包含在反应混合物中。举例而言，相转移催化剂可选自四级盐(例如氯化物、溴化物、硫酸氢盐、碘化物、铵盐以及
适合四级铵盐包含溴化四甲基铵、氯化四甲基铵、六氟磷酸四甲基铵、氢氧化四甲基铵五水合物、氢氧化四甲基铵、氢氧化四甲基铵、碘化四甲基铵、硝酸四甲基铵、过氯酸四甲基铵、四氟硼酸四甲基铵、氯化三乙基甲基铵、溴化四乙基铵、氯化四乙基铵单水合物、氢氧化四乙基铵、氢氧化四乙基铵、氢氧化四乙基铵、碘化四乙基铵、硝酸四乙基铵、过氯酸四乙基铵、四氟硼酸四乙基铵、对甲苯磺酸四乙基铵、溴化(1-己基)三甲基铵、溴化苯基三甲基铵、氯化苯基三甲基铵、碘化苯基三甲基铵、甲硫酸苯基三甲基铵、溴化苯甲基三甲基铵、氯化苯甲基三甲基铵、六氟磷酸苯甲基三甲基铵、氢氧化苯甲基三甲基铵、碘化苯甲基三甲基铵、溴化(1-丁基)三乙基铵、溴化(1-辛基)三甲基铵、溴化四正丙基铵、氯化四正丙基铵、硫酸氢四正丙基铵、氢氧化四正丙基铵、碘化四正丙基铵、碘化苯基三乙基铵、溴化甲基三正丁基铵、氯化甲基三正丁基铵、溴化(1-癸基)三甲基铵、溴化苯甲基三乙基铵、氯化苯甲基三乙基铵、氢氧化苯甲基三乙基铵、四氟硼酸苯甲基三乙基铵、氯化(1-十二烷基)三甲基铵、溴化(1-十二烷基)三甲基铵、氯化苯甲基三正丙基铵、乙酸四正丁基铵、乙酸四正丁基铵、溴化四正丁基铵、氯化四正丁基铵、氯化四正丁基铵、六氟磷酸四正丁基铵、硫酸氢四正丁基铵、氢氧化四正丁基铵、氢氧化四正丁基铵、氢氧化四正丁基铵、氢氧化四正丁基铵、碘化四正丁基铵、硝酸四正丁基铵、过氯酸四正丁基铵、过氯酸四正丁基铵、磷酸四正丁基铵、硫酸四正丁基铵、三氟甲烷-硫酸四正丁基铵、溴化(1-十四烷基)三甲基铵、氯化(1-十四烷基)三甲基铵、溴化(1-十六烷基)三甲基铵、乙基(1-十六烷基)二甲基铵、碘化四正戊基铵、溴化苯甲基三正丁基铵、氯化苯甲基三正丁基铵、碘化苯甲基三正丁基铵、溴化(1-十六烷基)吡啶
在一个方面中，可使用溴化四丁基铵(“tbab”)。在另一个方面中，可使用磷酸四正丁基铵。在再一个方面中，可使用溴化二正癸基二甲基铵。
适合
添加催化量的ptc至反应混合物可一致地增加反应产率且可一致地消耗起始物质。举例而言，5摩尔％的tbab可添加至反应中。不受任何特定理论束缚，ptc增加磷酸盐在2-methf中的溶解性，且因此增加活性硼酸盐的浓度，活性硼酸盐加速与钯的金属转移反应。tbab的溴化物反离子亦可在改善反应条件中起作用。在一个实施例中，当ptc不添加至反应混合物中时，产物产率小于50％。
当有机金属化合物为硼酸盐时，溶剂可包含水及醇。适合醇的实例包括1-丁醇、2-丁醇以及其类似物。在一个方面中，醇为1-丁醇。在另一个方面中，醇为2-丁醇。
温度可低于反应混合物的回流温度。举例而言，温度可在约60℃至80℃或65℃至75℃的范围内(例如70℃)。在一个实施例中，当温度增加至超过70℃或80℃时，自反应沉淀的催化剂的量增加，降低其寿命。反应溶液中的化合物在80℃可稳定长达约24小时。然而，长期加热可减少由于试剂的沸点造成的卤化物或三氟甲磺酸盐起始物质穿过顶部空间的量。
在一类实施方式中，中间体可通过在例如20℃在醇/水浆液(例如2-buoh/水)中混合5-氯-2,3-二氟吡啶(例如约1当量)与
反应处理可通过任何适合方式(例如萃取)发生。当处理为萃取时，其可在甲苯/2-丁醇溶液中在超过40℃、例如50℃、60℃或70℃的温度发生。在一个实施例中，在低于40℃的温度的萃取处理导致产物沉淀及损失。在一个方面中，处理可包含添加nahso3溶液至反应混合物中。另一个方面中，处理可包括使用巯基乙酸。另一个方面中，用nahso3处理后，可使用硅藻土以降低钯含量。
处理后，所需中间体可通过结晶分离。处理溶剂可同2-丁醇交换，且庚烷可在例如20℃至50℃范围内的温度添加至浆液中。所得浆液的温度可增加(例如在90℃至100℃范围内)，且浆液可陈化(例如至少15分钟)。陈化结束后，浆液可经一段时间(例如超过3小时))冷却(例如至20℃)，且所得晶体可分离且洗涤。
鉴于本文中的教导，交叉偶合反应可提供所需中间体，产率良好(例如超过95％粗品产率，超过87％分离产率)。举例而言，中间体的交叉偶合可引起至少约95％、至少约97％或至少约99％的产率。交叉偶合反应亦可引起优良光学纯度(例如至少约97％、至少约98％、至少约99％)。
pyrh合成中中间体的制备在实施例部分中进一步描述。
步骤2：pyrh的制备
pyrh制备的第二步为中间体与肼之间的亲核性芳族取代反应。
在此反应中，可使用至少约1当量，或至少约2当量，或至少约3当量，或至少约4当量，或至少约5当量，或至少约6当量，或至少约7当量，或更高当量的肼。在一类实施方式中，使用至少约3当量，或至少约4当量，或至少约5当量，或至少约6当量肼。
肼用作反应物与用于放出的hf的碱。因此，可使用至少两当量肼。过量肼添加至反应混合物加速反应速率。在一个实施例中，当使用6当量肼而非3当量时，反应时间自6小时减少至3小时，产物的纯度概况无变化。
亲核性芳族取代反应的温度可超过70℃(例如至少70℃、至少80℃、至少90℃、至少100℃、至少110℃)。较低温度可增加反应时间。在一个实施例中，反应温度自100℃降低至80℃引起反应时间自4小时增加至10小时。中间体在水中溶解性低，其可引起在较低温度下反应时间长。在一个实施例中，在室温下未发生反应。
任何适合溶剂可用于亲核性芳族取代反应。溶剂可包含例如水、醇以及其组合。醇溶剂可包含甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇以及其组合。在一个方面中，溶剂是选自甲醇、水以及其组合。在水中进行反应为实际且安全的。
反应结束后，所需pyrh可直接自反应混合物结晶。所得pyrh产物在储存在室温下且避光及空气保存时为稳定的。
本文公开的用于制备pyrh的方法可提供pyrh，产率良好(例如至少约90％、至少约95％、至少约97％产率、至少约99％)且纯度优良(例如至少约97％、至少约99％、至少约99.5％或约100％)。
pyrh的制备在实施例部分中进一步描述。用于合成pyrh的替代性方法在本领域中已知(参见例如pct公开案wo2013/38362第78页-第79页，其以全文引用的方式并入本文中)。
naph的制备
本发明的另一个方面提供用于制备3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(“naph”)的方法。如上所述，naph为用以制备化合物a的三种起始物质之一。
方法1
本文提供一种制备naph的方法，naph由甲基烟酸酯(可购自例如西格玛奥德里奇)、1,3,5-三嗪以及甲氧基乙醇两步制备。首先，甲基烟酸酯与1,3,5-三嗪在碱存在下缩合，得到中间体萘啶酮。
步骤1：
其中r3为cl、br或i且r4为烷基，包括但不限于me、et、n-pr或n-bu。
缩合反应的溶剂可为任何适合溶剂。举例而言，溶剂可包含任何极性非质子性溶剂，包括但不限于二甲亚砜及二甲基乙酰胺中一或多者。
碱可为任何适合强碱。举例而言，碱可选自cs2co3、kotbu、k3po4、k2co3以及其组合。碱与甲基烟酸酯及三嗪的反应放热。添加方法可用于控制放热。举例而言，将两种起始物质的溶液逐渐或分批(例如逐滴)添加至碱的浆液可抑制放热。
缩合反应可在任何适合温度下发生。举例而言，反应可在约15℃至100℃、20℃至95℃、30℃至90℃、40℃至85℃或50℃至80℃的范围内的温度发生。
缩合反应产生萘啶酮，萘啶酮为一种有利稳定的化合物，可呈米色固体状分离。鉴于本文中的教导，萘啶酮的合成可为高产率的(例如80％-95％的分离产率)，纯度良好(例如超过90重量％)。
其次，在形成中间体萘啶酮后，随后在催化剂存在下用2-甲氧基乙醇的盐处理，得到naph。
步骤2：
醚化反应的溶剂可为任何适合溶剂。举例而言，溶剂将为沸点超过约85℃的醚溶剂。举例而言，溶剂可选自由以下组成的组：2-甲氧基乙醇、二甘醇二甲醚、二
碱可为任何适合碱。举例而言，碱可选自kh、nah、lih、kotbu、naotbu、liotbu、buli、hexli、cs2co3、双(三甲基硅烷基)氨基锂(“lihmds”)、双(三甲基硅烷基)氨基钠(“nahmds”)、双(三甲基硅烷基)氨基钾(“khmds”)、二异丙基氨基锂(“lda”)、四甲基哌啶化锂(“litmp”)、lioh、naoh、koh、csoh以及其组合。举例而言，碱可为强碱，例如cs2co3、liotbu、lihmds以及kotbu中一或多者。
醚化反应可在任何适合温度下发生。举例而言，反应可在约50℃至130℃、80℃至120℃或95℃至115℃的范围内的温度发生。
铜(i)催化剂可为任何适合铜(i)催化剂。cu(i)催化剂可在有或者没有配位体下使用。举例而言，适合催化剂包括但不限于cubr、cubr-dms、cu(oac)、cu(otf)以及cui。不含碘的催化剂对于维持随后烷基化步骤(形成napa)中立体选择性而言更佳。当催化剂包括配位体时，适合配位体包括但不限于1,10-菲啉及3,4,7,8-四甲基-1,10-菲啉。
醚化反应产生naph，naph为一种有利稳定的化合物，可呈结晶固体状分离。所得napa可通过任何适合纯化方法，例如通过结晶，如实施例部分中进一步细节中所述来纯化。naph在高达至少100℃为热稳定的，且对酸及碱稳定。使用上述方法1合成naph可具有例如至少约65％、75％、85％或95％的分离产率。产率可受步骤2中使cu(i)催化剂中毒的杂质的影响。naph纯度可为例如至少约90％、95％或97％。naph的纯度受残余cu(i)催化剂及水的影响。残余铜可使用cu(i)清除剂，例如n-(2-羟基乙基)乙二胺三乙酸三钠盐(hedta)移除。例如空气的反应性氧来源的存在或引入可帮助cu(i)清除。
方法2
本公开提供一种自经保护的n-(3-甲酰基-4-氨基-2-烷氧基)吡啶及1-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷-1-磺酸盐两步制备naph的方法。首先，经保护的n-(3-甲酰基-4-氨基-2-烷氧基)吡啶与1-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷-1-磺酸盐及碱在足以形成式(iii)的萘啶的条件下混合。
步骤1：
其中r8为烷基且pg为保护基。
保护基可为任何适合保护基，包括但不限于pivcl、pivbr或piv酸酐。r8可为任何烷基，使得or8为指向邻位的金属化基团。举例而言，r8可为任何c1-4烷基。
经保护的n-(3-甲酰基-4-氨基-2-烷氧基)吡啶可通过将2-烷氧基-吡啶-4基胺转化成经保护的胺，接着在thf或methf中进行定向邻位锂化来制备。接着用例如dmf或n-甲酰基吗啉淬灭定向邻位锂化，得到相对应的经甲酰基取代的吡啶。接着酰胺可用过量碱水解且用甲氧基乙氧基乙醛亚硫酸氢盐加合物转化为相对应的萘啶醚。
经保护的胺可通过将2-烷氧基-吡啶-4基胺与选自例如式(iv)的化合物的保护基混合，形成n-(2-烷氧基吡啶-4-基)特戊酰胺来形成：
其中r5为cl、br或oc(o)烷基且其中烷基为me、et、pr、ipr、n-bu、sec-bu或t-bu。
保护基可在任何适合温度下，例如在约-30℃至约50℃范围内，例如0℃的温度添加。经保护的氨基吡啶的产率可为例如至少约85％、至少约90％或至少约95％。经保护的氨基吡啶的纯度可为例如至少约90％、至少约80％或至少约60％。
类似地，在任何适合温度下可进行邻位锂化。举例而言，邻位锂化可在25℃或更低的温度，例如在约-50℃至约25℃或约-30℃至约-10℃范围内的温度进行。锂试剂可选自例如正己基锂、正丁基锂、仲丁基锂、双(三甲基硅烷基)氨基锂(“lihmds”)、二异丙基氨基锂(“lda”)、四甲基哌啶锂(litmp)或其组合。
邻位锂化的淬灭可在任何适合温度下，例如在约-78℃至25℃范围内，例如-10℃的温度进行以提供经甲酰基取代的吡啶。经甲酰基取代的吡啶的产率可为例如至少约80％、至少约85％或至少约90％。经甲酰基取代的吡啶的纯度可为例如至少约95％、至少约60％或至少约30％。
适用于水解且由此脱除经甲酰基取代的吡啶上胺保护基的碱可为任何强碱，例如包括但不限于naoh、koh、k3po4、lioh、csoh以及rboh。不希望受理论束缚，据信例如hcl的强酸将适于水解及脱除胺保护基。
经保护的n-(3-甲酰基-4-氨基-2-烷氧基)吡啶与亚硫酸氢盐加合物的混合可发生在任何适合溶剂中。适合溶剂包含水溶性溶剂。适合溶剂亦包含碱稳定溶剂。举例而言，甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二
亚硫酸氢盐加合物可在任何适合温度下添加以将经甲酰基取代的吡啶转化成相对应的萘啶醚。举例而言，适合温度包含在约40℃至约90℃，例如约40℃、约50℃、约60℃、约70℃、约80℃或约90℃范围内的温度。高转化可经由缓慢添加亚硫酸氢盐加合物实现。亚硫酸氢盐加合物以在约1当量至约5当量、约1当量至约4当量、约1当量至约3当量、约1当量至约2当量范围内或例如约1.6当量的量提供。
任选地，式(iii)的萘啶可通过混合经保护的n-(3-甲酰基-4-氨基-2-烷氧基)吡啶与2-甲氧基乙氧基乙醛而非亚硫酸氢盐加合物来形成。然而，2-甲氧基乙氧基乙醛不如亚硫酸氢盐加合物稳定。当使用2-甲氧基乙氧基乙醛时，混合可在任何适合溶剂中发生。适合溶剂包含水溶性溶剂。适合溶剂亦包含碱稳定溶剂。举例而言，甲醇、乙醇、异丙醇以及乙腈为适合的溶剂。
2-甲氧基乙氧基乙醛可在任何适合温度下添加以将经甲酰基取代的吡啶转化成相对应的萘啶醚。举例而言，适合温度包含在约40℃至约90℃范围内，例如约40℃、约50℃、约60℃、约70℃、约80℃或约90℃的温度。2-甲氧基乙氧基乙醛以在约1当量至约5当量、约1当量至约4当量、约1当量至约3当量、约1当量至约2当量范围内或例如约1.6当量的量提供。
第二，形成式(iii)的萘啶后，随后在足以得到naph的条件下将其用强酸处理。
步骤2：
其中r8为烷基，例如任何c1-4烷基。
酸可适合为任何强酸。举例而言，强酸可包含无机酸，包括但不限于hcl、hbr以及h2so4，以及有机酸，包括但不限于甲磺酸(例如三氟甲磺酸)、三氟乙酸以及甲苯磺酸。酸可以适于将式(iii)的萘啶转化成naph的任何量添加。举例而言，酸可以在约1当量至约10当量、约1当量至约8当量、约1当量至约6当量、约1当量至约4当量、约1当量至约3当量、约1当量至约2当量、约1当量至约1.5当量范围内或约1.2当量的量提供。
酸化温度可为适于将式(iii)的萘啶转化成naph的任何温度。举例而言，温度可在约50℃至约100℃，或约50℃至约80℃，或约55℃至约75℃范围内或约65℃。
所得naph可通过任何适合纯化方法，例如通过结晶，如实施例部分中进一步细节中所述来纯化。举例而言，naph可用碱结晶。适合碱包含无机碱，包括但不限于naoh、koh、k2co3以及nahco3，以及有机碱，包括但不限于et3n。
鉴于本文中的教导，通过方法2的naph的合成可具有例如至少约80％、至少约90％或至少约95％的分离产率。naph的纯度可为例如至少约80％、至少约30％或至少约10％。
方法2可因一或多个原因而为有利的且可避免方法1的一或多个缺点。举例而言，可有一或多个以下优点：方法2可产生高纯度naph，无重金属污染，naph可具有<0.3％有机杂质，naph易于干燥(干燥naph对于下游napa合成而言为关键的)，起始物质容易自商业来源获得，无高毒性物质参与工艺，且工艺可为非常稳固且规模已增大至每批超过80千克。
naph的制备在实施例部分中进一步描述。此外，用于合成naph的方法为本领域中已知(参见例如方(fang)等人，美国化学会志(jamchemsoc)132(44):15525-7(2010)；wo2009/091375，其以全文引用的方式并入本文中)。
亚硫酸氢盐加合物的制备
本发明的另一个方面提供一种自2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛与hso3-、s2o52-或其组合在足以形成1-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷-1-磺酸盐的条件下制备1-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷-1-磺酸盐的方法。
分离的1-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷-1-磺酸盐有利地为稳定的。举例而言，与高度不稳定的2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛起始物质对比，1-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷-1-磺酸盐的样品可暴露于大气至少2年而不分解。此外，用以产生1-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷-1-磺酸盐的原材料容易获得且产率比制备1-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷-1-磺酸盐的其他方法高。
2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛可与hso3-、s2o52-或其组合反应。hso3-及s2o52-阴离子可呈任何形式提供，例如具有选自li+、k+、na+、me4n+、et4n+、bu4n+或其组合的反离子。
hso3-和/或s2o52-添加至2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛可在任何适合温度下进行。举例而言，hso3-和/或s2o52-的添加可在约-10℃至50℃范围内的温度进行。
用于将hso3-和/或s2o52-添加至2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛的适合溶剂包含例如甲氧基乙醇、水、甲醇、乙醇以及其组合(例如甲氧基乙醇、水/甲醇以及水/乙醇)。
鉴于本文中的教导，1-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷-1-磺酸盐产生的产率可为例如至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。通过此方法形成1-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷-1-磺酸盐，以h2o中的溶液的形式，可具有至少约40％、至少约50％或至少约60％的纯度，用水补足剩余重量的大部分。
在本公开的实施方式中，2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛可通过用氧化剂氧化2-(2-甲氧基乙氧基)-1-乙醇来形成。
氧化剂可选自例如乙二酰氯、氯铬酸吡啶
当氧化进一步包含碱时，例如斯文氧化，碱可选自有机碱，包括但不限于三乙胺、n,n-二异丙基乙胺(dipea)、n-甲基吗啉以及其组合。
适用于氧化的溶剂包括但不限于高沸点溶剂(例如沸点>100℃)，例如甲氧基乙醇。
使用氧化方法，2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛的产率可为至少约50％，或至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约85％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约99％。另外，2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛的纯度可为至少约50％，或至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约85％，或至少约90％，或至少约95％。
在本公开的实施方式中，可通过以下形成2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛：(i)将甲氧基乙醇与式(v)化合物：
及强碱混合，接着水解形成2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛；其中r6选自由以下组成的组：cl、br、i以及环状二醇保护基，例如乙二醇及1,3-丙二醇，且r7为c1-4烷基，且各r7独立地为ch3、ch2ch3或ch2ch2ch3。
反应经由sn2机制进行。此方法为有利的，因为其提供比氧化法高的产率且无需如斯文氧化那样，支撑低温操作的设备。
强碱可以例如在约1当量至约1.5当量范围内或约1.2当量的量存在。可使用任何适合强碱，例如nah、lih、liot-bu、buli、hexli、naot-bu、kot-bu、kh及lioh中一或多者。
混合可发生在任何适合温度下以促进sn2反应。适合温度可例如在约100℃至约120℃的范围内或约110℃。
水解形成2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛发生在酸性条件下。适合酸包括但不限于强酸，包含无机酸，包括但不限于hcl、hbr以及h2so4，以及有机酸，包括但不限于甲磺酸及甲苯磺酸。
使用sn2方法，2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛的产率可为至少约40％，或至少约50％，或至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约85％，或至少约90％，或至少约95％。另外，2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛的纯度可为至少约80％，或至少约85％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约97％，或至少约99％。
亚硫酸氢盐加合物的制备在实施例部分中进一步描述。
实施例
以下实施例为例示而提供且不意图限制本发明的范畴。
实施例1
合成(r)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5h)-基)丙酸萘-2-磺酸盐(napa)
流程1：合成萘啶酮酸2-萘磺酸盐(napa)
napa根据流程1通过以下操作合成。向夹套反应器(60升)装入3000克(1.0当量)3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮及4646克(2.0当量)叔丁氧化镁。12升(4.0体积)四氢呋喃添加至反应器中且开始n2吹扫及搅拌。2213克(1.5当量)s-2-溴丙酸经至少30分钟添加，控制添加使得批料温度不上升超过30℃。添加后进料口用四氢呋喃(0.5体积)冲洗。接着批料在25℃陈化至少5分钟。1600克(1.05当量)叔丁氧化钾分四部分(大致相等)添加至反应器中，使得批料温度不上升超过30℃。进料口再次用四氢呋喃(1.5升，0.5体积)冲洗。批料温度调至35±5℃且批料陈化至少12小时。
向另一100升反应器装入6升2-甲基四氢呋喃(2-methf)(2.0体积)、8.4升水(1.5体积)及9.08升(4.0当量)6nhcl。将来自60升反应器的混合物抽吸至100升反应器中，同时维持批料温度低于45℃。
接着批料温度调至20±5℃。批料ph值用6nhcl(或2nnaoh)溶液调节直至ph为1.4至1.9。水层与含产物的有机层分离。水层用2-methf(2体积)萃取，且2-methf与反应器中的产物流组合。组合的有机物流用20％盐水(1体积)洗涤。有机层经由≤10微米过滤器精致过滤(polish-filtered)至干净容器中。
在另一个容器中，1.1当量2-萘磺酸水合物溶解于thf(2体积)中。溶液在使用之前精致过滤。在25±5℃2-萘磺酸水合物的thf溶液经至少2小时添加至容器中的产物有机溶液中。批料温度调至60±5℃且批料陈化1±0.5小时。批料温度经至少2小时调至20±5℃。对批料进行过滤以收集产物。收集的滤饼用thf(5.0体积)置换洗涤。产物饼在玻璃料上在真空/氮气流下干燥直至lod的水含量≤1重量％。
产物(r)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5h)-基)丙酸萘-2-磺酸盐的产率为87％。手性纯度使用手性hplc测定且发现为98％-99％ee。纯度使用hplc测定且发现≥98％。
因此，实施例1展示根据本公开napa的合成。
实施例2
合成(r)-n'-(3-氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5h)-基)丙酰肼(hydz)
流程2：合成(r)-n'-(3-氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5h)-基)丙酰肼
hydz根据流程2通过以下操作合成。向60升夹套反应器装入2805.0克(1.0当量)(r)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5h)-基)丙酸2-萘磺酸盐(napa)及n,n-二甲基乙酰胺(dmac)(每克napa4.6毫升dmac)。开始搅拌及n2吹扫。添加1.05当量n,n-二异丙基乙胺(dipea)，同时维持批料温度低于35℃。最初napa溶解。在陈化的同时形成白色沉淀，但沉淀对反应效能无影响。将2197克(1.10当量)3-氟-2-肼基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶(pyrh)添加至批料中。批料温度调至10±5℃。在10±5℃2208克(1.2当量)n-(3-二甲基氨基丙基)-n-乙基碳二亚胺盐酸盐(edc)分四部分(大致相等)经至少1小时(每部分相隔约20分钟)添加。
批料陈化直至达到酰胺转化目标。若在2小时内未达到酰胺转化目标，则添加额外edc直至达到转化目标。一旦达到目标，批料加热至55℃直至溶液均质。批料经由≤20微米串联过滤器过滤至反应器中。容器及过滤器用dmac(每克napa0.2毫升dmac)冲洗。批料温度调至45±5℃。
向反应器装入(r)-n'-(3-氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5h)-基)丙酰肼(hydz)(0.01当量)于水(0.3毫升/克)中的晶种浆液。
批料在50±5℃陈化至少30分钟。批料温度经至少2小时调至20±5℃。批料在20±5℃陈化至少30分钟。在25±5℃经至少2小时添加每克2.90毫升水。批料在20±5℃陈化至少1小时。对批料浆液进行过滤以收集产物。产物用30％dmac/h2o(0.5体积)置换洗涤。产物饼用水(3体积)置换洗涤。产物饼在玻璃料上在真空/氮气流下干燥直至水含量≤0.2重量％，如通过卡耳费雪滴定(karlfischertitration，kf)测定。产物为白色结晶固体。产率为约83-84％。ee通过hplc测量且发现>99.8％ee。纯度通过hplc测定且发现≥99.8lcap(纯度通过lc面积百分比测定)。
因此，实施例2显示根据本公开hydz的合成。
实施例3
合成(r)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮盐酸盐(化合物a-hcl)--途径1
流程3途径1-合成(r)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮盐酸盐
(r)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮盐酸盐(化合物a-hcl)根据流程3途径1通过以下操作合成。向15升反应器即反应器1装入750克hydz且反应器夹套温度调至20±5℃。氮气吹扫在反应器1中开始且启动冷凝器冷却剂(5±5℃)。乙腈(3.4升，4.5体积)添加至反应器1中且开始搅拌。420克(2.5当量)2,6-二甲基吡啶添加至反应器中。
二苯基氧膦基氯ph2p(o)(cl)溶液通过将850克(2.3当量)ph2p(o)(cl)及300克乙腈组合在适当容器中来制备。ph2p(o)(cl)溶液的内含物添加至反应器1中。夹套温度经60±30分钟调节直至达到批料的回流温度(大约85℃)。反应搅拌14±6小时。批料温度降至75±5℃且对批料取样以进行ipt分析。预期结果≤2％hydz剩余。若未达到目标，继续在回流温度下加热9±6小时。取样，分析，且重复加热直至获得满意的转化分析结果(<10％hydz视为满意的，实际上实现<1％)。通过hplc分析最终样品的光学纯度，且发现>99.5％ee。
k2co3/kcl淬灭溶液(5.0体积)通过将555克(3.1当量)碳酸钾与335克(2.9当量)氯化钾及3450克水组合在适当容器中来预先制备。淬灭溶液经至少15分钟添加至反应器1中，维持批料温度在60±5℃。当碱水溶液与过量酸反应时，发生一些鼓泡(co2)。3.0升(4.0体积)甲苯在65±5℃添加至反应器1中。取批料样品以进行ipt分析。样品的下部(水)相通过ph探针(玻璃电极)分析。若范围为ph8-11则ph值可接受。样品的上部(有机)相通过hplc分析。
批料在65±5℃搅动20±10分钟。搅拌停止且使悬浮液静置至少20分钟。水相自反应器1经由密闭转移排至适当插入容器中。剩余有机相自反应器1经由密闭转移排至适当插入容器中。水相转移回反应器1。
水性流份洗涤物通过将2.3升(3.0体积)乙腈及2.3升(3.0体积)甲苯在适当容器中组合来预先制备。水性流份洗涤物添加至反应器1中。批料在65±5℃搅动20±10分钟。搅拌停止且使悬浮液静置至少20分钟。下部(水)相自反应器1经由密闭转移排至适当插入容器中。有机相自反应器1经由密闭转移排至含有第一有机流份的插入容器中。测量两种有机流份的合并质量且有机流份转移回反应器1。搅动开始且批料温度调至60±10℃。取批料样品且通过hplc测试化合物a含量。反应器1的内含物在真空(约300-450毫米汞柱)下蒸馏至约8体积，同时维持60±10℃的批料温度及低于85℃的夹套温度。最终体积在8体积与12体积之间。
反应器1中氮气吹扫重新开始且批料温度调至70±5℃。取批料样品以通过gc测定甲苯含量。若结果不在0-10％面积内，则继续蒸馏且同时添加等体积2-丙醇，至多5体积，以维持恒定批料体积。取样，分析，且重复蒸馏直至甲苯含量在0-10％面积窗内。蒸馏结束后，540克(450毫升，3.5当量)盐酸经45±15分钟添加至反应器1中，同时维持批料温度在75±5℃。
化合物a-hcl晶种悬浮液通过将7.5克化合物a-hcl与380毫升(0.5体积)3丙醇在适当容器中组合来预先制备。晶种悬浮液在75±5℃添加至反应器1中。批料在75±5℃搅动60±30分钟。批料经3±1小时冷却至20±5℃。批料在20±5℃搅动30±15分钟。2.6升(3.5体积)庚烷经2±1小时添加至批料中。批料接着在20±5℃搅动60±30分钟。取批料样品且过滤以进行ipt分析。针对化合物a-hcl分析滤液。若滤液中化合物a-hcl的量大于5.0毫克/毫升，则批料在过滤前保持在20℃至少4小时。若滤液中化合物a-hcl的量在2-5毫克/毫升范围内，则反应器1的内含物经由≤25微米ptfe或pp滤布过滤，将滤液送至适当容器。
第一饼洗涤物通过将1.5升(2.0体积)2-丙醇与1.5升(2.0体积)庚烷在适当容器中组合来预先制备。第一饼洗涤物添加至反应器1中且内含物在20±5℃搅动大约5分钟。反应器1的内含物转移至饼且过滤。3.0升(4.0体积)庚烷的第二饼洗涤物添加至反应器1中且内含物在20±5℃搅动大约5分钟。反应器1的内含物转移至饼且过滤。湿饼在氮气流及真空下干燥直至庚烷含量小于0.5重量％，如通过gc测定。干燥产率为701克，85％，呈黄色粉末。通过hplc分析干燥物质的化学纯度及潜能且通过gc分析剩余溶剂含量。分离的产物为88.8％化合物a-hcl，具有99.8％ee及0.6％水。
因此，实施例3展示根据本公开化合物a-hcl的合成。
实施例4
合成(r)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮盐酸盐(化合物a-hcl)--途径2
流程4：途径2-合成(r)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮盐酸盐
(r)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮盐酸盐根据流程4途径2通过以下操作合成。干净且干燥60升反应器装配有回流冷凝器、氮气入口且排出至洗涤器(反应器1)。反应器1的夹套温度设为20℃。洗涤器装配至反应器1的出口，且漂白水溶液装入洗涤器。开启循环泵(商业5.25％naocl)。洗涤器泵打开且对反应器1开始进行n2吹扫。向反应器1装入2597克(0.52当量)拉文森试剂。接着向反应器1装入6000克(1.0当量)hydz及30升(5.0体积)乙腈(mecn)。开始搅动反应器1。反应器加热至50±5℃且陈化直至lc分析展示hydz消耗(≥99％转化)。
第二个干净且干燥的反应器即反应器2的夹套温度设为50℃。反应器1的内含物经由5微米串联过滤器转移至反应器2。反应器1用mecn冲洗，且冲洗液经由串联过滤器转移反应器2。向反应器2装入甲苯(31.7千克)。
在另一个容器中，16.7％k2co3溶液通过添加7200克k2co3及36升水至容器中且充分震荡容器直至所有固体溶解来制备。k2co3溶液的一半内含物经至少10分钟添加至反应器2中。反应器2的批料温度调至50±5℃。反应器2中的批料在50±5℃搅动至少1小时。搅动停止且使反应器2中的批料进行相分离。移除水相。k2co3溶液的剩余内含物经至少10分钟添加至反应器2中。反应器2中的批料温度调至50±5℃。反应器2中的批料在50±5℃搅动至少1小时。搅动停止且使反应器2中的批料进行相分离。移除水相。
干净且干燥的反应器即反应器3的夹套温度设为50℃。反应器2的内含物经由5微米串联过滤器转移至反应器3。反应器3的内含物在减压下蒸馏。异丙醇(ipa，23.9千克)装入反应器3中且接着批料进行蒸馏。ipa(23.2千克)再次添加至反应器3。重复装入/蒸馏/装入循环。反应器3中的批料温度调至70±15℃。接着向反应器3装入去离子水(1.8升)。浓盐酸(1015毫升)在70±15℃经至少15分钟添加至反应器3中。
化合物a-hcl的晶种通过将晶种及ipa在另一个容器中组合来制备。化合物a-hcl晶种呈浆液形式添加至反应器3中。反应器3中的批料在70±15℃陈化至少15分钟以确保晶种保存。反应器3中的批料经至少1小时冷却至20±5℃。庚烷(24.5千克)在20±5℃经至少1小时添加至反应器3中。批料在20±5℃陈化至少15分钟。反应器3的内含物经由装配有≤25微米ptfe或pp滤布的奥罗拉过滤器(aurorafilter)过滤。母液用以冲洗反应器3。
在另一个容器中通过添加ipa及庚烷至容器中且震荡来预先制备50％v/vipa/庚烷溶液。来自反应器3的滤饼用50％ipa/庚烷溶液洗涤。必要时，在经由奥罗拉过滤器过滤内含物之前，ipa/庚烷混合物或单独的庚烷可添加至反应器3。饼用庚烷洗涤。饼在氮气及真空下干燥直至通过gc分析存在约≤0.5重量％庚烷。通过非手性hplc分析产物纯度及重量％分析，通过qnmr分析重量％，通过kf分析水含量，通过xrd分析形式，通过手性hplc分析手性纯度，且通过icp元素分析来分析k及p含量。
通过非手性hplc，化合物a-hcl具有99.56面积％的纯度及88.3重量％分析，且通过qnmr测得89.9重量％。如通过kf测定，水含量为0.99重量％。如通过手性hplc测定，手性纯度为99.9％ee。如通过icp元素分析测定，p及k含量分别为171ppm及1356ppm。
因此，实施例4展示根据本公开化合物a-hcl的合成。
实施例5
合成(r)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(化合物a)--途径3
流程5：途径3-合成(r)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(化合物a)
(r)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮根据流程5途径3通过以下操作合成。0.760克(1.6毫摩尔)n'-(3-氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5h)-基)丙酰肼(hydz)及0.62克(2.4毫摩尔)三苯基膦溶于16毫升thf中。添加0.31毫升(2.4毫摩尔)三甲基硅烷基(tms)-叠氮化物，接着添加0.37毫升(2.4毫摩尔)dead，维持反应温度低于33℃。反应物在室温下搅拌50分钟。反应混合物真空浓缩。
粗物质溶于二氯甲烷中且负载至硅胶上。粗物质经由中压液相色谱法，使用90:10:1dcm:meoh:nh4oh溶剂系统来纯化。收集350毫克(48％产率)呈棕褐色固体状的(r)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮。亦收集(s)异构体。通过hplc，产物具有97％的纯度。
因此，实施例5展示根据本公开对映异构纯的化合物a的合成。
实施例6
合成(r)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(化合物a)及其盐酸盐--途径3
流程6：途径3-合成(r)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(化合物a)及其盐酸盐
将(r)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮根据方案6途径3通过以下操作合成。向50ml三颈烧瓶中添加二硫化苯并噻唑(3.31g，9.97mmol)、hydz(4.0g，8.31mmol)和搅拌棒，所述三颈烧瓶装配有回流冷凝器、热电偶和隔膜，回流冷凝器的顶部有氮入口。烧瓶顶部空间用氮吹扫，，将固体在环境条件下悬浮在mecn(20.00ml，5ml/g)中。将烧瓶内容物在加热套上加热至50℃。最后，在搅拌下通过注射泵经1h逐滴添加三甲基膦在thf中的溶液(9.97ml,9.97mmol)。将冰袋原位敷在烧瓶一侧的回流冷凝器上。自添加之后约0.5h，对所得悬浮液进行取样，分析显示前末端基(penultimate)转化约为99％，化合物a相对于苯并噻唑-2-硫醇(“btsh”)的加合物选择性为约94％。
自添加之后约0.75h，将黄色反应混合物在冰浴中冷却至0℃，经2h逐滴添加在水中的30％过氧化氢(2.037ml，19.94mmol)。允许反应溶液温热至室温过夜。
将悬浮液加热至30℃，保持在所述温度3h，然后冷却至室温。完全冷却之后，取等份过滤，通过液相色谱分析滤液，显示化合物a与btsh加合物的比为99:1(99％compoundavs.btshadduct)(化合物a的总纯度为91％)。
将约0.5"厚的硅藻土滤垫安置在50ml一次性过滤器玻璃料上，用甲苯(32.0ml，8ml/g)湿润。将反应悬浮液转移至硅藻土垫，过滤除去与btsh相关的副产物，用mecn(2.000ml，0.5ml/g)洗涤。将滤液转移至100ml圆底烧瓶，用30ml(7.5体积)的水性淬灭溶液处理，所述水性淬灭溶液由碳酸氢钠(7.5ml，8.93mmol)和硫代硫酸钠(3.75ml，4.74mmol)组成，其盐的总含量为约5wt％。将悬浮液搅拌约15min，然后使其分层。分层后，对含水废物流进行lc分析，显示8％的损失。对有机流进行类似分析，显示71％的分析产量，表明约20％流失到废滤饼里。
将有机相转移至50ml的三颈圆底烧瓶，所述三颈圆底烧瓶具有磁搅拌棒、热电偶以及配有冰冷接受瓶的短程蒸馏头。将沸腾的烧瓶内容物在55℃和300托(torr)的压力进行蒸馏。将体积减少至17ml。在恒定体积继续蒸馏，伴随着注入ipa(约75ml)。将所得稀悬浮液过滤至温热烧瓶中，并且添加水(0.8ml)。将溶液加热至80℃。已达到所述温度之后，添加37％的浓盐酸(0.512ml，6.23mmol)，所述溶液中加入约30mg(约1wt％)化合物a的盐酸盐籽晶。将籽晶保持15min。接下来将悬浮液经2h冷却至20℃。最后通过注射泵经2h添加庚烷(17ml，6体积)。允许悬浮液在环境条件下搅拌过夜。
将黄绿色固体在m-多孔性玻璃过滤器熔块上过滤。将湿滤饼用1:1庚烷/ipa(2体积，5.5ml)洗涤，然后用另外2体积的庚烷(5.5ml)洗涤。使滤饼风干。对干燥的滤饼(3.06g，78.5wt％，94lc面积％的化合物a，62％收率)进行手性lc分析，显示光学纯度为99.6％ee。
因此，根据所公开的内容，实施例6显示合成对映异构纯化合物a及其盐酸盐。
实施例7
化合物a的再结晶
流程7：化合物a的再结晶
化合物a-hcl再结晶成化合物a。向夹套温度为20℃的(60升)夹套反应器即反应器1装入5291克1.0当量化合物a-hcl。2体积(10.6升)ipa及1体积(5.3升)水添加至反应器1中且开始搅动反应器1。
nahco3水溶液通过将nahco3(1112克)及水(15.87升，3体积)装入适当容器中且充分震荡直至所有固体均溶解来预先制备。制备的nahco3溶液经至少30分钟添加至反应器1中，维持批料温度低于30℃。批料温度接着调至约60℃。反应溶液通过经由串联过滤器将反应器1的内含物转移至夹套温度为60±5℃的第二反应器即反应器2来过滤。经由串联过滤器经至少30分钟向反应器2装入水(21.16升)，维持批料温度在大约60℃。添加后，批料温度调至大约60℃。
晶种通过将化合物a晶种(0.01当量)及ipa/水(20:80)以足以获得悬浮液的量在适当容器中组合来制备。晶种制备步骤预先进行。向反应器2装入晶种浆液。批料在55℃-60℃陈化至少15分钟。批料经至少1小时冷却至20±5℃。来自反应器2的批料经由湿磨机再循环至少1小时，例如使用60赫兹下1个精细转子定子，流速为4升/分钟，历时约150分钟。
在研磨操作期间针对粒径分布对反应混合物取样。固体通过马尔文(malvern)粒径分布(particlesizedistribution，psd)及显微镜成像来分析。在研磨操作结束时再次分析反应混合物样品。上清液浓度通过hplc分析，且固体通过马尔文psd及显微镜成像分析以目测所得晶体。
批料温度调至35±5℃且批料陈化至少1小时。批料经至少2小时冷却至20±5℃。对反应混合物取样以测定上清液中剩余产物的量。针对上清液中化合物a≤5毫克/毫升的目标，通过hplc分析上清液浓度。反应器2的内含物经由装配有≤25微米ptfe或pp滤布的奥罗拉过滤器过滤。
制备20％v/vipa/水溶液且来自反应器2的滤饼用20％ipa/水溶液洗涤。饼接着用水洗涤。必要时，在过滤之前ipa/水溶液或水单独可添加至反应器2中以冲洗反应器的内含物。饼在湿氮气及真空下干燥直至达到目标残余水及ipa含量。通过kf分析，产物具有3.2％-4.2％水。产物通过gc针对残余ipa(可接受的约小于或等于约5000ppm)分析。产率及纯度分别测得为100％及99.69％(通过hplc)。
因此，实施例6展示根据本公开化合物a自盐酸盐化合物a-hcl的再结晶。
实施例8
合成(r)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(化合物a)
流程8合成(r)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮
(r)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮根据流程8通过以下操作合成。干净且干燥60升反应器装配有回流冷凝器、氮气入口，且排出至洗涤器(反应器1)。反应器1的夹套温度设为20℃。洗涤器装配至反应器1的出口，且漂白水溶液装入洗涤器。开启循环泵(商购5.25％naocl)。打开洗涤器泵且开始对反应器1进行n2吹扫。向反应器1装入1599.5克(0.52当量)拉文森试剂。接着向反应器1装入24.4升乙腈(mecn)。开始搅动反应器1。经1±0.5小时分批添加3664.7克(1.0当量)hydz至反应器中，使用乙腈(5升)作为冲洗液。反应器加热至50±5℃且陈化直至lc分析展示hydz消耗(≥99％转化)。
反应器冷却至20℃且通过hplc针对化合物a分析反应物。分析展示99％化合物a的粗产率。
反应器1的内含物经由1微米串联过滤器转移至第二反应器即反应器2。向反应器2装入2升水。反应器2连接至批料浓缩器且真空蒸馏直至最终体积为约10升。蒸馏期间夹套温度为50℃且罐温维持低于50℃。批料接着冷却至20℃。
在另一个容器中10％k2co3溶液通过添加1160克k2co3及10450毫升水至容器中且充分震荡容器直至所有固体均溶解来制备。k2co3溶液经由串联过滤器(5微米)添加至反应器2中。13千克经纯化的水经由串联过滤器(5微米)添加至反应器中。
化合物a晶种经由另一端口添加至反应器中。所得浆液陈化一小时，在此期间观测到结晶。反应器置于真空下且装入16升水。所得浆液在20℃陈化隔夜。产物浆液经由25微米滤布过滤且先后用10升10％mecn的水溶液及12升水洗涤。产物在玻璃料上在周围过滤湿气的空气流下干燥。
化合物a呈单水合物结晶固体状分离，其在<11％rh下可逆地脱水。干燥后，如通过kf测定，恒定重量固体中存在3.9重量％水。3.317千克89％产率的化合物a呈淡黄色固体状分离。如通过lcap测定，，产物具有99.4重量％纯度。
实施例9
合成naph--途径1
流程9：合成naph--途径1
合成化合物a的naph起始物质根据流程9途径1通过以下操作合成。6升夹套反应器即反应器1的夹套温度设为22℃。2409克(1.0当量)5-溴-2-甲基烟酸乙酯、824克(1.0当量)三嗪以及3.6升二甲亚砜(dmso)添加至反应器中。夹套温度调至45℃。搅动反应器直至得到均质溶液。一旦完全溶解(目测)，则反应器1的夹套冷却至22℃。
准备第二个60毫升反应器即反应器2。8.0升水装入洗涤器。4.0升10n氢氧化钠添加至洗涤器中且洗涤器连接至反应器2。开启冷却冷凝器。6411.2克碳酸铯及12.0升dmso添加至反应器2中。开始搅动反应器2。反应器2的批料温度调至80℃。来自反应器1的溶液在80℃经1小时缓慢添加，同时监测内部温度。1.2升dmso作为冲洗液添加至反应器1中。dmso冲洗液经6分钟自反应器1转移至反应器2。反应器2搅动超过1小时且通过hplc监测向3-溴-1,6-萘啶-5(6h)-酮的转化，直至剩余5-溴-2-甲基烟酸乙酯≤1.0％。当反应结束时批料温度调至60℃。使用192毫升/分钟的蠕动泵，将24.0升(10体积)水经2小时添加至反应器2中，维持60±5℃的反应温度。反应器2经1小时10分钟冷却至22℃。在22±5℃继续搅拌直至上清液分析3-溴-1,6-萘啶-5(6h)-酮小于3毫克/毫升(通过hplc分析)。结晶产物经由装配有25微米聚丙烯滤布的奥罗拉过滤器过滤。反应器及滤饼先后用75重量％h2o-dmso溶液(3体积，由1.6升dmso及5.6升水制成)及水(7.2升，3体积)洗涤，且最终用甲苯(7.2升，3体积)洗涤。产物饼在奥罗拉过滤器上在真空及氮气流下在周围温度下干燥。当kf为<2.0重量％水时产物测得为干的。2194克3-溴-1,6-萘啶-5(6h)-酮呈米色固体状分离。化学纯度为99.73％。调节的产率为2031.6克(91.9％)。
100升反应器即反应器3的夹套温度设为15±5℃。6.45升2-甲氧基乙醇添加至反应器中且开始搅动。(8107克)叔丁氧化锂逐份添加至反应器中，维持反应器温度在15℃至24℃范围内。3795克3-溴-1,6-萘啶-5(6h)-酮添加至反应器中。添加4毫升2-甲氧基乙醇以冲洗反应器壁上的固体。反应器内含物搅拌至少5分钟。在1大气压氮气下将反应混合物加热至蒸馏以移除t-buoh及水(夹套温度145℃)。继续蒸馏直至罐温达到122±3℃。对反应器内含物取样且通过kf分析水含量。反应混合物冷却至小于35℃。243克cubr添加至反应器中。反应混合物通过施加真空至50托且用氮气回填三次来脱气。批料加热至120±5℃，同时维持夹套温度低于150℃。批料搅动(174转/分)15.5小时。取反应样品且反应进展通过hplc监测。当剩余3-溴-1,6-萘啶-5(6h)-酮小于1％时，夹套温度冷却至25℃。
奥罗拉过滤器装备有25微米ptfe布且装入
在标记为hedta溶液的另一个容器中，混合589.9克n-(2-羟基乙基)乙二胺三乙酸三钠盐水合物及7660毫升水以制备澄清溶液。hedta溶液缓慢添加至反应器中，同时维持批料温度在约80℃-82℃。批料接着冷却至72℃。
naph(31.3克)于200毫升水中的水性晶种浆液添加至反应器中。浆液陈化30±10分钟。20升水缓慢添加至反应器中以维持温度在65±5℃。批料在65±5℃陈化30分钟。批料经1小时冷却至20℃。反应器内含物用压缩空气净化1小时，且接着批料进一步冷却至-15℃且陈化12.5小时。批料经由装配有25微米ptfe滤布的离心机过滤。收集5.31千克湿饼(60-62重量％)。湿饼在6体积hedta溶液中再形成浆液且经离心机过滤。收集的湿饼在离心机中干燥，且转移至奥罗拉过滤器，继续干燥。
收集通过kf测定具有2.7％水含量的2.82千克(76％分离产率)naph。
因此，实施例8展示根据实施例naph的合成。
实施例10
合成naph--途径2
流程10：经由途径2合成naph
用于合成化合物a的naph起始物质根据流程10途径2通过以下操作合成。
制备经保护的2-甲氧基-吡啶-4基胺。1600升反应器用氮气清洗且装入120升n,n-二甲基乙酰胺、100.0千克2-甲氧基-吡啶-4-基胺以及89.6千克三乙胺，维持反应器温度低于20℃。在另一个容器中，103.0千克特戊酰基氯溶解于15.0升n,n-二甲基乙酰胺中且冷却至小于10℃。特戊酰基氯溶液使用添加漏斗经3.2小时添加至反应器中，同时维持反应器温度在5℃与25℃之间。添加漏斗用15.0升n,n-二甲基乙酰胺洗涤，添加至反应器中。反应物在20℃-25℃搅拌2.3小时。取反应样品且通过tlc分析2-甲氧基-吡啶-4基胺。溶液中无2-甲氧基-吡啶-4基胺剩余且反应物在20-25℃在氮气下陈化隔夜。1200升去离子水经2小时添加至反应物中，同时反应物维持在5℃-15℃。所得混合物在15℃搅拌2小时且接着冷却至5℃。反应物在700转/分-900转/分下分3批离心。各批用去离子水(3×167升)在800转/分下洗涤3次。获得的湿固体在真空下55℃分2批干燥18小时，筛分且再次在真空下在55℃干燥21小时直至如通过kf测定，水含量≤0.2％。收集80.4千克(89.7％产率)呈白色固体状的经保护的2-甲氧基-吡啶-4基胺。
制备经保护的3-甲酰基-4-氨基-2-甲氧基吡啶。1600升反应器用氮气清洗且装入1000升thf及70.5千克经保护的2-甲氧基-吡啶-4基胺。反应物在15℃-25℃搅拌10分钟。反应物冷却至-5℃且经11.5小时添加236.5千克正己基锂(于己烷中的溶液)，同时维持反应温度≤-4℃。反应物维持在≤-4℃，历时2小时。反应样品用d2o淬灭且邻位锂化的程度通过1hnmr测定(98.2％转化)。61.9千克二甲基甲酰胺(dmf)在≤-4℃经3.2小时添加。在≤-4℃搅拌7.5小时后，反应样品通过hplc针对转化分析(98.5％转化)。
1600升反应器即反应器2用氮气清洗且装入145升thf及203.4千克乙酸。所得溶液冷却至-5℃。第一反应器的内含物在0℃经2.5小时转移至反应器2。第一反应器用50升thf洗涤且洗涤物转移至反应器2中。353升去离子水添加至反应器2中，同时维持温度低于5℃。倾析15分钟后，移除水层且有机层在大气压下浓缩5小时，直至体积为337升。添加异丙醇(350升+355升)且反应物再在大气压下浓缩直至体积为337升。蒸馏停止，且在75℃-94℃90升异丙醇添加至反应器中。350升去离子水在60℃-80℃经1小时添加至反应器中(在添加结束时温度为约60℃-65℃)。反应物冷却至0℃-5℃。1小时后，过滤所得悬浮液。反应器2用去离子水(2×140升)洗涤两次。洗涤物用以冲洗过滤器上的固体。湿固体在真空下在50℃干燥15小时。产生71.0千克(80％产率)经保护的3-甲酰基-4-氨基-2-甲氧基吡啶。通过lcap，发现经甲酰基取代的吡啶纯度为92.7％。
1600升反应器即反应器3用氮气清洗且连续装入190升乙醇、128.7千克经保护的3-甲酰基-4-氨基-2-甲氧基吡啶、144升去离子水以及278.2千克氢氧化钠。批料加热至60℃-65℃且329.8千克亚硫酸氢盐加合物经1小时添加。1小时搅拌后，取样品进行hplc分析，其展示100％转化。批料在60℃-65℃陈化2小时，接着缓慢冷却至20℃-25℃。批料在20℃-25℃陈化12小时。过滤批料且反应器用水(2×125升)洗涤。洗涤物用以冲洗过滤器上的固体。湿固体用500升去离子水转移至反应器且加热至45℃-50℃，历时1小时。使批料回至20℃-25℃(24小时)。固体过滤且反应器用去离子水(2×250升)洗涤。洗涤物用以冲洗过滤器上的固体。获得112.5千克湿白色固体(含有85.1千克(干燥)萘啶，72.3％产率，如通过hplc测定，超过97％纯度)。湿产物未经干燥直接用于下一步。
1600升反应器用氮气清洗且装入417升去离子水及112.5千克湿萘啶。洗涤器用700升水及92.2千克单乙醇胺填充。盐酸溶液(46.6千克于34升去离子水中稀释)在15℃-20℃经10分钟添加至反应器中。批料加热至60℃-65℃，历时3小时。取批料样品且如通过tlc测定，不含剩余起始物质。浓氢氧化钠溶液(58.2千克于31升去离子水中)在60℃-65℃添加至反应器中。65％溶液经15分钟添加且接着批料引入结晶的naph晶种。2.5小时后观测到结晶且接着添加剩余35％氢氧化钠溶液(ph11.1)。批料冷却至25℃-30℃且磷酸二氢钠溶液(1.8千克于2.9升去离子水中)在25℃-30℃经25分钟添加(ph＝6.75)。批料在15℃-20℃搅拌12小时且过滤。反应器用去离子水(2×176升)洗涤两次。洗涤物用以冲洗过滤器上的固体。湿固体在真空下在50℃干燥直至水含量<5％(通过kf测得)，得到78.1千克(73.8％产率，≥95％)呈米色粉末状的naph。
因此，实施例9展示根据本公开naph的合成。
实施例11
合成(r)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5h)-基)丙酸萘-2-磺酸盐(napa)
流程11：合成napa，途径3
napa根据流程11途径3通过以下操作合成。4.75克3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮悬浮于45毫升dmf中。2.58毫升(s)-乳酸甲酯及9.05克三苯基膦添加至悬浮液中。反应混合物冷却至0℃。经由注射器逐滴添加5.12毫升偶氮二甲酸二乙酯(dead)。混合物在0℃搅拌1小时。取反应样品且通过lcms测定反应结束。反应混合物真空浓缩，得到呈黄色油状的粗物质。
1克粗物质于二氯甲烷中负载至硅胶预管柱上。样品使用伊斯科康贝-快速系统(iscocombi-flashsystem)来纯化；管柱40克，溶剂系统己烷/乙酸乙酯，梯度0-100％乙酸乙酯，经15分钟。产物以100％乙酸乙酯洗脱。产物流份合并且真空浓缩。收集256毫克呈淡黄色油状的(r)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5h)-基)丙酸甲酯。
剩余残余物分配于在苯与6n盐酸水溶液(35.9毫升)之间。酸性层用苯(3次)、乙醚(2次)、乙酸乙酯(2次)以及二氯甲烷(1次)萃取。二氯甲烷层用6n盐酸水溶液(2次)反萃取。水层用thf(80毫升)稀释。混合物在80℃加热3小时。反应混合物浓缩以移除thf。剩余酸性水层用乙酸乙酯及二氯甲烷萃取。水层真空浓缩。剩余固体用甲醇湿磨。混合物过滤以移除固体(萘啶酮)。甲醇层真空浓缩。剩余固体在冷冻干燥器上干燥隔夜。收集10.2克呈黄色固体状的物质。如通过hplc测定，napa占此物质的72％。
1.0克粗物质溶解于最小量的热iproh中，接着过滤且冷却至室温。未发生结晶；因此，溶液在冷冻机中冷却隔夜。形成黄色沉淀。固体在玻璃料上收集且用最少iproh洗涤。收集171毫克黄色固体，通过lc-ms及1hnmr检测，其为napa及少量萘啶酮。
酸-碱萃取。约1克粗物质溶解于饱和碳酸氢钠水溶液中。粗物质用二氯甲烷萃取。水层ph值用乙酸调至6-7，接着用二氯甲烷萃取。分离11毫克产物，大部分产物保持在水层中。ph值用额外乙酸降至大约4-5。水层用二氯甲烷、乙酸乙酯以及15％甲醇/二氯甲烷萃取。有机层真空浓缩，得到如通过lc-ms测定，260毫克呈游离碱形式的napa。
因此，实施例10展示根据本公开napa的合成。
实施例12
合成亚硫酸氢盐加合物
流程12：合成亚硫酸氢盐加合物
方法1
亚硫酸氢盐加合物根据流程12的方法1通过以下操作合成。2升圆底烧瓶(rbf)用氮气净化且装入73.1毫升试剂级乙二酰氯及693毫升二氯甲烷。批料冷却至小于-40℃。88毫升二甲亚砜在低于-40℃经由添加漏斗添加至烧瓶中。添加后，批料在-60℃搅拌10分钟。97毫升二乙二醇单甲醚低于-50℃经10分钟添加至烧瓶中。所得白色浆液在-60℃搅拌30分钟。229毫升三乙胺低于-30℃经由添加漏斗经1小时添加至烧瓶中。批料升温至室温。300毫升mtbe添加至烧瓶中且批料搅拌15分钟。浆液经由烧结漏斗过滤且饼用300毫升mtbe洗涤。滤液浓缩至350克-400克且接着再过滤以移除三乙胺-盐酸盐，且固体用mtbe冲洗，得到357.7克微黄色滤液溶液。溶液通过qnmr分析且包括19重量％(68克)所需醛(70％粗产率)。溶液浓缩至150.2克。
向500毫升rbf装入60.0克亚硫酸氢钠及150毫升水，得到澄清溶液。浓醛溶液经5分钟添加至亚硫酸氢盐水溶液中。观测到放热温度自18℃升高至60℃。溶液用15毫升水冲洗。所得黄色溶液冷却至室温且在氮气吹扫下搅拌隔夜。溶液进行qnmr。溶液含有43重量％亚硫酸氢盐加合物(300克，70％产率)。
方法2
亚硫酸氢盐加合物根据流程12的方法2通过以下操作合成。2500升反应器用氮气清洗且装入657.5升2-甲氧基乙醇。62.6千克氢氧化锂单水合物添加至反应器中，同时维持温度低于30℃。反应器加热至113±7℃。270升溶剂经1小时蒸馏且接着反应器温度调至110℃。269.4千克溴乙醛二乙醇缩乙醛经16分钟添加，维持温度在110℃与120℃之间。反应加热至回流(115℃至127℃)，历时13小时。分析反应样品且发现98.3％转化为2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛。反应物冷却至15℃-20℃且1305升甲基叔丁基醚(mtbe)及132升去离子水添加至反应器中。反应物搅拌20分钟且接着倾析。水层转移至1600升反应器中且有机层保持在第一反应器中。水层用260升mtbe萃取10分钟。10分钟倾析后，移除水层且有机层转移至第一反应器。混合的有机层用浓氢氧化钠溶液(2×17.3千克)于去离子水(2×120升)中稀释的混合物洗涤两次，每次15分钟。移除水层，且有机层在大气压下在60℃-65℃浓缩直至体积为540升。有机层冷却至15℃-20℃，得到呈橙色液体溶液状的2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛(417.4千克)，含有215.2千克纯产物(87.3％产率)，如通过1hnmr及hplc分析测定。
1600升反应器即反应器3用氮气清洗且装入595升去离子水，接着经由添加漏斗经25分钟装入37.8千克硫酸，同时维持温度低于25℃。添加漏斗用124升去离子水洗涤且洗涤物添加至反应器3中。
2500升反应器即反应器4用氮气清洗且装入417.4千克2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛溶液。反应器3的内含物经25分钟转移至反应器4中，同时维持反应器4温度低于35℃。批料在30℃-35℃陈化3小时。取批料样品且分析2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛。无2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛剩余。批料陈化5小时，接着冷却至15℃-20℃。
在反应器3中制备碳酸钠(39.2千克)于去离子水(196升)中的溶液。碳酸钠溶液经25分钟转移至反应器4，同时维持反应器4温度低于30℃。所得混合物的ph值为ph5-6。1.0千克碳酸钠分批添加直至ph值为约7-8。在反应器3中制备亚硫酸氢钠(116.5千克)于去离子水(218升)中的溶液。亚硫酸氢钠溶液经20分钟转移至反应器4，同时维持反应器4温度低于30℃。反应器3用去离子水(15升)洗涤且洗涤物添加至反应器4中。批料搅拌1.2小时。23.3千克亚硫酸氢钠添加至反应器4中且批料陈化隔夜。批料在30℃-50℃经6.5小时真空浓缩直至观测到沉淀。批料在大气压力下冷却至0℃-10℃。在0℃-10℃30分钟后，悬浮液在2个过滤器上过滤。反应器4用去离子水(2×23升)洗涤。第一洗涤物用以冲洗第一过滤器上的固体且第二洗涤物用以冲洗第二过滤器上的固体。混合滤液，得到473.9千克呈黄色液体状的亚硫酸氢盐加合物水溶液(202.5千克纯产物，76.3％产率)。
因此，实施例11展示根据本发明亚硫酸氢盐加合物的合成。
实施例13
合成2,3-二氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶
流程13：合成2,3-二氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶，pyrh的前驱体
2,3-二氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶根据流程13通过以下操作合成。在第一3颈2升圆底烧瓶(rbf#1)中制备硼酸盐复合物浆液。向rbf#1装入141克(66.4重量％，基于硼酸盐0.9当量)2-羟基-4,4,5,5-四甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基锂。120毫升(相对于5-氯-2,3-二氟吡啶1.6体积)以氮通气的(2小时)的2-buoh及120毫升(1.6体积)以氮通气的(2小时)水添加至rbf#1中。开始搅动及n2吹扫。反应在20℃陈化至少30分钟(反应陈化至24小时亦为成功的)。
向第二个3颈2升圆底烧瓶(rbf#2)装入1.48克(0.004当量)xphos-环钯及450毫升(相对于5-氯-2,3-二氟吡啶为6体积)以氮通气的(2小时)2-buoh。对rbf#2循环真空/n2清洗三次以用n2使rbf惰性。rbf#2中的批料加热至80℃。75克(1.0当量)5-氯-2,3-二氟吡啶添加至rbf#2中。
硼酸盐复合物浆液自rbf#1转移至500毫升滴液漏斗。rbf#1用30毫升(0.4体积)2-buoh冲洗。使用滴液漏斗，硼酸盐复合物浆液经1小时添加至rbf#2中的热溶液混合物中。1小时后，观测到95％转化。若未观测到超过90％转化，则添加额外硼酸盐复合物浆液(一次0.1当量，以及相对于硼酸盐复合物为1.6体积的1:12-buoh/水)。转化结束后，批料冷却至50℃。冷却的同时，600毫升(8体积)甲苯添加至rbf#2中。300毫升(4体积)含20％w/vnahso3的水添加至rbf#2中且批料在50℃搅拌至少1小时。在50℃使用5微米沃特曼过滤器(whatmanfilter)将批料精致过滤至2升阿特拉斯反应器(atlasreactor)。rbf#2用30毫升(4.0体积)1:12-buoh:甲苯溶液冲洗。在阿特拉斯反应器中批料温度调至50℃，同时搅拌。搅拌停止且使各相静置至少15分钟，同时维持批料在50℃。底部水层与批料分离。向阿特拉斯反应器装入300毫升(4体积)20％w/vnahso3溶液且批料在50℃搅拌1小时。搅动停止且使各相在50℃静置至少15分钟。移除底部水层。开始搅动且向阿特拉斯反应器装入200毫升(4体积)0.5mkf，同时保持批料在50℃至少30分钟。停止搅动且使各相在50℃静置至少15分钟。移除底部水层。开始搅动且向反应器装入300毫升(4体积)水。批料在50℃陈化至少30分钟。停止搅动且使各相在50℃静置至少15分钟。移除底部水层。
有机相通过在减压下(180托，夹套温度70℃，内部温度约50℃)蒸馏而浓缩至最少搅拌体积(约225毫升)。525毫升(7体积)2-buoh添加至阿特拉斯反应器中。有机批料使用减压(85托-95托，夹套温度75℃，内部温度约55℃)再浓缩至最少搅拌体积(约125毫升)。批料总体积用2-buoh调至250毫升。
525毫升(7体积)庚烷添加至阿特拉斯反应器中浆液混合物中。夹套温度调至100℃且批料陈化超过15分钟，直至批料变成均质。批料经至少3小时冷却至20℃。取混合物样品且针对2,3-二氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶分析上清液。若浓度大于10毫克/毫升，则继续陈化至少1小时直至上清液浓度小于10毫克/毫升。批料使用中间玻璃料过滤。滤饼先后用150毫升(2体积)30％2-buoh/庚烷溶液及150毫升(2体积)庚烷洗涤。滤饼在n2/真空下干燥。分离76.64克呈白色固体状的2,3-二氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶(87％产率)。
60升夹套反应器装配有回流冷凝器。在0±5℃开始冷凝器冷却。向反应器装入2612克(1当量)2,3-二氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶且置于氮气氛围下。31.7升(12.2体积)水添加至反应器中且所得浆液在搅动下以氮通气1小时。在氮气氛围下7221毫升(6当量)肼(35重量％于水中)添加至反应器中。反应器加热至100℃，保持2±2小时，直至通过hplc分析反应结束。反应器经2±1小时以每小时40℃的速率冷却至20℃。反应器内含物搅拌10±9小时直至所需上清液分析(母液中pyrh<2毫克/毫升)。反应器内含物经由装配有25微米聚丙烯滤布的奥罗拉过滤器过滤。收集的滤饼用三部分12.0升(4.6体积)水洗涤。滤饼在22±5℃在奥罗拉过滤器上干燥4小时-24小时，或直至如通过kf测定产物含有小于0.5％水。收集干燥产物。收集2.69千克(97％产率)呈白色结晶固体状的2,3-二氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶。如通过kf测定，固体具有12ppm的水含量。
因此，实施例12展示根据本公开pyrh前驱体2,3-二氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶的合成。
实施例14
合成pyrh--途径2
流程14：合成3-氟-2-肼基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-吡啶(pyrh)
3-氟-2-肼基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-吡啶根据流程14通过以下操作合成。60升夹套反应器装配有5升添加漏斗且夹套温度设为20±5℃。在真空下使用聚丙烯转移管线经由20微米串联过滤器添加36.0升(15体积)2-甲基四氢呋喃至反应器中。在搅动下经由量杆，通过在溶液中鼓泡氮气1±0.5小时，来对溶液通气。1小时后，移除量杆但继续氮气吹扫。取1.55千克通气的2-methf以用作冲洗体积。36.7克pd2dba3、75.6克x-phos、259克溴化四丁基铵以及7397克磷酸钾添加至反应器中。检查孔(manhole)用0.125千克通气的2-methf冲洗。反应器搅动且继续氮气吹扫1±0.5小时。接着氮气吹扫停止且反应物置于正压氮气下。
通过氮气鼓泡穿过4升水瓶1±0.5小时来预先制备3.6升(1.5体积)通气的水。在真空下使用聚丙烯转移管线经由20微米串联过滤器将以氮通气的水转移至5升添加漏斗，接着缓慢添加至反应物，同时维持内部温度在20±5℃。5升添加漏斗用2升添加漏斗置换。2412克5-氯-2,3-二氟吡啶添加至2升添加漏斗中。接着5-氯-2,3-二氟吡啶经由2升添加漏斗添加至反应物中。2升添加漏斗用0.060千克通气的2-methf冲洗。83.8克(1.15当量)1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯添加至反应器中，反应器用氮气吹扫1±0.5小时，接着置于正压氮气下。反应器内部温度调至70±5℃。添加最终试剂后批料在70±5℃搅动至少4小时。自反应物取样品且针对转化分析反应进展。每2小时检查反应进展直至反应结束(例如超过99％转化)。批料冷却至20±5℃。
20％w/v亚硫酸氢钠溶液(12.0升，5体积)通过先后装入12.0升水及2411克亚硫酸氢钠至适当容器中且搅动直至均质来制备。20％亚硫酸氢钠溶液转移至反应器中且搅动30分钟。搅动停止，使各相静置，且移除水相。0.5m氟化钾溶液(12.0升，5体积)通过装入12.0升水及348克氟化钾至适当容器且搅动直至均质来制备。0.5m氟化钾溶液转移至反应器中且搅动30分钟。停止搅动，使各相静置，且移除水相。25％w/v氯化钠溶液(12.0升，5体积)通过向适当容器装入12.0升水及2999克氯化钠且搅动直至均质来制备。25％氯化钠溶液转移至反应器中且搅动30分钟。停止搅动，使各相静置，且自反应器移除水相。
有机相通过调节真空压力蒸馏在恒定体积(36升，15体积)下，同时维持反应器内部温度在50±5℃，直至不超过0.3％水剩余。需要时2-甲基四氢呋喃添加至反应器中以维持恒定体积。批料冷却至20℃且转移至鼓中。批料使用精致过滤器(使用5微米串联过滤器)转移至60升连接有批式浓缩器的夹套反应器中。1.2升2-methf用以冲洗鼓。批料通过调节真空压力浓缩至约9体积，同时维持容器内部温度在50±5℃。接着批料通过调节真空压力以恒定体积(22.0升，9体积)蒸馏，同时维持容器内部温度在50±5℃。在残余真空下添加庚烷直至获得15％2-methf:庚烷上清液混合物。在氮气下使压力达至大气压力。反应器经2±2小时冷却至20±5℃。批料在20±5℃搅动，直至上清液分析指示产物量为7毫克/毫升2,3-二氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶。
10％2-methf:庚烷(7.2升，3体积)洗涤溶液通过混合720毫升2-methf与6.5升庚烷来制备，批料浆液经由装配有25微米聚丙烯滤布的奥罗拉过滤器过滤，得到重晶体，其需要在搅拌的同时，用隔膜泵抽吸，使用聚丙烯转移管线穿过反应器顶部。母液再循环以完成转移。反应器及滤饼用两部分10％2-methf:庚烷洗涤溶液(各3.6升)洗涤。产物饼在氮气流下在周围温度下在玻璃料上干燥。当1hnmr分析≤0.05±0.05时确定2,3-二氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶干燥。分离2.635kg灰白色结晶固体(85％产率)。
60升夹套反应器装配有回流冷凝器。在0±5℃开始冷凝器冷却。向反应器装入2612克(1当量)2,3-二氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶且置于氮气氛围下。31.7升(12.2体积)水添加至反应器中且所得浆液在搅动下以氮通气1小时。7221毫升(6当量)肼(35重量％于水中)在氮气氛围下添加至反应器中。反应器加热至100℃，保持2±2小时，直至通过hplc分析反应结束。反应器以每小时40℃的速率经2±1小时冷却至20℃。反应器内含物搅拌10±9小时，直至达到所需上清液分析(母液中pyrh<2毫克/毫升)。反应器内含物经由装配有25微米聚丙烯滤布的奥罗拉过滤器过滤。收集的滤饼用12.0升(4.6体积)水分三份洗涤。滤饼在22±5℃在奥罗拉过滤器上干燥4小时-24小时，或直至如通过kf测定产物含有小于0.5％水。收集干燥产物。分离2.69千克白色结晶固体(97％产率)。通过kf测得水含量为12ppm。
因此，实施例13展示根据本公开pyrh的合成。
在以下编号段落中描述特定方面及实施方式。
一方面，本公开内容提供一种方法，其包括使(r)-n'-(3-氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5h)基)丙酰肼(“hydz”)：
在足以形成(r)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(“a”)的条件下反应：
一方面，所述反应包括使所述hydz与硫磷杂环丁烷(thiophosphetane)化合物接触。所述硫磷杂环丁烷化合物可为2,4-双(芳基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷2,4-二硫化物化合物。再一方面，所述2,4-双(芳基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷2,4-二硫化物化合物为：
本公开内容进一步提供所述硫磷杂环丁烷化合物可以至少约0.4当量，或至少约0.45当量，或至少约0.5当量；或在约0.4当量至约0.65当量，或约0.45当量至约0.65当量，或约0.5当量至约0.55当量范围内或约0.52当量的量存在。
一方面，所述接触在35℃至70℃，或40℃至60℃，或45℃至55℃范围内的温度发生。另一方面，所述接触通过包括添加所述hydz至包括所述硫磷杂环丁烷化合物的浆液的工艺来发生。再一方面，所述hydz分批添加至所述浆液。另一方面，所述浆液包括乙腈。又一方面，所述方法进一步包括化合物a与酸在足以形成化合物a的盐的条件下接触。所述酸可选自由以下组成的组：盐酸、磷酸、樟脑磺酸、2-萘基磺酸、甲磺酸、苯磺酸及其衍生物、琥珀酸、酒石酸、富马酸、马来酸以及其组合。一方面，所述酸包括盐酸。本公开内容提供所述化合物a的盐的产率为至少约80％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约99％。所述化合物a的盐的纯度可为至少约99％，或至少约99.5％，或至少约99.7％。另外，所述化合物a的盐的光学纯度可为至少约98％，或至少约99％，或至少约99.5％，或至少约99.9％ee。
另一方面，本公开内容的方法可进一步包括化合物a与ph值为至少7的富含水的溶剂在足以形成所述化合物a的单水合物形式的条件下接触。一方面，所述溶剂包括水及乙腈，且其中所述水以至少80重量％的量存在。认为所述化合物a的单水合物形式具有至少约99.5％，或至少约99.7％，或至少约99.9％，或约100％的纯度。一方面，所述化合物a的单水合物形式具有至少约99.9％，或约100％的光学纯度。
本公开内容进一步提供一种方法，其中所述反应包括使所述hydz与磷(v)脱水剂接触。一方面，所述脱水剂包括具有以下结构的化合物：
其中各l独立地为c1-6烷基、o-c1-6烷基、芳基、o-芳基、br、cl或i；且r1为cl、br或i。一方面，各l可选自由以下组成的组：me、et、pr、ipr、n-bu、s-bu、i-bu、t-bu、o-me、o-et、o-pr、o-ipr、o-n-bu、o-s-bu、o-i-bu、o-t-bu、苯基、o-苯基、br以及cl。又一方面，各l选自由以下组成的组：me、et、t-bu、o-me、o-et、o-t-bu、苯基、o-苯基、br以及cl。一方面，r1可为cl或br。认为所述脱水剂可包括二苯基氧膦基氯、pocl3或其组合。一方面，所述脱水剂以约1.8当量至约3当量的量存在。再一方面，所述脱水剂以约2.3当量至约2.5当量的量存在。在本公开内容的一方面，所述接触在碱存在下发生。再一方面，所述碱为吡啶。一方面，所述碱包括2,4-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶以及其组合。在本公开内容的一方面，所述碱以超过所述脱水剂的量至少约0.2当量的量存在。另一方面，所述碱以约2.5当量至约4.0当量的量存在。再一方面，所述碱以约2.5当量至约3.5当量的量存在。
本公开内容进一步提供一种方法，其中所述接触在酰胺、环丁砜或腈溶剂中发生。一方面，所述溶剂包括n-甲基-2-吡咯烷酮(“nmp”)、二甲基乙酰胺(“dmac”)、乙腈、丙腈以及其组合。一方面，所述接触在60℃至90℃范围内的温度发生。另一方面，所述温度在83℃至86℃范围内。本公开内容的方法可进一步包括使化合物a与酸在足以形成化合物a的盐的条件下接触。所述酸可选自由以下组成的组：盐酸、磷酸、樟脑磺酸、2-萘基磺酸、甲磺酸、苯磺酸及其衍生物、琥珀酸、酒石酸、富马酸、马来酸以及其组合。一方面，所述酸包括盐酸。在上述方法中，所述化合物a的盐的产率可为至少约85％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约99％。所述化合物a的盐的纯度为至少约88％，或至少约90％，或至少约95％。所述化合物a的盐的光学纯度为至少约99％，或至少约99.5％，或至少约99.8％，或至少约99.9％ee。
本公开内容进一步提供一种方法，其中所述反应包括使hydz与膦
本公开内容进一步包括在包括醇及水的溶液中在足以形成化合物a的单水合物形式的条件下使化合物a结晶：
所述醇包括甲醇、乙醇、异丙醇或其组合。一方面，所述醇包括乙醇。另一方面，所述醇包括异丙醇。醇与水的比率在约1:10至约10:1范围内，或约1:1，或约1:2，或约1:3，或约1:4，或约1:5，或约1:6，或约1:9，或约1:8，或约1:9，或约1:10，或约10:1，或约9:1，或约8:1，或约7:1，或约6:1，或约5:1，或约4:1，或约3:1，或约2:1。一方面，所述醇与水的比率为约1:3，或约1:4，或约1:5，或约1:6，或约2:1。在本公开内容的再一方面，所述化合物a的单水合物形式的产率为至少约95％，或至少约97％，或至少约99％。所述化合物a的单水合物形式的纯度可为至少约99％，或至少约99.5％，或至少约99.7，或至少约99.9％。所述化合物a的单水合物形式的光学纯度可为至少约99.5％，或至少约99.7％，或约100％ee。
本公开内容的方法提供通过使(r)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5h)-基)丙酸(“napa”)：
与3-氟-2-肼基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶(“pyrh”)：
及偶合剂且在足以形成hydz的条件下反应来形成hydz：
一方面，所述napa可为两性离子。另一方面，napa可为盐。本文中考虑到的盐包括hcl、hbr、磺酸或二异丙胺或钾阳离子。一方面，所述盐包括hcl。再一方面，所述磺酸盐可选自由以下组成的组：2-萘磺酸、1-萘磺酸、间二甲苯磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、2-硝基苯磺酸、2,5-二氯苯磺酸、(-)-10-樟脑磺酸、(+)-樟脑-10-磺酸、对氯苯磺酸、甲磺酸以及其组合。又一方面，所述盐包括2-萘磺酸。
本公开内容提供所述偶合试剂可包括选自由以下组成的组的试剂：碳二亚胺试剂、
在上述方法中，所述反应可在偶合添加剂存在下进行。一方面，所述偶合添加剂可为苯并三唑、二羧酰亚胺、琥珀酰亚胺或其组合。一方面，所述偶合添加剂可选自由以下组成的组：n-羟基琥珀酰亚胺(“hosu”)、n-羟基-5-降冰片烯-2,3-二羧酰亚胺(“honb”)、1-羟基苯并三唑(“hobt”)、6-氯-1-羟基苯并三唑(“cl-hobt”)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(“hoat”)以及其组合。再一方面，所述偶合添加剂包括hobt。
一方面，所述反应可在碱存在下发生。一方面，所述碱包括叔胺。所述叔胺可选自由以下组成的组：n,n-二异丙基乙胺(“diea”)、三乙胺(“tea”)、n-甲基吗啉(“nmm”)、惠宁碱(hünigbase)以及其组合。一方面，所述碱可以至少约1当量的量存在。再一方面，所述反应可在非质子性溶剂中发生。所述非质子性溶剂可选自由以下组成的组：乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基乙酰胺(“dmac”)以及其组合。一方面，所述非质子性溶剂可为dmac。hydz的产率可为至少约75％，或至少约85％，或至少约90％，或至少约95％。hydz的纯度可为至少约95％，或至少约97％，或至少约99％，或至少约99.5％，或约100％。hydz的光学纯度为至少约99％，或至少约99.5％，或至少约99.7％，或至少约99.9％ee。
本公开内容提供所述方法，其中所述napa通过将3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(“naph”)：
其中r1为br、cl、i或otf且
r2为cooh或c1-3烷基酯，且
当r2为c1-3烷基酯时，形成所述napa的所述方法进一步包括使所述c1-3烷基酯水解形成酸。一方面，r1可为cl。另一方面，r1可为br。再一方面，r1可为i。再一方面，r1可为otf。在本公开内容的一方面，r2可为cooh。一方面，
本公开内容提供所述方法，其中所述pyrh通过以下形成：
(i)将
其中：
(a)y为f、cl、br、i或otf，且z包括硼酸基团、硼酸酯基团、镁、锌、锆、锡或硅；或
(b)y包括硼酸基团、硼酸酯基团、镁、锌、锆、锡或硅，且z为f、cl、br、i或otf；以及
(ii)将
一方面，所述催化剂包括钯(0)、钯(ii)、镍、铜或铁。再一方面，所述催化剂包括钯(0)或钯(ii)。另一方面，所述催化剂包括pd2(dba)3、pd(pph3)、具有至少一种膦配位体的pd催化剂、peppsi-sipr或选自由以下组成的组的环钯：davephos、xphos、sphos、johnphos、ruphos、brettphos、jackiephos、cphos以及其组合。一方面，所述催化剂包括x-phos环钯。所述方法进一步提供步骤(i)中的所述混合在碱存在下发生。一方面，所述碱选自由以下组成的组：k3po4、csf、cs2co3以及其组合。在上述方法中，y可为cl、br、i或otf，且z可包括硼、镁、锌、锆、锡或硅。一方面，y可为cl。另一方面，y可为br。再一方面，y可为i。另一方面，y可为otf。z可包括硼酸基团、硼酸酯基团或硼盐。一方面，z为硼酸。另一方面，z为选自频哪醇硼烷及儿茶酚硼烷的硼酸酯。再一方面，z为选自由以下组成的组的硼酸盐：9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(“9-bbn”)、n-甲基亚氨基二乙酸硼酸盐(“mida硼酸盐”)以及2-羟基-4,4,5,5-四甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基化物：
z可包括镁、锌、锆、锡或硅。y可包括硼、镁、锌、锆、锡或硅，且z为cl、br、i或otf。一方面，z可为cl。另一方面，z可为br。另一方面，z可为i。再一方面，z为otf。y可包括硼酸基团、硼酸酯基团或硼盐。一方面，y为硼酸。另一方面，y为选自频哪醇硼烷及儿茶酚硼烷的硼酸酯。再一方面，y为选自由以下组成的组的硼盐：9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(“9-bbn”)、n-甲基亚氨基二乙酸硼酸盐(“mida硼酸盐”)以及2-羟基-4,4,5,5-四甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基化物：
一方面，y为
一方面，y可包括镁、锌、锆、锡或硅。
本公开内容公开(i)中的所述混合步骤在选自由以下组成的组的溶剂中发生：二
一方面，步骤(ii)中的所述混合可在至少70℃，或至少80℃，或至少90℃，或至少100℃，或至少110℃的温度发生。提供步骤(ii)中的所述混合可在包括水及醇的溶剂中发生。所述醇可选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇以及其组合。一方面，所述溶剂包括水及甲醇。pyrh的产率为至少约90％，或至少约95％，或至少约97％，或至少约99％。一方面，pyrh的纯度可为至少约97％，或至少约99％，或至少约99.5％，或约100％。
本公开内容提供所述方法，其中所述naph通过以下形成：
(i)将式(i)的甲基烟酸酯：
其中r3为cl、br或i，且r4为烷基；
与1,3,5-三嗪及碱在足以形成式(ii)的萘啶酮的条件下混合
(ii)将所述式(ii)的萘啶酮与甲氧基乙醇、碱以及铜(i)催化剂在足以形成naph的条件下混合：
一方面，r3可选自由以下组成的组：br、cl以及i。一方面，r4可为c1-4烷基。例如，r4可选自由以下组成的组：me、et、n-pr以及n-bu。在本公开内容的再一方面，所述铜(i)催化剂可选自由以下组成的组：cubr、cubr-dms、cu(oac)、cu(otf)以及其组合。一方面，所述铜(i)催化剂进一步包括配位体。一方面，所述配位体选自由以下组成的组：1,10-菲咯啉及3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉中一或两者。在本公开内容的再一方面，步骤(i)中的所述碱可选自由以下组成的组：cs2co3、kotbu、k3po4、k2co3以及其组合。一方面，所述碱为cs2co3或kotbu。在本公开内容的再一方面，步骤(i)中的所述混合可在极性非质子性溶剂中发生。一方面，所述溶剂可包括二甲亚砜或二甲基乙酰胺。本公开内容提供步骤(i)中的所述混合可在约15℃至约100℃范围内或约80℃的温度发生。一方面，步骤(ii)中的所述碱可选自由以下组成的组：kh、nah、lih、kotbu、naotbu、liotbu、buli、hexli、cs2co3、双(三甲基硅烷基)氨基锂(“lihmds”)、双(三甲基硅烷基)氨基钠(“nahmds”)、双(三甲基硅烷基)氨基钾(“khmds”)、二异丙基氨基锂(“lda”)、四甲基哌啶化锂(“litmp”)、lioh、naoh、koh、csoh以及其组合。一方面，步骤(ii)中的所述碱可选自由以下组成的组：cs2co3、liotbu、lihmds、kotbu以及其组合。一方面，步骤(ii)中的所述混合可在具有超过约85℃的沸点的醚溶剂中发生。一方面，所述溶剂可选自由以下组成的组：纯2-甲氧基乙醇、二甘醇二甲醚、二
本公开内容提供所述方法，其中所述naph通过以下形成：
(i)将经保护的n-(3-甲酰基-4-氨基-2-烷氧基)吡啶：
与1-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷-1-磺酸盐：
及碱在足以形成式(iii)的萘啶的条件下混合：
(ii)在足以形成naph的条件下酸化所述式(iii)的萘啶：
一方面，pg选自由以下组成的组：特戊酰氯(pivcl)、特戊酰溴(pivbr)以及特戊酸酐(pivanhydride)。一方面，r8为c1-4烷基。一方面，r8可为ch3。另一方面，
一方面，所述经保护的n-(3-甲酰基-4-氨基-2-烷氧基)吡啶通过以下形成：将经保护的n-(4-氨基-2-烷氧基)吡啶：
与锂试剂在足以形成所述经保护的n-(3-甲酰基-4-氨基-2-烷氧基)吡啶的条件下混合：
一方面，所述锂试剂可选自由以下组成的组：正己基锂、正丁基锂、仲丁基锂、双(三甲基硅烷基)氨基锂(“lihmds”)、二异丙基氨基锂(“lda”)、四甲基哌啶化锂(litmp)以及其组合。一方面，所述锂试剂包括正己基锂及正丁基锂中一或两者。所述混合可在约-50℃至25℃或约-30℃至-10℃范围内的温度发生。所述经保护的n-(3-甲酰基-4-氨基-2-烷氧基)吡啶的产率可为至少约80％或至少约85％或至少约90％。所述经保护的n-(3-甲酰基-4-氨基-2-烷氧基)吡啶的纯度可为至少约95％或至少约60％或至少约30％。
一方面，所述经保护的n-(4-氨基-2-烷氧基)吡啶通过以下形成：将2-烷氧基-吡啶-4基胺：
与碱及式(iv)的特戊酰基化合物：
在足以形成经保护的n-(4-氨基-2-烷氧基)吡啶的条件下混合，其中r5为cl、br或oc(o)烷基。一方面，r5可选自由以下组成的组：cl、br以及oc(o)烷基。再一方面，烷基可选自由以下组成的组：me、et、pr、ipr、n-bu、sec-bu以及tert-bu。所述混合可在约-30℃至50℃范围内或约0℃的温度发生。所述经保护的n-(4-氨基-2-烷氧基)吡啶的产率为至少约85％、至少约90％或至少约95％。一方面，所述n-(4-氨基-2-烷氧基)吡啶具有至少约90％、至少约80％或至少约60％的纯度。
在本公开内容的一方面，所述1-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷-1-磺酸盐：
通过使2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛：
与hso3-、s2o52-或其组合在足以形成所述1-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷-1-磺酸盐的条件下接触来形成。一方面，所述hso3-及s2o52-具有选自由以下组成的组的反离子：li+、k+、na+、me4n+、et4n+、bu4n+以及其组合。再一方面，所述2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛通过用氧化剂氧化2-(2-甲氧基乙氧基)-1-乙醇来形成：
所述氧化剂可选自由以下组成的组：乙二酰氯、氯铬酸吡啶
一方面，所述2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛通过以下形成：
(i)混合
其中r6为cl、br、i或环状二醇保护基；且r7为c1-4烷基；以及
(ii)使
在本公开内容的一方面，r6可选自由以下组成的组：cl、br、i、乙二醇以及1,3-丙二醇。此外，各r7可独立地选自由以下组成的组：ch3、ch2ch3以及ch2ch2ch3。一方面，r7可为ch2ch3。一方面，所述强碱可以在约1当量至约1.5当量范围内的量存在。一方面，所述强碱以约1.2当量的量存在。一方面，所述强碱选自由以下组成的组：nah、lih、liot-bu、buli、hexli、naot-bu、kot-bu、kh、lioh以及其组合。所述混合可在约100℃至约120℃的温度范围内或约110℃发生。所述水解可在酸性条件下发生。所述磺酸盐的产率可为至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。认为所述磺酸盐具有至少约40％、至少约50％或至少约60％的纯度。
本公开内容提供一种方法，其包括：
(i)将式(i)的甲基烟酸酯：
其中r3为cl、br或i，且r4为烷基；
与1,3,5-三嗪及碱在足以形成式(ii)的萘啶酮的条件下混合：
(ii)将所述式(ii)的萘啶酮与甲氧基乙醇、碱以及铜(i)催化剂在足以形成3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(“naph”)的条件下混合：
本公开内容提供一种方法，其包括将经保护的n-(4-氨基-2-烷氧基)吡啶：
与锂试剂在足以形成经保护的n-(3-甲酰基-4-氨基-2-烷氧基)吡啶的条件下混合：
本公开内容提供一种方法，其包括将经保护的n-(3-甲酰基-4-氨基-2-烷氧基)吡啶：
与1-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷-1-磺酸盐：
及碱在足以形成式(iii)的萘啶的条件下混合：
一方面，所述方法进一步包括在足以形成3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(“naph”)的条件下酸化所述式(iii)的萘啶：
一方面，本公开内容提供一种方法，其包括：
(i)将4-氨基-2-烷氧基吡啶：
其中r8为烷基，
与式(iv)的特戊酰基化合物：
其中r5为cl、br或oc(o)烷基，及
碱在足以形成n-(2-烷氧基吡啶-4-基)特戊酰胺的条件下混合：
(ii)将n-(2-烷氧基吡啶-4-基)特戊酰胺与锂试剂在足以形成所述经保护的n-(3-甲酰基-4-氨基-2-烷氧基)吡啶的条件下混合：
(iii)将所述经保护的n-(3-甲酰基-4-氨基-2-烷氧基)吡啶与1-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷-1-磺酸盐：
及碱在足以形成式(iii)的萘啶的条件下混合：
(iv)在足以形成3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(“naph”)的条件下酸化所述式(iii)的萘啶：
本公开内容进一步提供一种方法，其包括使2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛：
与hso3-、s2o52-或其组合在足以形成1-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷-1-磺酸盐的条件下接触：
本公开内容进一步提供一种方法，其包括使化合物a：
在醇及水溶液中在足以形成化合物a的单水合物形式的条件下结晶：
本公开内容提供一种方法，其包括：
(i)将3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(“naph”)：
其中r1为br、cl、i或otf，且
r2为cooh或c1-3烷基酯，且
当r2为c1-3烷基酯时，形成所述napa的所述方法进一步包括使所述c1-3烷基酯水解形成酸；
(ii)将所述napa与3-氟-2-肼基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶(“pyrh”)：
及偶合剂且在足以形成(r)-n'-(3-氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5h)基)丙酰肼(“hydz”)的条件下混合：
(iii)使所述hydz在足以形成(r)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(“a”)的条件下反应：
一方面，所述反应包括使所述hydz与硫磷杂环丁烷化合物接触。另一方面，所述反应包括使所述hydz与磷(v)脱水剂接触。
以上描述仅出于清楚了解而给出，且不应自其中理解到不必要限制，因为在本发明范畴内的修改对于本领域技术人员而言是明显的。
在本说明书及随后申请专利范围中，除非上下文另外要求，否则词语“包括(comprise)”及例如“包括(comprises)”及“包括(comprising)”的变体应理解为意味包含所阐述整数或步骤或者整数或步骤的组，而不排除任何其他整数或步骤或者整数或步骤的组。
在本说明书中，除非另外描述，否则在组合物称作包含组分或物质的情况下，预期组合物亦可基本上由所叙述组分或物质的任何组合组成或由其组成。同样，除非另外描述，否则在方法称作包含特定步骤的情况下，预期方法亦可基本上由所叙述步骤的任何组合组成或由其组成。本文中例示性公开的本发明适宜在本文中未特定公开的任何元素或步骤缺乏的情况下实施。
本文中公开的方法及其个别步骤的实施可人工执行和/或在由电子设备提供的自动装置的帮助下执行。虽然关于特定实施方式已描述工艺，但于本领域技术人员将容易理解可使用执行与所述方法有关的行为的其他方式。举例而言，除非另外描述，否则在不偏离方法的范畴或精神下各种步骤的次序可变化。另外，一些个别步骤可组合、省略或进一步细分成其他步骤。
所有本文中引用的专利、公开以及参考文献以引用的方式完全并入本文中。若本公开与并入的专利、公开以及参考文献之间冲突，则本公开将为主。
具体地，本发明涉及如下各项：
1.一种方法，其包括使(r)-n'-(3-氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5h)-基)丙酰肼(“hydz”)：
在足以形成(r)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(“a”)的条件下反应：
2.如项1的方法，其中所述反应包括使所述hydz与硫磷杂环丁烷化合物接触。
3.如项2的方法，其中所述硫磷杂环丁烷化合物包括2,4-双(芳基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷2,4-二硫化物化合物。
4.如项3的方法，其中所述2,4-双(芳基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷2,4-二硫化物化合物为：
5.如项2的方法，其进一步包括使化合物a与ph值为至少7的富含水的溶剂在足以形成化合物a的单水合物形式的条件下接触。
6.如项1的方法，其中所述反应包括使所述hydz与磷(v)脱水剂接触。
7.如项6的方法，其中所述脱水剂包括具有以下结构的化合物：
其中各l独立地为c1-6烷基、o-c1-6烷基、芳基、o-芳基、br、cl或i；且r1为cl、br或i。
8.如项7的方法，其中各l选自由以下组成的组：甲基、乙基、叔-丁基、o-甲基、o-乙基、o-叔-丁基、苯基、o-苯基、br以及cl。
9.如项1的方法，其进一步包括使化合物a与酸在足以形成化合物a的盐的条件下接触。
10.如项9的方法，其中所述酸选自由以下组成的组：盐酸、磷酸、樟脑磺酸、2-萘基磺酸、甲磺酸、苯磺酸及其衍生物、琥珀酸、酒石酸、富马酸、马来酸以及其组合。
11.如项1的方法，其进一步包括使化合物a在包括醇及水的溶液中在足以形成化合物a的单水合物形式的条件下结晶：
12.如项1的方法，其中所述hydz通过以下反应来生成：将(r)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5h)-基)丙酸(“napa”)：
与3-氟-2-肼基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶(“pyrh”)：
及偶合试剂且在足以形成hydz的条件下反应：
13.如项12的方法，其中napa为包括hcl、hbr、磺酸、二异丙胺或钾的盐。
14.如项13的方法，其中所述磺酸盐选自由以下组成的组：2-萘磺酸、1-萘磺酸、间二甲苯磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、2-硝基苯磺酸、2,5-二氯苯磺酸、(-)-10-樟脑磺酸、(+)-樟脑-10-磺酸、对氯苯磺酸、甲磺酸以及其组合。
15.如项12的方法，其中所述偶合试剂包括选自由以下组成的组的试剂：碳二亚胺试剂、
16.如项12的方法，其中所述反应在选自由以下组成的组的叔胺碱存在下发生：n,n-二异丙基乙胺(“diea”)、三乙胺(“tea”)、n-甲基吗啉(“nmm”)以及其组合。
17.如项12的方法，其中所述napa通过将3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(“naph”)：
其中r1为br、cl、i或otf且
r2为cooh或c1-3烷基酯，且
当r2为c1-3烷基酯时，形成所述napa的所述方法进一步包括使所述c1-3烷基酯水解形成酸。
18.如项17的方法，其中r2为cooh。
19.如项17的方法，其中所述碱选自由以下组成的组：kotbu、naotbu、liotbu、mg(otbu)2、al(otbu)3、naosime3、cs2co3、双(三甲基硅烷基)氨基钾(“khmds”)、双(三甲基硅烷基)氨基钠(“nahmds”)、双(三甲基硅烷基)氨基锂(“lihmds”)以及其组合。
20.如项12的方法，其中所述pyrh通过以下反应来生成：
(i)将
其中：
(a)y为f、cl、br、i或otf，且z包括硼酸基团、硼酸酯基团、镁、锌、锆、锡或硅；或
(b)y包括硼酸基团、硼酸酯基团、镁、锌、锆、锡或硅，且z为f、cl、br、i或otf；以及
(ii)将
21.如项20的方法，其中所述催化剂包括钯(0)、钯(ii)、镍、铜、铁或其组合。
22.如项20的方法，其中步骤(i)中的所述混合在碱存在下发生。
23.如项20的方法，其中y为cl、br、i或otf，且z包括硼、镁、锌、锆、锡或硅。
24.如项23的方法，其中z包括硼酸基团、硼酸酯基团或硼盐。
25.如项20的方法，其中y包括硼、镁、锌、锆、锡或硅，且z为cl、br、i或otf。
26.如项35的方法，其中y包括硼酸基团、硼酸酯基团或硼盐。
27.如项20的方法，其中步骤(i)中的所述混合在相转移催化剂存在下发生。
28.如项17的方法，其中所述naph通过以下来形成：
(i)将式(i)的甲基烟酸酯：
其中r3为cl、br或i，且r4为烷基；
与1,3,5-三嗪及碱在足以形成式(ii)的萘啶酮的条件下混合：
(ii)将所述式(ii)的萘啶酮与甲氧基乙醇、碱以及铜(i)催化剂在足以形成naph的条件下混合：
29.如项28的方法，其中所述铜(i)催化剂选自由以下组成的组：cubr、cubr-dms、cu(oac)、cu(otf)以及其组合。
30.如项28的方法，其中步骤(i)中的所述碱选自由以下组成的组：cs2co3、kotbu、k3po4、k2co3以及其组合。
31.如项17的方法，其中所述naph通过以下来形成：
(i)将经保护的n-(3-甲酰基-4-氨基-2-烷氧基)吡啶：
与1-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷-1-磺酸盐：
及碱在足以形成式(iii)的萘啶的条件下混合：
(ii)在足以形成naph的条件下酸化所述式(iii)的萘啶：
32.一种方法，其包括：
(i)将式(i)的甲基烟酸酯：
其中r3为cl、br或i，且r4为烷基；
与1,3,5-三嗪及碱在足以形成式(ii)的萘啶酮的条件下混合：
(ii)将所述式(ii)的萘啶酮与甲氧基乙醇、碱以及铜(i)催化剂在足以形成3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(“naph”)的条件下混合：
33.一种方法，其包括：
(i)将4-氨基-2-烷氧基吡啶：
其中r8为烷基，
与式(iv)的特戊酰基化合物：
其中r5为cl、br或oc(o)烷基，及
碱在足以形成n-(2-烷氧基吡啶-4-基)特戊酰胺的条件下混合：
(ii)将n-(2-烷氧基吡啶-4-基)特戊酰胺与锂试剂在足以形成所述经保护的n-(3-甲酰基-4-氨基-2-烷氧基)吡啶的条件下混合：
(iii)将所述经保护的n-(3-甲酰基-4-氨基-2-烷氧基)吡啶与1-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷-1-磺酸盐：
及碱在足以形成式(iii)的萘啶的条件下混合：
(iv)在足以形成3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(“naph”)的条件下酸化所述式(iii)的萘啶：
34.一种方法，其包括：
(i)将3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(“naph”)：
其中r1为br、cl、i或otf，且
r2为cooh或c1-3烷基酯，且
当r2为c1-3烷基酯时，形成所述napa的所述方法进一步包括使所述c1-3烷基酯水解形成酸；
(ii)将所述napa与3-氟-2-肼基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶(“pyrh”)：
及偶合试剂且在足以形成(r)-n'-(3-氟-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代基-1,6-萘啶-6(5h)基)丙酰肼(“hydz”)的条件下混合：
(iii)使所述hydz在足以形成(r)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-5(6h)-酮(“a”)的条件下反应：