本发明属化合物的合成方法，主要涉及4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物的合成方法。
背景技术：
噻唑类化合物是一类重要的五元杂环化合物，在众多领域具有广泛的应用，特别是2-氨基噻唑类化合物，在医药领域中有着广泛的应用，如应用于抗细菌、抗真菌、抗癌、抗病毒、抗炎、降血糖、抗癫痫、抗寄生虫等药物的结构中。除此之外还用于农药、材料、环境检测等领域。
鉴于2-氨基噻唑类化合物具有广泛的应用价值，其合成方法一直受到广泛的关注。其中最经典的合成方法是hantzsch环缩合法(hantzscha,weberjh.chemischeberichte.1887,20,3118)，它以α-卤代酮/醛和硫代酰胺或硫脲为原料，缩合得2-氨基噻唑化合物(式1)。
式1、hantzsch噻唑合成法
但是上述合成方法反应时间较长，产率较低，后人对hantzsch合成法进行了大量的改进。
mitsuo等(mitsuok.tetrahedronlett.2002,43,1717)以α-卤代酮为原料用kscn/sio2-nh4oac/al2o3载体一锅法制备得到不同取代基的2-氨基噻唑类化合物(式2)。george等(georgewk,arjunrm.tetraheronlett.2006,47,5171)在微波辐射下，硫脲和α-溴代酮在乙醇中反应5min得到不同取代基的2-氨基噻唑类化合物(式3)。
式2、mitsuo噻唑合成法
式3、george噻唑合成法
除了hantzsch合成法及其改进外，hitendra等(hitendrak,manishas.catal.commun.2007,8,741)以硫脲与酮为原料用sio2-cl作为异相催化剂反应得到2-氨基噻唑类化合物(式4)。成冲云等(成冲云,姜凤超,有机化学,2005,25,826.)在无溶剂条件下，用碘催化酮和硫脲进行微波反应，反应时间为十几分钟，收率良好(式5)。
式4、hitendra噻唑合成方法
式5、成冲云噻唑合成方法
尽管2-氨基噻唑类化合物合成报道较多，但是已知的合成方法仍然存在着原料不易获得、反应条件苛刻、环境污染、成本较高、产品收率低、后处理困难等问题。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种所用原料易得、反应条件温和、收率高、后处理方便的4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物的合成方法，依次包括以下步骤：
1)、将硝基环氧类化合物、硫氰酸铵在溶剂和碱性催化剂存在的条件下于40±5℃反应，反应时间为10～14小时；硝基环氧类化合物、硫氰酸铵、碱性催化剂的摩尔比为1：2.9～3.1：1.9～2.1(较佳为1：3：2)；
所述硝基环氧类化合物的结构式为：
所述r1为苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、正丙基、1-萘基；
r2为甲基、乙基；
所述硫氰酸铵的结构式为：nh4scn；
2)、步骤1)所得的反应液加入水，用乙酸乙酯萃取，所得的有机层(位于上层)经洗涤(用饱和食盐水洗涤)后、干燥、旋转蒸发仪浓缩；
3)、将步骤2)所得浓缩物进行硅胶柱层析，得4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物；
其结构式为：
所述r1为苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、正丙基、1-萘基；
r2为甲基、乙基。
作为本发明的4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物的合成方法的改进：所述碱性催化剂为k2co3。
作为本发明的4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物的合成方法的进一步改进：所述溶剂为正丙醇。一般而言，每1mmol的硝基环氧类化合物配用5ml的溶剂。
作为本发明的4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物的合成方法的改进：所述步骤3)的硅胶柱层析为：以石油醚：乙酸乙酯＝4:1～2:1的体积比作为洗脱液。
本发明为4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物的合成提供一种新的方法，即将硝基环氧类化合物、硫氰酸铵、碱性催化剂(例如为k2co3)一锅法于40±5℃进行环合反应，高收率(最高收率91％)得到目标化合物4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物。
作为原料的硝基环氧类化合物与作为产物的4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物的对应关系如下表1所述。
表1
本发明的合成路线如式6所述。
式6、4,5-二取代-2-氨基噻唑的合成路线
其中r1为苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、正丙基、1-萘基，r2为甲基、乙基。
硝基环氧类化合物(ⅰ)、硫氰酸铵(ⅱ)和k2co3(ⅲ)在溶剂存在下于40±5℃反应，得到目标物(ⅳ)，所用溶剂选用极性溶剂或非极性溶剂，所得产物通过硅胶柱层析得到纯化合物。
本发明提供的4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物合成方法具有以下特点：
(1)本方法无需使用昂贵的催化剂，使用的无机碱价格低廉，对环境污染较小；
(2)反应条件温和，无需高温高压，只需在40℃左右搅拌即可，安全方便；
(3)反应为“一锅法”，步骤简单易操作；
(4)产率高，大部分产物产率在80％以上。
硝基环氧类化合物是一类特殊的合成子，其具有潜在的两个位置邻近的亲电中心，且反应活性高，与硫氰酸铵参与的反应一般比较温和。因此，本发明以硝基环氧类化合物、硫氰酸铵、k2co3为原料，在温和条件下合成4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物。此合成方法条件温和且具有通用性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1、4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑(m1)
依次进行以下步骤：
1)、将2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷179.2mg(1mmol)、硫氰酸铵228.3mg(3mmol)，加至反应瓶中，后加入k2co3276.4mg(2mmol)，正丙醇5.0ml，加料完毕后，40±5℃搅拌反应，tlc检测反应(石油醚：乙酸乙酯＝5:1的体积比)。当tlc检测反应结果为2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷消失时，说明反应已结束；反应时间约为12小时；
2)、反应结束后，加入60ml水，用3×20ml乙酸乙酯萃取三次，有机层(位于上层)合并后用3×30ml饱和食盐水洗涤三次，然后用无水硫酸钠(2.0g)干燥30分钟，旋转蒸发仪浓缩直至基本上无溜出液时，得浓缩物；
3)、浓缩物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1的体积比)，所述柱层析的具体工艺参数如下：
选用装有30g200-300目硅胶作为层析柱；
以石油醚：乙酸乙酯＝3:1的体积比作为洗脱液；流速为2ml/min；收集第9h～10h的洗脱液；然后经旋转蒸发仪除去溶剂后，得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑173.1mg，收率91％。
该4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑：
whitepowder；mp:167.3～167.7℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.37–7.36(m,4h),7.28–7.26(m,1h),5.00(s,2h),2.31(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ165.06,143.46,132.77,128.82,128.61,126.87,121.40,16.11.hrms(esi):m/zcalcdforc10h11n2s[m+h]+:191.0637,found:191.0638.
以下为不同条件的对照实验：
对比例1-1、用乙腈代替正丙醇，体积量不变，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑123.7mg，收率65％。
对比例1-2、用二氧六环代替正丙醇，体积量不变，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑118.0mg，收率62％。
对比例1-3、用dmf代替正丙醇，体积量不变，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑89.4mg，收率47％。
对比例1-4、用甲醇代替正丙醇，体积量不变，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑159.8mg，收率84％。
对比例1-5、用naome代替k2co3，摩尔量不变，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑163.6mg，收率86％。
对比例1-6、用et3n代替k2co3，摩尔量不变，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑144.6mg，收率76％。
对比例1-7、用naoh代替k2co3，摩尔量不变，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑157.9mg，收率83％。
对比例1-8、用diea代替k2co3，摩尔量不变，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑142.7mg，收率75％。
对比例1-9、用cs2co3代替k2co3，摩尔量不变，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑108.4mg，收率57％。
对比例1-10、用dbu代替k2co3，摩尔量不变，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑106.5mg，收率56％。
对比例1-11、不添加碱，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑60.9mg，收率32％。
对比例1-12、将硫氰酸铵由3当量改成2当量，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑161.7mg，收率85％。
对比例1-13、将硫氰酸铵由3当量改成4当量，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑173.0mg，收率91％。
对比例1-14、将k2co3由2当量改成1当量，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑167.4mg，收率88％。
对比例1-15、将k2co3由2当量改成3当量，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑156.0mg，收率82％。
对比例1-16、将40±5℃改成20℃，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑159.8mg，收率84％。
对比例1-17、将40±5℃改成60℃，其余同实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑167.4mg，收率88％。
实施例2、4-乙基-5-苯基-2-氨基噻唑(m2)
以2-乙基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷代替2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到白色粉末状产物4-乙基-5-苯基-2-氨基噻唑177.7mg，收率87％。
其结构式为：
whitepowder；mp:125.8～126.7℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.38–7.34(m,4h),7.29–7.26(m,1h),5.01(s,2h),2.62(q,j＝7.5hz,2h),1.25(t,j＝7.5hz,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ165.49,149.24,132.64,129.09,128.62,127.08,121.01,22.94,14.19.hrms(esi):m/zcalcdforc11h13n2s[m+h]+:205.0794,found:205.0797.
实施例3、4-甲基-5-(4-氟苯基)-2-氨基噻唑(m3)
以2-甲基-2-硝基-3-(4-氟苯基)-环氧乙烷代替2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到淡黄色粉末状产物4-甲基-5-(4-氟苯基)-2-氨基噻唑197.8mg，收率95％。
其结构式为：
paleyellowpowder；mp:163.8～165.2℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.33–7.30(m,2h),7.08–7.04(m,2h),5.07(s,2h),2.6(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ165.13,162.77,160.81,143.42,130.56(d,j＝7.9hz),128.71(d,j＝3.25hz),120.08,115.57(d,j＝21.5hz),15.87.hrms(esi):m/zcalcdforc10h10fn2s[m+h]+:209.0543,found:209.0545.
实施例4、4-甲基-5-(4-氯苯基)-2-氨基噻唑(m4)
以2-甲基-2-硝基-3-(4-氯苯基)-环氧乙烷代替2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷，摩尔量不变，柱层析收集第10h～11h的洗脱液，其余等同于实施例1。得到土黄色粉末状产物4-甲基-5-(4-氯苯基)-2-氨基噻唑206.7mg，收率92％。
其结构式为：
tanpowder；mp:180.1～181.6℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.34–7.32(m,2h),7.29–7.26(m,2h),5.06(s,2h),2.28(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ165.24,143.95,132.71,131.25,129.99,128.79,120.04,77.29(s),16.08.hrms(esi):m/zcalcdforc10h10cln2s[m+h]+:225.0248,found:225.0248.
实施例5、4-甲基-5-(4-溴苯基)-2-氨基噻唑(m5)
以2-甲基-2-硝基-3-(4-溴苯基)-环氧乙烷代替2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到淡黄色粉末状产物4-甲基-5-(4-溴苯基)-2-氨基噻唑242.2mg，收率90％。
其结构式为：
paleyellowpowder；mp:200.2～200.7℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.50-7.47(m,2h),7.23-7.20(m,2h),5.08(s,2h),2.28(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ165.16,144.03,131.75,130.29,120.78,120.14,16.11.hrms(esi):m/zcalcdforc10h10brn2s[m+h]+:268.9743,found:268.9745.
实施例6、4-甲基-5-(3-溴苯基)-2-氨基噻唑(m6)
以2-甲基-2-硝基-3-(3-溴苯基)-环氧乙烷代替2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-(3-溴苯基)-2-氨基噻唑242.2mg，收率90％。
其结构式为：
whitepowder；mp:142.5～143.6℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.50(t,j＝2hz,1h),7.40–7.37(m,1h),7.28(d,j＝1.5hz,1h),7.23(t,j＝8hz,1h),5.10(s,2h),2.30(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ165.42,144.48,134.91,131.54,130.07,129.81,127.36,122.64,119.69,16.14.hrms(esi):m/zcalcdforc10h10brn2s[m+h]+:268.9743,found:268.9742.
实施例7、4-甲基-5-(2-溴苯基)-2-氨基噻唑(m7)
以2-甲基-2-硝基-3-(2-溴苯基)-环氧乙烷代替2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到淡黄色粉末状产物4-甲基-5-(2-溴苯基)-2-氨基噻唑231.5mg，收率86％。
其结构式为：
paleyellowpowder；mp:150.1～151.9℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.65(dd,j＝8.0,1hz,1h),7.37–7.30(m,2h),7.22–7.18(m,1h),5.02(s,2h),2.07(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ166.26,145.60,133.26,133.13,133.10,129.68,127.25,125.73,119.12,15.73.hrms(esi):m/zcalcdforc10h10brn2s[m+h]+:268.9743,found:268.9742.
实施例8、4-甲基-5-丙基-2-氨基噻唑(m8)
以2-甲基-3-丙基-2-硝基环氧乙烷代替2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷，摩尔量不变，柱层析以石油醚：乙酸乙酯＝2:1的体积比作为洗脱液，收集第10h～11h的洗脱液，其余等同于实施例1。得到棕黄色液体产物4-甲基-5-丙基-2-氨基噻唑121.9mg，收率78％。
其结构式为：
tanliquid；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ4.96(s,1h),2.51(t,j＝7.5hz,2h),2.09(s,3h),1.57–1.50(m,2h),0.92(t,j＝7.0hz,3h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ164.12,142.44,121.55,28.23,24.87,14.61,13.53.hrms(esi):m/zcalcdforc7h13n2s[m+h]+:157.0794,found:157.0795.
实施例9、4-甲基-5-(1-萘基)-2-氨基噻唑(m9)
以2-甲基-3-(1-萘基)-2-硝基环氧乙烷代替2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷，摩尔量不变，柱层析以石油醚：乙酸乙酯＝2:1的体积比作为洗脱液，收集第9h～10h的洗脱液，其余等同于实施例1。得到浅褐色固体状产物4-甲基-5-(1-萘基)-2-氨基噻唑185.0mg，收率77％。
其结构式为：
palebrownsolid；mp:147.7～149.1℃；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.93–7.86(m,3h),7.51–7.48(m,4h),5.06(s,2h),2.05(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ166.42,145.28,133.77,132.89,129.59,129.42,128.72,128.37,126.47,126.07,125.93,125.26,118.06,15.70.hrms(esi):m/zcalcdforc14h13n2s[m+h]+:241.0794,found:241.0800.
实施例10、4-甲基-5-(4-甲基苯基)-2-氨基噻唑(m10)
以2-甲基-2-硝基-3-(4-甲基苯基)-环氧乙烷代替2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到白色粉末状产物4-甲基-5-(4-甲基苯基)-2-氨基噻唑179.8mg，收率88％。
其结构式为：
whitepowder；mp:147.8-149.0℃；1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.22-7.17(m,4h),6.89(s,1h),2.29(s,3h),2.16(s,3h).13cnmr(125mhz,dmso-d6)δ165.52,142.69,135.47,130.17,129.33,127.92,117.61,20.72,16.22.hrms(esi):m/zcalcdforc11h12n2s[m+h]+:205.0799,found:205.0795.
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。