本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种药物阿伐那非重要中间体脲嘧啶-5-羧酸的制备方法。
背景技术：
脲嘧啶-5-羧酸是合成药物阿伐那非的重要中间体，阿伐那非是用于治疗男性勃起功能障碍的高先择性pde-5抑制剂，该药由于口服吸收快，比西地那非、伐他那非等具有起效时间短的优势而受到青睐。
目前合成脲嘧啶-5-羧酸的方法有：1、通过原甲酸三乙酯和丙二酸二乙酯反应获得中间体乙氧基甲叉丙二酸二乙酯，继而在碱性条件下关环生成脲嘧啶-5-羧酸甲酯，最后经酯水解获得脲嘧啶-5-羧酸（freeradicalbiology&medicine,104,249-261;2017；chemical&pharmaceuticalbulletin,29(11),3181-90;1981；chemicalresearchintoxicology,28(12),2352-2363;2015；pctint.appl.,2008146914；pctint.appl.,2011019405；jpn.kokaitokkyokoho,2010208945.）；2、以尿嘧啶为原料制备5-氰基尿嘧啶，然后水解得脲嘧啶-5-羧酸（anti-infectiveagents,10(1),55-71;2012.）；3、以尿嘧啶为原料经与甲醛反应生成5-羟甲基尿嘧啶，继而氧化的5-醛基尿嘧啶，继续氧化得脲嘧啶-5-羧酸（canadianjournalofchemistry,83(10),1731-1740;2005.）。
在已有报道的合成路线中，要么存在反应用到剧毒试剂氰化铜，要么存在反应步骤长、收率低等问题，都不适合工业化生产。胸腺嘧啶（thymine）是胸腺中分离得到的一种嘧啶碱，现在市场可大量供应，而且价格便宜。目前尚未见相关文献报道直接由胸腺嘧啶氧化获得脲嘧啶-5-羧酸的方法。经查阅嘧啶环上甲基氧化比普通苯环上的甲基氧化要难度大一些。目前关于嘧啶环上甲基直接氧化制备羧酸报道较少（journaloftheserbianchemicalsociety,54(9-10),563-5;1989；khimiyageterotsiklicheskikhsoedinenii,(3),371-5;1988。），主要用的氧化剂为高锰酸钾。还有其它一些吡啶环上甲基的氧化，也主要是采用重铬酸钾、高锰酸钾等氧化剂。因此开发一条简便的、绿色的适合工业化生产的脲嘧啶-5-羧酸合成工艺具有重要的现实意义。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供了一种药物阿伐那非重要中间体脲嘧啶-5-羧酸的制备方法，该方法以胸腺嘧啶为起始物料经一步氧化反应制得脲嘧啶-5-羧酸，具有收率高、成本低、经济环保和适用于产业化生产等优点，是一种具有工业生产价值的合成方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种药物阿伐那非重要中间体脲嘧啶-5-羧酸的制备方法，其特征在于具体步骤为：（1）在反应容器中加入活性炭和去离子水，再加入四水合乙酸镍、一水合乙酸铜、四水合乙酸钴、四水合乙酸锰和六水三氯化铁，超声混合吸附，过滤，负载后的活性炭加入质量浓度为30%的双氧水，超声后过滤，去离子水洗涤，烘干得到催化剂；（2）在高压反应釜中加入胸腺嘧啶、溶剂水、质量浓度为30%的双氧水和1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3h)-酮，再加入步骤（1）制得的催化剂，将高压反应釜内置换为氧气氛围，加热至100-150℃反应，反应结束后将反应液冷却，过滤，浓缩，剩余物在冰水混合物中冷却析晶，析出白色固体脲嘧啶-5-羧酸。
进一步优选，步骤（1）中所述活性炭的型号为gwb35×39；所述四水合乙酸镍的用量为活性炭重量的2%-10%；所述一水合乙酸铜的用量为活性炭重量的1%-5%；所述四水合乙酸钴的用量为活性炭重量的2%-10%；所述四水合乙酸锰的用量为活性炭重量的2%-10%；所述六水三氯化铁的用量为活性炭重量的1%-2%；所述去离子水与活性炭的投料配比为1ml:2-4g；所述双氧水的用量为活性炭重量的30%-40%。
进一步优选，步骤（2）中所述溶剂水的用量为胸腺嘧啶重量的2-4倍；所述1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3h)-酮的用量为胸腺嘧啶重量的10%-20%；所述双氧水的用量为活性炭重量的30%-40%；所述催化剂的用量为胸腺嘧啶重量的20%-40%。
本发明与现有技术相比具有以下优点：反应条件温和、收率高且成本低，适于产业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在烧杯中加入活性炭100g和去离子水200ml，再加入四水合乙酸镍2g、一水合乙酸铜1g、四水合乙酸钴2g、四水合乙酸锰2g和六水三氯化铁1g，超声波超声混合吸附2h，过滤，负载活性炭加入质量浓度为30%的双氧水30ml，超声1h，过滤，去离子水洗涤，再置于鼓风烘箱中于110℃烘干得到催化剂备用。
实施例2
在烧杯中加入活性炭100g和去离子水400ml，再加入四水合乙酸镍10g、一水合乙酸铜5g、四水合乙酸钴10g、四水合乙酸锰10g和六水三氯化铁2g，超声波超声混合吸附2h，过滤，负载活性炭加入质量浓度为30%的双氧水40ml，超声1h，过滤，去离子水洗涤，再置于鼓风烘箱中于120℃烘干得到催化剂备用。
实施例3
在烧杯中加入活性炭100g和去离子水300ml，再加入四水合乙酸镍5g、一水合乙酸铜3g、四水合乙酸钴5g、四水合乙酸锰5g和六水三氯化铁2g，超声波超声混合吸附2h，过滤，负载活性炭加入质量浓度为30%的双氧水35ml，超声1h，过滤，去离子水洗涤，再置于鼓风烘箱中于100℃烘干得到催化剂备用。
实施例4
在高压反应釜内加入胸腺嘧啶100g和水200ml，再加入质量浓度为30%的双氧水30ml、1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3h)-酮10g和实施例1制得的催化剂30g，将高压反应釜内置换为氧气氛围，加热至100℃反应5h，将反应液冷却后过滤，浓缩，放入冰水混合物中冷却，析出白色固体145g，收率92.9%，纯度99.5%。
实施例5
在高压反应釜内加入胸腺嘧啶100g和水400ml，再加入质量浓度为30%的双氧水40ml、1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3h)-酮20g和实施例2制得的催化剂40g，将高压反应釜内置换为氧气氛围，加热至150℃反应3h，将反应液冷却后过滤，浓缩，放入冰水混合物中冷却，析出白色固体148g，收率94.9%，纯度99.2%。
实施例6
在高压反应釜内加入胸腺嘧啶100g和水300ml，再加入质量浓度为30%的双氧水35ml、1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3h)-酮15g和实施例3制得的催化剂35g，将高压反应釜内置换为氧气氛围，加热至130℃反应3h，将反应液冷却后过滤，浓缩，放入冰水混合物中冷却，析出白色固体150g，收率96.1%，纯度99.3%。
实施例7
在高压反应釜内加入胸腺嘧啶100g和水200ml，再加入质量浓度为30%的双氧水30ml和实施例1制得的催化剂30g，将高压反应釜内置换为氧气氛围，加热至100℃反应5h，将反应液冷却后过滤，浓缩，放入冰水混合物中冷却，析出白色固体45g，收率28.8%。
实施例8
在高压反应釜内加入胸腺嘧啶100g和水400ml，再加入质量浓度为30%的双氧水40ml和1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3h)-酮20g，将高压反应釜内置换为氧气氛围，加热至150℃反应3h，将反应液冷却后过滤，浓缩，放入冰水混合物中冷却，无产物获得。
实施例9
在高压反应釜内加入胸腺嘧啶100g和水300ml，再加入质量浓度为30%的双氧水35ml、1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3h)-酮15g和实施例3制得的催化剂35g，将高压反应釜内置换为空气氛围，加热至130℃反应3h，将反应液冷却后过滤，浓缩，放入冰水混合物中冷却，析出白色固体95g，收率60.8%，纯度99.0%。
实施例10
在高压反应釜内加入胸腺嘧啶100g和水200ml，再加入质量浓度为30%的双氧水30ml、1-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3h)-酮10g、四水合乙酸镍1g、一水合乙酸铜0.5g、四水合乙酸钴1g、四水合乙酸锰1g、六水三氯化铁0.5g和活性炭10g，将高压反应釜内置换为氧气氛围，加热至100℃反应5h，将反应液冷却后过滤，浓缩，放入冰水混合物中冷却，得到产物38g，收率24.3%。
产品表征：1hnmr（400mhz，dmso-d6）：δ（ppm）=12.73(s,1h),11.99(s,1h),8.26(s,1h)。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。