本发明涉及医疗化工药物技术领域，更具体的说涉及一种瑞巴派特中间体的合成新方法。
背景技术：
瑞巴派特，中文化学名为2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧化-4-喹啉基)丙酸，是一种胃粘膜保护剂、抗溃疡药物，目前在胃溃疡和急性胃粘膜损伤治疗中占有重要地位。瑞巴派特结构式如下：
瑞巴派特的结构中有一个手性中心，存在两个对映异构体，r-瑞巴派特的活性是s-瑞巴派特活性的1.8倍，目前药用其消旋体。瑞巴派特的合成路线有多种，最经典的合成路线由uchida等报道：4-溴甲基喹诺酮和乙酰氨基丙二酸二乙酯合成中间体（r,s）-2-氨基-3-[2(1h)-喹诺酮-4]丙酸，再经于对氯苯甲酰氯缩合制备瑞巴派特；其中乙酰氨基丙二酸二乙酯由丙二酸二乙酯经肟化、还原、乙酰化制得，4-溴甲基喹诺酮由苯胺和乙酰乙酰氯缩合反应、溴代、环合制得（uchida等报道：瑞巴派特经典合成路线）。该路线收率高，操作简便，易于工业化。但是，该路线也存在一些缺点，如合成中间体（r,s）-2-氨基-3-[2(1h)-喹诺酮-4]丙酸反应步骤多，生产周期长等。路线如下：
另外，尽管瑞巴派特药用其消旋体，但是药效上，r-瑞巴派特的活性是s-瑞巴派特活性的1.8倍，随着追求更好疗效的需求，迫切需要一种合成瑞巴派特单一异构体的方法。目前瑞巴派特单一异构体的合成方法，基本上均是在中间体（r,s）-2-氨基-3-[2(1h)-喹诺酮-4]丙酸基础上拆分得单一异构体后，再经与对氯苯甲酰氯反应从而相应制得瑞巴派特的单一异构体。这种拆分方法复杂繁琐，需要先将消旋体（r,s）-2-氨基-3-[2(1h)-喹诺酮-4]丙酸酯化、拆分、水解三步反应，方能制得其单一异构体。瑞巴派特光学异构体制备方法如下所示：
因此，迫切需要开发一条合成步骤短、易于获得光学异构体的制备瑞巴派特关键中间体2-氨基-3-[2(1h)-喹诺酮-4]丙酸的方法。需要特别说明的是，关键中间体2-氨基-3-[2(1h)-喹诺酮-4]丙酸包括其（r）构型、（s）构型和消旋体（r,s）构型。
技术实现要素：
鉴于上述的问题，本发明为了避免现有合成路线制备瑞巴派特关键中间体2-氨基-3-[2(1h)-喹诺酮-4]丙酸过程中的缺陷，而提供了一种新的制备方法。
本发明的技术构思如下：发明人经文献调研、理论探索、并在大量实验基础上发现，2-羟基喹啉结构4位缺电子中心类似于minisci反应中的质子化杂芳环α位缺电子中心，能与亲核自由基发生自由基加成反应；基于瑞巴派特关键中间体2-氨基-3-[2(1h)-喹诺酮-4]丙酸的结构特点，本发明人发明了2-羟基喹啉与天冬氨酸经minisci反应制备关键中间体的方法。天冬氨酸分子结构中含有氨基，易于被过硫酸碱金属盐氧化，但证实反应的酸性环境使氨基成盐不易于被氧化；另天冬氨酸结构中的两个羧基，由于pka的差异，在该反应中表现出了较好的选择性，从而使得天冬氨酸不需额外的保护便可直接反应。
根据上述构思，本发明的技术方案如下：
在乙腈和水的混合溶媒中，加入天冬氨酸、2-羟基喹啉和硝酸银，滴加过硫酸碱金属盐反应制得关键中间体2-氨基-3-[2(1h)-喹诺酮-4]丙酸。
其中，天冬氨酸为l-天冬氨酸、d-天冬氨酸或消旋体d,l-天冬氨酸；关键中间体2-氨基-3-[2(1h)-喹诺酮-4]丙酸为（s）-2-氨基-3-[2(1h)-喹诺酮-4]丙酸、（r）-2-氨基-3-[2(1h)-喹诺酮-4]丙酸或消旋体（r,s）-2-氨基-3-[2(1h)-喹诺酮-4]丙酸；天冬氨酸、2-羟基喹啉、过硫酸碱金属盐、硝酸银的投料摩尔比是1:（1-1.5）：（1.5-2.5）：(0.05-0.2)；反应温度为50-80℃；反应时间为2-5h；过硫酸碱金属盐为过硫酸钠或过硫酸钾。该路线原料天冬氨酸和2-羟基喹啉价廉易得，均可方便购买。
采用本发明提供的技术方案制备瑞巴派特关键中间体2-氨基-3-[2(1h)-喹诺酮-4]丙酸，能有效避免现有制备方法中反应步骤多、生产周期长、拆分复杂等缺陷。该技术方案产生的有益效果有：反应步骤短、操作简捷；另外，制备单一光学异构体时，由于l-天冬氨酸和d-天冬氨酸均价廉易得，从而能有效规避复杂的拆分步骤。
具体实施例
以下通过参考例实施例继续对本发明进行说明，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或组合，均应包括在本发明的范围内。
实施例1瑞巴派特关键中间体2-氨基-3-[2(1h)-喹诺酮-4]丙酸的制备
将天冬氨酸l-天冬氨酸10g（75.1mmol），2-羟基喹啉13.1g（90.1mmol），硝酸银1.3g（7.51mmol）加入乙腈400ml与水100ml的混合溶液中，升温至70℃缓慢滴加0.13g/ml过硫酸钾水溶液300ml，滴完后70℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入纯化水400ml，用乙酸乙酯800ml*3提取，合并有机层，用水2000ml*3洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩、丙酮结晶得s-2-氨基-3-[2(1h)-喹诺酮-4]丙酸6.8g（29.3mmol），摩尔收率：39%。hplc含量99.60%；m.p.:196-198°c;[α]20=+21.5。(dmso);1h-nmr(600mhz,dmso)δ:11.7(bs,1h),8.50(bs,2h,),7.74(d,1h),7.41(t,1h),7.27(d,1h),7.11(t,1h),6.40(s,1h),4.00(t,1h),3.30(d,2h)。
实施例2瑞巴派特关键中间体2-氨基-3-[2(1h)-喹诺酮-4]丙酸的制备
将天冬氨酸d-天冬氨酸10g（75.1mmol），2-羟基喹啉12.0g（82.6mmol），硝酸银1.7g（9.8mmol）加入乙腈400ml与水100ml的混合溶液中，升温至60℃缓慢滴加0.13g/ml过硫酸钾水溶液300ml，滴完后60℃反应4h。将反应液冷却至室温，加入纯化水400ml，用乙酸乙酯800ml*3提取，合并有机层，用水2000ml*3洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩、丙酮结晶得r-2-氨基-3-【2(1h)-喹诺酮-4】丙酸6.6g（28.5mmol），摩尔收率：38%。[α]20=-20.2。(dmso);hplc含量99.7%。
实施例3瑞巴派特关键中间体2-氨基-3-[2(1h)-喹诺酮-4]丙酸的制备
将天冬氨酸d,l-天冬氨酸10g（75.1mmol），2-羟基喹啉16.4g（112.6mmol），硝酸银1.3g（7.51mmol）加入乙腈400ml与水100ml的混合溶液中，升温至80℃缓慢滴加0.13g/ml过硫酸钾水溶液300ml，滴完后80℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入纯化水400ml，用乙酸乙酯800ml*3提取，合并有机层，用水2000ml*3洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩、丙酮结晶得消旋体（r,s）-2-氨基-3-[2(1h)-喹诺酮-4]丙酸5.9g（25.5mmol），摩尔收率：34%。hplc含量99.53%。
实施例4瑞巴派特关键中间体2-氨基-3-[2(1h)-喹诺酮-4]丙酸的制备
将天冬氨酸d,l-天冬氨酸10g（75.1mmol），2-羟基喹啉10.9g（75.1mmol），硝酸银1.9g（11.27mmol）加入乙腈400ml与水100ml的混合溶液中，升温至80℃缓慢滴加0.15g/ml过硫酸钾水溶液300ml，滴完后80℃反应4h。将反应液冷却至室温，加入纯化水400ml，用乙酸乙酯800ml*3提取，合并有机层，用水2000ml*3洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩、丙酮结晶得消旋体（r,s）-2-氨基-3-[2(1h)-喹诺酮-4]丙酸4.9g（21.0mmol），摩尔收率：28%。hplc含量99.50%。
实施例5瑞巴派特关键中间体2-氨基-3-[2(1h)-喹诺酮-4]丙酸的制备
将天冬氨酸d,l-天冬氨酸10g（75.1mmol），2-羟基喹啉16.4g（112.7mmol），硝酸银1.0g（6mmol）加入乙腈400ml与水100ml的混合溶液中，升温至60℃缓慢滴加0.12g/ml过硫酸钾水溶液300ml，滴完后60℃反应3h。将反应液冷却至室温，加入纯化水400ml，用乙酸乙酯800ml*3提取，合并有机层，用水2000ml*3洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩、丙酮结晶得消旋体（r,s）-2-氨基-3-[2(1h)-喹诺酮-4]丙酸6.1g（26.3mmol），摩尔收率：35%。hplc含量99.70%。
实施例6瑞巴派特关键中间体2-氨基-3-[2(1h)-喹诺酮-4]丙酸的制备
将天冬氨酸d,l-天冬氨酸10g（75.1mmol），2-羟基喹啉16.4g（112.7mmol），硝酸银1.0g（6mmol）加入乙腈400ml与水100ml的混合溶液中，升温至60℃缓慢滴加0.14g/ml过硫酸钠水溶液300ml，滴完后70℃反应5h。将反应液冷却至室温，加入纯化水400ml，用乙酸乙酯800ml*3提取，合并有机层，用水2000ml*3洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩、丙酮结晶得消旋体（r,s）-2-氨基-3-[2(1h)-喹诺酮-4]丙酸5.4g（23.3mmol），摩尔收率：31%。hplc含量99.53%。
实施例7-实施例12