本发明属于医药化学合成领域，具体涉及了一种合成枸橼酸莫沙必利的重要中间体4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉盐以及枸橼酸莫沙必利的制备方法。
背景技术：
枸橼酸莫沙必利为选择性5-羟色胺4(5-ht4)受体激动剂，通过兴奋胃肠道胆碱中间神经元及肌间神经的5-ht4受体，促进乙酰胆碱的释放，从而增强胃肠道运动，改善功能性消化不良病人的胃肠道症状，不影响胃酸的分泌。枸橼酸莫沙必利作为没有多巴胺受体拮抗作用的胃动力药，具有受体选择性强、药动学性好、剂量小、安全、高效等优点。由于其临床疗效好，副作用低在国内外得到了广泛的应用，为患者解除病痛、恢复健康提供了选择和帮助。
现行枸橼酸莫沙必利纯度低于99.9％，其纯度的高低由合成工艺及其中间体的纯度决定。而目前枸橼酸莫沙必利原料合成工艺不足首先表现在4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉(式(ⅰ))的合成收率较低，纯度低，稳定性差，色泽差，为深棕色油状液体。
经实验发现，最终成品枸橼酸莫沙必利的纯度主要受中间体式(ⅰ)纯度的影响，从而影响了枸橼酸莫沙必利的推广和使用。除此，在合成枸橼酸莫沙必利过程中，2-乙氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸(式(ⅱ))中的-nh2易于枸橼酸发生酰胺化反应，生成杂质(ⅲ)，导致最终产品的纯度下降。因此，提高中间体(ⅰ)的纯度以及保护好中间体(ⅱ)中的-nh2是提高枸橼酸莫沙必利质量的关键所在。
专利wo2011107903a1中经过改进莫沙必利成盐工艺，使最终产品枸橼酸莫沙必利的纯度≥99.9％。我们严格按照wo2011107903a1所述工艺进行操作，最终产品枸橼酸莫沙必利的纯度只有97.32％。
技术实现要素：
本发明为解决枸橼酸莫沙必利纯度低的问题，提供了一种枸橼酸莫沙必利的重要中间体4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉盐以及枸橼酸莫沙必利的新的制备方法。
本发明一方面提供了一种枸橼酸莫沙必利中间体ⅳ，化学名称为：4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉盐，结构如下：
本发明还公开了中间体ⅳ的制备方法，包括以下步骤：
将2-(4-氟苯甲氨基)乙醇和n-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺加入到反应釜中，加热至70-80℃，保温反应3h，然后控温70-90℃加入浓硫酸，125-145℃下保温反应2.5h，转至冷水中，氢氧化钠中和，氯仿萃取，干燥有机相，浓缩氯仿，残液用乙醇加热溶解，滴加酸搅拌反应，降温析晶，过滤，得白色固体中间体ⅳ4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉盐。
优选地，2-(4-氟苯甲氨基)乙醇和n-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为：1:0.5-0.8。
优选地，滴加酸步骤所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、枸橼酸中的一种，更优选的，所述酸为盐酸。
优选地，2-(4-氟苯甲氨基)乙醇与浓硫酸的摩尔比为1:5-6。
其中，2-(4-氟苯甲氨基)乙醇的制备包括如下步骤：
以甲醇为溶剂，以对氟苯甲醛为原料，经2-氨基乙醇亲核加成，加成产物失水得到亚胺，亚胺被nabh4还原，然后经后处理，得无色油状物2-(4-氟苯甲氨基)乙醇；
合成路线如下：
n-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的制备包括如下步骤：
将邻苯二甲酰亚胺、无水乙醇加入到盛有氢氧化钾和和乙醇混合液的反应釜中，加热回流，降温，抽滤，得白色片状固体，然后将其与环氧氯丙烷加入反应釜中，加热回流，蒸除环氧氯丙烷，加乙醇，冷却，抽滤，得白色固体n-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺；
合成路线如下：
本发明还提供了利用中间体ⅳ制备枸橼酸莫沙必利的用途。并公开了一种利用所述中间体ⅳ制备枸橼酸莫沙必利的制备方法，即将中间体ⅴ2-乙氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸乙酯、催化剂投入盛有二氯甲烷的反应瓶中，保温反应1h，降温至-10～-5℃，加入三乙胺，滴毕，加入中间体ⅳ4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉盐酸盐，搅拌反应，处理得白色固体4-乙酰胺基-5-氯-2-乙氧基-n-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺，然后与枸橼酸水溶液反应，生成枸橼酸莫沙必利。
合成路线如下：
优选地，中间体ⅳ和中间体ⅴ的摩尔比为1:0.5-0.7。
优选地，催化剂为edcl和dmaf的组合；其中edcl和dmaf的摩尔比为1:1。
优选地，所述催化剂的用量为中间体ⅳ和催化剂的摩尔比为1:1.2-1.6。
中间体ⅴ2-乙氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸乙酯结构如下：
中间体ⅴ制备方法包括以下步骤：
采用对氨基水杨酸钠为起始原料，经过乙酰化、双乙基化、氯代三步得到产物，其合成路线为：
本发明的有益效果表现在：
(1)本发明制备了中间体ⅳ4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉盐，与中间体ⅰ相比，其性状由原来的深褐色油状液体变为白色固体，不仅方便了下步中间体的合成而且中间体ⅳ4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉盐的纯度大大提高，提高了成品枸橼酸莫沙必利的质量和收率，成品纯度≥99.9％。
(2)以中间体ⅴ2-乙氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸乙酯为原料制备枸橼酸莫沙必利，由于中间体ⅴ化合物的-nh2受到保护，避免了枸橼酸莫沙必利制备过程中杂质ⅲ化合物的生成，且其原料易得，降低了生产成本，提高了成品的质量和收率。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例12-(4-氟苯甲氨基)乙醇的制备:
将对氟苯甲醛(24.8g，0.2mol)、2-氨基乙醇(15.25g，0.25mol)加入盛有甲醇(250ml)的反应瓶中，加热回流，65℃下保温反应4h，降温，加入硼氢化钠(9.18g，0.24mol)，搅拌反应，反应完毕，过滤，浓缩，收集馏分，得无色油状液体2-(4-氟苯甲氨基)乙醇(30.35g，收率89.81％)。
实施例2n-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的制备：
将氢氧化钾(11.76g，0.21mol)溶于水及乙醇的混合溶液中待用，邻苯二甲酰亚胺(29.4g，0.2mol)、无水乙醇(300ml)投入反应瓶，75℃下回流溶解，溶解完毕，将清液倾入上述备用溶液中，加热回流20-30min，回流温度不高于85℃，降温，生成片状固体，过滤，洗涤，干燥得白色片状固体莫沙必利钾盐(34.26g，92.6％)，将其与环氧氯丙烷(68ml)投入反应瓶中，加热回流，温度不高于120℃，回流结束，蒸除环氧氯丙烷，将无水乙醇(140ml)加入残余物中，回流溶解20-30min，抽滤，析晶，得白色颗粒状固体n-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(36.03g，收率68.54％)。
实施例3中间体ⅳ的制备
4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉硫酸盐的制备：
将2-(4-氟苯甲氨基)乙醇(28.7g，0.17mol)和n-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(22.9g，0.085mol)加入到反应釜中，加热至70-80℃，保温反应3h，然后控温70-90℃滴加0.85mol浓硫酸，125-145℃下保温反应2.5h，转至冷水中，降温至0℃左右，析晶，过滤，得邻苯二甲酸，滤液用氢氧化钠中和，氯仿萃取，干燥有机相，浓缩氯仿，残液用乙醇加热溶解，滴加20％硫酸溶液，搅拌反应2h，降温析晶，过滤，得白色固体4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉硫酸盐(收率89.88％，纯度98.83％)。
实施例4中间体ⅳ的制备
4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉盐酸盐的制备：
将2-(4-氟苯甲氨基)乙醇(28.7g，0.17mol)和n-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(36.6g，0.136mol)加入到反应釜中，加热至70-80℃，保温反应3h，然后控温70-90℃滴加1.02mol浓硫酸，125-145℃下保温反应2.5h，转至冷水中，氢氧化钠中和，氯仿萃取，干燥有机相，浓缩氯仿，残液用乙醇加热溶解，滴加30％盐酸溶液，搅拌反应1.5h，降温析晶，过滤，得白色固体4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉盐酸盐(收率92.70％，纯度99.14％)。实施例5中间体ⅳ的制备
4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉磷酸盐的制备：
将2-(4-氟苯甲氨基)乙醇(28.7g，0.17mol)和n-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(27.45g，0.102mol)加入到反应釜中，加热至70-80℃，保温反应3h，然后控温70-90℃滴加1.02mol浓硫酸，125-145℃下保温反应2.5h，转至冷水中，氢氧化钠中和，氯仿萃取，干燥有机相，浓缩氯仿，残液用乙醇加热溶解，滴加40％磷酸溶液，搅拌反应1.5h，降温析晶，过滤，得白色固体4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉磷酸盐(收率88.27％，纯度98.36％)。实施例6中间体ⅳ的制备
4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉枸缘酸盐的制备：
将2-(4-氟苯甲氨基)乙醇(28.7g，0.17mol)和n-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(32.30g，0.12mol)加入到反应釜中，加热至70-80℃，保温反应3h，然后控温70-90℃滴加0.94mol浓硫酸，125-145℃下保温反应2.5h，转至冷水中，氢氧化钠中和，氯仿萃取，干燥有机相，浓缩氯仿，残液用乙醇加热溶解，滴加30％枸缘酸溶液，搅拌反应1.5h，降温析晶，过滤，得白色固体4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉枸缘酸盐(收率88.53％，纯度98.66％)。
实施例7中间体ⅴ2-乙氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸乙酯的制备
步骤1：对乙酰氨基水杨酸的制备：
将对氨基水杨酸钠(17.5g，0.1mol)溶于水中，加入乙酸酐(10.24g，0.1mol)，45℃下反应4小时，反应完后调节ph至酸性，析出类白色固体，过滤，得中间体对乙酰氨基水杨酸(16.39g，收率84.12％)。
步骤2：2-乙氧基-4-乙酰氨基苯甲酸乙酯的制备：
将对乙酰氨基水杨酸(16.0g，0.082mol)、dmf(50ml)、碳酸钾(22.67g，0.164mol)和溴乙烷(21.73g，0.205mol)加入反应瓶中，室温搅拌反应4小时，反应完将反应液倒入冰水中搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥，得白色固体2-乙氧基-4-乙酰氨基苯甲酸乙酯(18.61g，收率90.41％)。
步骤3：2-乙氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸乙酯的制备：
将2-乙氧基-4-乙酰氨基苯甲酸乙酯(18.0g，0.072mol)、dmf(60ml)、ncs(12.24g，
0.092mol)投入反应瓶，加热搅拌反应，80℃下保温反应3h，反应完将反应液倒入冰水中搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥，得白色固体2-乙氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸乙酯(19.00g，收率91.23％)。
实施例84-乙酰胺基-5-氯-2-乙氧基-n-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺的制备：
将中间体(ⅴ)2-乙氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸乙酯(12.9g，0.045mol)、edcl(10.35g，0.054mol)、dmaf(6.60g，0.054mol)投入盛有二氯甲烷250ml的反应瓶中，保温反应1h，降温至-10～-5℃，加入三乙胺(0.09mol)，滴毕，加入中间体(ⅳ)4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉硫酸盐(28.85g，0.09mol)，搅拌反应，混合物转至纯化水中，降温，析晶，抽滤，干燥，得白色固体4-乙酰胺基-5-氯-2-乙氧基-n-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺(收率84.63％，纯度99.57％)。
实施例94-乙酰胺基-5-氯-2-乙氧基-n-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺的制备：
将中间体(ⅴ)2-乙氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸乙酯(18.0g，0.063mol)、edcl(13.80g，0.072mol)、dmaf(8.80g，0.072mol)投入盛有二氯甲烷250ml的反应瓶中，保温反应1h，降温至-10～-5℃，加入三乙胺(0.09mol)，滴毕，加入中间体(ⅳ)4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉盐酸盐(23.41g0.09mol)，搅拌反应，混合物转至纯化水中，降温，析晶，抽滤，干燥，得白色固体4-乙酰胺基-5-氯-2-乙氧基-n-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺(收率85.49％，纯度99.66％)。
实施例104-乙酰胺基-5-氯-2-乙氧基-n-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺的制备：
将中间体(ⅴ)2-乙氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸乙酯(15.4g，0.054mol)、edcl(13.80g，0.072mol)、dmaf(8.80g，0.072mol)投入盛有二氯甲烷250ml的反应瓶中，保温反应1h，降温至-10～-5℃，加入三乙胺(0.09mol)，滴毕，加入中间体(ⅳ)4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉磷酸盐(28.76g，0.09mol)，搅拌反应，混合物转至纯化水中，降温，析晶，抽滤，干燥，得白色固体4-乙酰胺基-5-氯-2-乙氧基-n-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺(收率83.11％，纯度99.43％)。
实施例114-乙酰胺基-5-氯-2-乙氧基-n-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺的制备：
将中间体(ⅴ)2-乙氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸乙酯(18.0g，0.063mol)、edcl(13.80g，0.072mol)、dmaf(8.80g，0.072mol)投入盛有二氯甲烷250ml的反应瓶中，保温反应1h，降温至-10～-5℃，加入三乙胺(0.09mol)，滴毕，加入中间体(ⅳ)4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉枸缘酸盐(37.24g,0.09mol)，搅拌反应，混合物转至纯化水中，降温，析晶，抽滤，干燥，得白色固体4-乙酰胺基-5-氯-2-乙氧基-n-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺(收率83.78％，纯度99.14％)。
实施例12枸橼酸莫沙必利的制备：
将4-乙酰胺基-5-氯-2-乙氧基-n-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺(20.00g，0.046mol)投入盛有甲醇200ml溶剂的反应瓶中，65℃下加热回流溶解，溶解完全，降温至50℃，加入枸橼酸水溶液，保温反应30-45min，反应完后，降温，析晶，抽滤，得枸橼酸莫沙必利(收率88.7％，纯度99.93％)。
对比实施例1中间体ⅳ的制备
4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉酒石酸盐的制备：
将2-(4-氟苯甲氨基)乙醇(28.7g，0.17mol)和n-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(36.6g，0.136mol)加入到反应釜中，加热至70-80℃，保温反应3h，然后控温70-90℃滴加1.02mol浓硫酸，125-145℃下保温反应2.5h，转至冷水中，氢氧化钠中和，氯仿萃取，干燥有机相，浓缩氯仿，残液用乙醇加热溶解，滴加30％酒石酸溶液，搅拌反应1.5h，降温析晶，过滤，得白色固体)4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉酒石酸盐(收率85.43％，纯度97.57％)。
对比实施例2枸缘酸莫沙必利的制备
步骤(1)：4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉(中间体i)的制备：
将2-(4-氟苯甲氨基)乙醇(28.7g，0.17mol)和n-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(35.0g，0.13mol)加入到反应釜中，加热至70-80℃，保温反应3h，然后控温70-90℃滴加浓硫酸，125-145℃下保温反应2.5h，转至冷水中，降温至0℃左右，析晶，过滤，得邻苯二甲酸，滤液用氢氧化钠中和，氯仿萃取，干燥有机相，浓缩氯仿，浓缩至干得淡黄色油状物4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉(收率75.1％，纯度80.2％)。
步骤(2)：4-乙酰胺基-5-氯-2-乙氧基-n-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺
将2-乙氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸乙酯(18.0g，0.063mol)、edcl(13.80g，0.072mol)、dmaf(8.80g，0.072mol)投入盛有二氯甲烷(250ml)的反应瓶中，保温反应1h，降温至-10～-5℃，加入三乙胺(0.09mol)，滴毕，加入4-(4-氟苄基)-2-氨甲基吗啉(14.74g，0.09mol)，搅拌反应，混合物转至纯化水中，降温，析晶，抽滤，干燥，得白色固体4-乙酰胺基-5-氯-2-乙氧基-n-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺(收率80.32％，纯度98.48％)。
步骤(3)：枸橼酸莫沙必利的制备：
将4-乙酰胺基-5-氯-2-乙氧基-n-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺(20.00g，0.046mol)投入盛有甲醇(200ml)溶剂的反应瓶中，65℃下加热回流溶解，溶解完全，降温至50℃，加入枸橼酸水溶液，保温反应30-45min，反应完后，降温，析晶，抽滤，得枸橼酸莫沙必利(收率80.31％,纯度99.59％)。
对比实施例3枸缘酸莫沙必利的制备
步骤(1)溶液a的制备：
室温下，将100ml甲醇、10g莫沙必利碱加入反应瓶中，升温至65-67℃，搅拌至全溶，全溶后加入0.5g活性炭，搅拌20min，过滤，用20ml甲醇洗涤活性炭，滤液降温至40℃，得溶液a。
步骤(2)溶液b的制备：
室温下，将100ml纯化水、6.0g枸橼酸加入反应瓶中，搅拌溶解，全溶后，抽滤，得溶液b。
步骤(3)枸橼酸莫沙必利的制备：
将溶液a加入至反应瓶中，升温至45℃，滴加溶液b，滴毕，保温反应30min，降温至5℃，搅拌析晶，过滤，滤饼用纯化水洗涤，干燥，得白色固体枸橼酸莫沙必利(收率83.56％，纯度97.32％)。