本发明涉及医药化学技术领域，较具体而言，涉及一种改进的巴瑞克替尼四元环中间体的制备方法。本发明还提供了一种在微通道反应器中进行的绿色的氧化反应。
背景技术
巴瑞克替尼(baricitinib)是由礼来公司和其合作伙伴incyte公司联合开发的一种可选择性抑制jak1和jak2的新型和高效小分子药物，能抑制il-6heil-23等多种炎性细胞因子的细胞内信号传导，但不抑制jak3。本品已于2017年3月被欧盟批准用于治疗中度至重度类风湿性关节炎，2017年7月被日本批准用于对现在标准疗法响应不佳的类风湿性关节炎患者的治疗。其化学结构式如下：
现有技术中公开报道了巴瑞克替尼及其关键中间体的制备方法，incytecorporatioin在专利wo2009114512a1中报道了一条巴瑞克替尼关键中间体(四元杂环中间体)的制备方法，如下所示：
在现有工艺技术中，化合物4的制备收率比较低、仅为43.4％，并且在下一步催化加氢脱二苯甲基保护基后，得到的副产物二苯甲烷不容易去除、影响产品质量。
另外，在用tempo氧化化合物5制备化合物6的时候，产生大量的混盐废水，给环保带来巨大压力、不适合工业化生产。
定义
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相通。其中部分定义如下：
“(boc)2o”为boc酸酐或二碳酸二叔丁酯；
“boc”为叔丁氧羰基；
“tempo”为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物；
“t-buok”为叔丁醇钾；
“dipea”为n,n-二异丙基乙胺；
“nhpi”为n-羟基邻苯二甲酰亚胺；
“mcba”为3-氯苯甲酸；
技术实现要素：
为了克服上述现有技术的缺点，本发明提供了克服相关技术的不足和缺陷的一种或多种的巴瑞克替尼关键四元杂环中间体(化学结构式如式9)的制备方法。本发明提供的工艺路线中原料易得、经济绿色环保且适合工业化生产。
本发明公开的巴瑞克替尼四元环中间体的制备方法，具体反应方程式如下：
本发明路线包括如下步骤：
(a)用苄胺代替二苯甲胺构建环丁胺化合物11：
首先苄胺的原料成本要比二苯甲胺的成本低很多，其次从稳定性上考虑二苯甲胺长时间存放会变质，部分转化成二苯甲酮；
在本步骤中，按原料10与原料2的摩尔比为1：(1.0～1.5)取各组分原料，此处所用的碱可以是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、n，n-二甲基乙酰胺、吡啶、n-甲基吗啉和三乙胺等，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和乙腈中任一种。
本发明中反应结束后，用成盐的方式对其进行纯化，这里所用的酸包括盐酸、乙酸、对甲苯磺酸、草酸等；
(b)中间体11在湿钯碳催化剂催化氢化脱保护基，同时上boc，得到中间体5：
本发明中用苄胺做原料催化氢化脱下来的的副产物是甲苯，通过精馏的方式就能去除掉，操作方便，收率高；然而用二苯甲胺做原料催化氢化脱下来的副产物二苯甲烷沸点高，为265℃，不能通过精馏方式去除，只能通过结晶的方式，母液中产品损失大、收率低，并且获得的产品化合物5中总是残留部分二苯甲烷。
在本步骤中，原料11与钯碳催化剂的质量比为1：(0.01～0.1)，原料11与boc酸酐的摩尔比为1：(1.0～1.5)，此处所用的溶剂可以是甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙腈中的任一种，氢气的压力为20psi～60psi。
本发明中反应结束后，过滤掉催化剂，通过结晶的方式对其进行纯化，这里可以用的结晶溶剂包括甲基叔丁基醚、正庚烷、正庚烷-乙酸乙酯复合溶剂等；
(c)通过tempo反应氧化中间体5，得到中间体6，本发明研究了如下两个路径：
路径1:通过传统的tempo反应用次氯酸钠作为氧化剂：
本发明中试图通过筛选碱及其浓度来降低污水的产生量、提高收率，但是在实际实验过程中发现：不管怎么改变反应条件，总会有一个杂质伴随着产品产生，经鉴定这个杂质是化合物12，从化合物12的结构来看，此步tempo反应中伴随着发生了baeyer-villiger氧化重排反应，发生baeyer-villiger氧化重排成杂质化合物12需要过氧化物，产生过氧化物的历程可能是如下：
首先通过上述历程得到双氧水，它用于baeyer-villiger氧化重排反应中生产了杂质化合物12；由于反应液的停留时间较长，这个杂质始终伴随着产生，我们通过筛选反应条件能将其控制在5-10％以内，因此我们发明了路径2。
在本步骤中，所述原料5与tempo、kbr、碱、naclo的摩尔比例为1：0.02：0.2:(12～24)：(1.5～3.0)，此处所选用的碱为碳酸氢钠、和碳酸氢钾，反应温度为-5℃～10℃。
本发明中反应结束后，通过结晶的方式对其进行纯化，这里可以用的结晶溶剂包括甲基叔丁基醚、正庚烷、正庚烷-乙酸乙酯复合溶剂等。
路径2：通过在微通道反应器中氧化中间体5，得到中间体6：
本发明在微通道反应器中氧化有两个方案：
方案一：用tempo和双氧水体系：
为减少混盐废水和由于反应停留时间的问题，采用在微通道反应器中以连续流的方式进行反应，从微通道反应器出料口出来的反应液直接流进淬灭反应釜，大大缩短了产品在反应中的停留时间，从而有效地抑制了副产物12的产生量；反应结束后水相中含盐量非常少，可以直接进入污水厂。
在本步骤中，所述原料5与tempo、h2o2的摩尔比例为1：0.02：(2～10)，反应温度为0℃～30℃，微通道反应器的导热油温度设定为指定温度，将原料5和tempo溶解到二氯甲烷(10vol)溶液中，之后用高效液相泵以6.5g/min的速度泵入微通道反应器中，30％的双氧水溶液用高效液相泵以1.31g～6.55g/min的速度泵入微通道反应器中，停留时间0.5～50s，反应结束后反应液进入油水分离器分离。
本发明中反应结束后，通过结晶的方式对其进行纯化，这里可以用的结晶溶剂包括甲基叔丁基醚、正庚烷、正庚烷-乙酸乙酯复合溶剂等。
方案二：用复合催化剂(催化剂和助催化剂)和氧气体系：
本方案采用复合催化剂和氧气作为氧化剂，可以从根本上解决混盐废水和baeyer-villiger氧化重排副产物12的问题；利用在连续的微通道反应器中反应，来保证使用氧气的安全性问题。
在本方案中，所述原料5与催化剂、助催化剂的摩尔比例为1：(0.01～0.1)：(0.01～0.1)，此处所选用的催化剂为醋酸钴、醋酸锰，助催化剂为n-羟基邻苯二甲酰亚胺、3-氯苯甲酸，反应温度为25℃～75℃，微通道反应器的导热油温度设定为指定温度，将原料5和复合催化剂加到乙腈(10vol)和乙酸(0.5vol)溶液中，之后用高效液相泵以1ml/min的速度泵入微混合反应器(与微通道反应器相比，更适合高压和存在少量固体物料的情况)中，氧气用精密流量计以10ml/min的速度泵入微混合反应器中，停留时间0.5～50s，反应结束后，浓缩回收溶剂，残留物水洗，结晶。
本发明中反应结束后，通过结晶的方式对其进行纯化，这里可以用的结晶溶剂包括甲基叔丁基醚、正庚烷、正庚烷-乙酸乙酯复合溶剂等。
(d)中间体6经wittig反应得到中间体7：
在本步骤中，所述中间体6与氰甲基磷酸二乙酯、碱的摩尔比例为1：(1.0～1.4)：(1.0～1.5)，此处所选用的碱为叔丁醇钾、n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶等，溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇等，反应温度为-15℃～5℃，此步不需要纯化、直接应用到下一步。
(e)中间体7经脱保护、上磺酰基得到2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈：
在这步骤中，所述中间体7与乙基磺酰氯、碱的摩尔比例为1：(1.0～2.0)：(1.5～4.0)，此处所选用的n-甲基吗啉、n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶等，溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷等，反应温度为-5℃～25℃。
本发明中反应结束后，通过结晶的方式对其进行纯化，这里可以用的结晶溶剂包括甲基叔丁基醚、正庚烷-乙酸乙酯复合溶剂等。
附图说明
图1为实例1制备的中间体11的氢谱图；
图2为实例2制备的中间体5的氢谱图；
图3为实例3制备的中间体6的氢谱图；
图4为实例3制备的中间体6的气相色谱图；
图5为实例3制备的中间体6的质谱图；
图6为实例3中生成的副产物12的质谱图；
图7为实例4制备的中间体6的氢谱图；
图8为实例5制备的中间体6的工艺流程图；
图9为实例5制备的中间体6的氢谱图；
图10为实例5制备的中间体6的气相色谱图
图11为实例6制备的中间体6的工艺流程图；
图12为实例6制备的中间体6的氢谱图；
图13为实例7制备的中间体7的氢谱图；
图14为实例8制备的2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈的氢谱图。
具体实施方式
在具体实施方案的叙述之前，在本说明书中说明所采用的原料的来源已基本情况。需要说明的是，此处具体实施方式所述的原料来源是非限制性的，本领域技术人员能够根据本发明的启示和教导来选择适当的原材料以及测试设备进行相关的测试并能够获得相应的结果。
实施例1
中间体11的制备：
将30.0克苄胺和450毫升工艺水加到1000毫升四口烧瓶中，缓慢降温至0～5℃，控制温度在0～5℃下，通过恒压滴液漏斗缓慢滴加30.0克环氧丙烷，滴加结束后，在0～5℃下继续搅拌16小时，取样通过tlc确认反应结束，过滤、用60毫升工艺水洗涤，将滤饼置于真空干燥箱中，并控制温度低于50℃烘干，即得40克中间体11的中间态化合物。
在氮气保护下，将上述得到的40克中间态化合物和485毫升乙腈加到1000毫升四口烧瓶中，控制温度在30℃以下，将42克碳酸钠分批次加到反应瓶中，加完后将温度升温至80～90℃，在回流状态下搅拌16小时，取样通过tlc确认反应结束，浓缩、去除溶剂，得到粘性白色固体。
将上述粘性白色固体溶解到180毫升甲基叔丁基醚中，在搅拌状态下，缓慢滴加草酸(28克)甲基叔丁基醚(140毫升)溶液，调整温度在20～25℃，搅拌2～3小时，过滤；将滤饼和300毫升乙酸乙酯加到1000毫升四口烧瓶中，缓慢滴加150毫升10％碳酸钠溶液，分层，浓缩有机相得到39.6克无色油状产品，收率为88.7％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.40-2.46(s,1h),2.96-2.99(m,2h),
3.60-3.70(m,4h),4.40-4.44(m,1h),7.21-7.34(m,5h)
实施例2
中间体5的制备：
将35.0克中间体11、1.75克5％湿钯碳催化剂和350毫升四氢呋喃加到1000毫升高压反应釜中，搅拌10～20分钟，依次用氮气置换三次、用氢气置换三次，调整温度至25～30℃、压力至45～50psi，并在此温度和压力搅拌反应20小时，取样通过tlc确认反应结束，过滤除去钯碳催化剂，浓缩滤液、除去溶剂和副产物甲苯，得到白色固体。
将上述白色固体溶解到105毫升正庚烷中，氮气保护下，缓慢降温至0～5℃，并在0～5℃下搅拌1～2，过滤，将滤饼置于真空干燥箱中、温度低于40℃烘干，得到33.8克白色固体，收率为91％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.40(s,1h),3.76-3.78(m,2h),
4.08-4.10(m,2h),4.51-4.55(m,1h)
实施例3
中间体6的制备(通过传统的tempo反应用次氯酸钠作为氧化剂)：
将10.0克中间体5和200毫升二氯甲烷加到1000毫升四口烧瓶中，搅拌至中间体5全部溶解，之后加入15.1克9.1％的溴化钾水溶液，降温至0～5℃，加入0.18克tempo，控制温度在0～5℃下，缓慢滴加碳酸氢钾和次氯酸钠的水溶液(将104克碳酸氢钾和85.95克12％次氯酸钠水溶液溶解到389.2毫升工艺水中)，滴加结束后，在0～5℃下继续搅拌20～30分钟，反应结束后，控制温度在0～5℃下，用100毫升15％硫代硫酸钠水溶液淬灭，分层、有机相用30毫升工艺水洗涤，减压浓缩至无溶剂蒸出。
将上述残留物溶解到5毫升乙酸乙酯中，控制温度在10～15℃下，缓慢滴加10毫升正庚烷，加入0.1克晶种，搅拌10～20分钟，加入剩余5毫升正庚烷，缓慢降温至-5～0℃，在-5～0℃下搅拌20～30分钟，过滤，将滤饼置于真空干燥箱中，于35℃下干燥，得到8.1克产品，纯度为60％，其中副产物12的比例占40％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.47(s,9h)，4.67(s,4h)(备注：这一套峰为中间体6的氢谱，其质谱为：98(m-73))，δ1.48(s,9h),4.00(s,2h)，5.35(s,2h)(备注：这一套峰为副产物12的氢谱，其质谱为：114(m-73))
实施例4
中间体6的制备(通过传统的tempo反应用次氯酸钠作为氧化剂)：
将10.0克中间体5和200毫升二氯甲烷加到1000毫升四口烧瓶中，搅拌至中间体5全部溶解，之后加入15.1克9.1％的溴化钾水溶液，降温至-10～-5℃，加入0.18克tempo，控制温度在-10～-5℃下，缓慢滴加碳酸氢钾和次氯酸钠的水溶液(将104克碳酸氢钾和85.95克12％次氯酸钠水溶液溶解到389.2毫升工艺水中)，滴加结束后，在-10～-5℃下继续搅拌20～30分钟，反应结束后，控制温度在-10～-5℃下，用100毫升15％硫代硫酸钠水溶液淬灭，分层、有机相用30毫升工艺水洗涤，减压浓缩至无溶剂蒸出。
将上述残留物溶解到5毫升乙酸乙酯中，控制温度在10～15℃下，缓慢滴加10毫升正庚烷，加入0.1克晶种，搅拌10～20分钟，加入剩余5毫升正庚烷，缓慢降温至-5～0℃，在-5～0℃下搅拌20～30分钟，过滤，将滤饼置于真空干燥箱中，于35℃下干燥，得到8.5克产品，纯度为95％，其中副产物12的比例占4.3％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.45(s,9h)，4.65(s,4h)(备注：这一套峰为中间体6的氢谱)，δ1.46(s,9h),3.97(s,2h)，5.32(s,2h)(备注：这一套峰为副产物12的氢谱)
实施例5
中间体6的制备(通过微通道反应器用tempo和双氧水体系制备中间体6)：
将10.0克中间体5、0.18克tempo和120毫升二氯甲烷加到预混合反应器a中，微通道反应器的导热油温度设定为5℃，预混合反应器a的溶液用高效液相泵以6.5g/min的速度泵入预冷管道之后进入微通道反应器中，同时30％的双氧水溶液用高效液相泵以4.5g/min的速度泵入预冷管道之后进入微通道反应器中，停留时间为30s，反应结束后反应液进入油水分离器分离，收集20分钟，有机相用30毫升工艺水洗涤，减压浓缩至无溶剂蒸出。
将上述残留物加到15毫升正庚烷中，升温至30℃，物料全部溶解，缓慢降温至15℃，加入0.1克晶种，搅拌10～20分钟，缓慢降温至-5～0℃，在-5～0℃下搅拌20～30分钟，过滤，将滤饼置于真空干燥箱中，于35℃下干燥，得到9.1克产品，纯度为99.07％，收率为92.1％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.46(s,9h)，4.66(s,4h)(备注：没有观察到副产物12)。
实施例6
中间体6的制备(通过微通道反应器用用复合催化剂和氧气体系制备中间体6)：
将5.0克中间体5、0.94克n-羟基邻苯二甲酰亚胺和50毫升乙腈加到预混合反应器a中，将0.14克醋酸钴溶解到2.5毫升乙酸中，然后加到预混合反应器a中，微通道反应器的导热油温度设定为75℃，预混合反应器a的溶液用高效液相泵以1ml/min的速度泵入微混合反应器中，同时30％的双氧水溶液用高效液相泵以4.5g/min的流速进入微通道反应器中，停留时间为90s，反应结束后反应液进入后处理反应器中，收集55分钟，将后处理反应器中反应液浓缩干，加入50毫升二氯甲烷，之后依次用20毫升工艺水、20毫升饱和食盐水洗涤，浓缩有机相，得白色固体粗品。
将上述残留物溶解到2.5毫升乙酸乙酯中，控制温度在10～15℃下，缓慢滴加5毫升正庚烷，加入0.1克晶种，搅拌10～20分钟，加入剩余2.5毫升正庚烷，缓慢降温至-5～0℃，在-5～0℃下搅拌20～30分钟，过滤，将滤饼置于真空干燥箱中，于35℃下干燥，得到4.3克产品，纯度为99％，收率为87％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.48(s,9h)，4.68(s,4h)(备注：没有观察到副产物12)。
实施例7
中间体7的制备：
在氮气保护下，将24.8克氰甲基磷酸二乙酯和300毫升无水四氢呋喃加到1000毫升四口烧瓶中，缓慢降温至-15～-10℃下，在氮气保护下，缓慢滴加128.5毫升1.0n叔丁醇钾四氢呋喃溶液，同时控制温度在-5℃以下，滴加结束后，控制温度在-10～-5℃下继续搅拌反应3小时；控制温度在-5℃以下，缓慢滴加中间体6的四氢呋喃溶液(20.0克中间体6溶解到67毫升四氢呋喃中)，滴加结束后，控制温度在-10～-5℃下继续搅拌反应2小时；将反应液缓慢升温至25～-30℃，并在此温度下搅拌16小时。反应结束后，缓慢加入300毫升12.5％氯化钠水溶液，分层，水相用300毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相并用200毫升饱和食盐水洗涤，浓缩有机相，得到20.65白色固体产品，收率为91％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.44(s,9h),4.60(s,2h)，4.69(s,2h)，5.37(s,1h)。
实施例8
2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈的制备：
将36.0克中间体7、252毫升乙腈和252毫升3n盐酸溶液加入到1000毫升四口烧瓶中，在25～30℃下，搅拌16小时，反应结束后将反应液浓缩至无液体流出，加入144毫升乙腈，在30℃下搅拌2小时，之后缓慢降温至5～10℃，并且搅拌2小时，过滤，弃去母液、保留滤饼待用。
将上述滤饼和432毫升乙腈加到1000毫升四口烧瓶中，在氮气保护下，缓慢滴加97.1毫升n,n-二异丙基乙胺；控制温度在15℃以下，缓慢滴加26.3毫升乙基磺酰氯，滴加结束后缓慢升温至20℃，并且在此温度下搅拌12小时。反应结束后，将反应液浓缩至无液体流出，依次加入360毫升二氯甲烷和180毫升12.5％氯化钠水溶液，分层，浓缩有机相，得到粗品2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈。
将上述粗品溶解到36毫升乙酸乙酯中，升温至50℃，控制温度在40～50℃下，缓慢滴加48毫升正庚烷，缓慢降温至30℃，加入0.2克晶种，搅拌10～20分钟，加入剩余48毫升正庚烷，缓慢降温至0～5℃，在0～5℃下搅拌30～50分钟，过滤，将滤饼置于真空干燥箱中，于40℃下干燥，得到30.5克产品，收率为88.4％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.36-1.38(t,3h)，3.01-3.05(m,2h),4.68(d,2h)，4.76(d,4.76)，5.42-5.43(d,1h)。