本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种5-氧代-四氢吡喃-3-羧酸酯的关键中间体及其制备方法。
背景技术：
具有四氢吡喃环为分子的中心部分的化合物是一种在药物研发各阶段都有广泛用途的小分子片段，具有很高的实用价值。5-氧代-四氢吡喃-3-羧酸酯作为关键中间体应用于多种药物的合成中，可以用来制备吡唑啉酮衍生物类药物作为atpase抑制剂；还可以应用于作为抑制微粒体前列腺素e2合成酶-1的3-甲基哌啶-4-羧基酰胺衍生物的合成；专利wo2010016490和wo2011096490中还公开了5-氧代-四氢吡喃-3-羧酸酯作为中间体制备具有mtor激酶抑制剂活性的化合物应用于抗肿瘤药物的研究等，因此具有广阔的市场前景。
专利cn102171210b公开了以下合成路线：
试剂和条件：(a)nah，thf，dmso，室温，1.5h，收率：52％；(b)nabh4，甲醇，冰浴，2h，收率：80.2％；(c)对甲苯磺酸，苯胺，回流，17h，收率：80.0％；(d)叔丁醇钾，18-冠-6，二碘甲烷，苯，室温，24.5h，收率25％；(e)三正丁基氢化锡，偶氮二异丁腈，苯，收率：84.8％。
该方法报道了以乙醇酸甲酯在nah作用下与丙烯酸甲酯反应得到4-氧代四氢呋喃-3-羧酸甲酯(化合物ix)；经过硼氢化钠还原后得到化合物x；再与苄胺发生亲核取代反应得到化合物xi；再与二碘甲烷发生烷基化反应得到化合物xii；最后在三正丁基氢化锡作用下得到化合物i-1。此路线要用到大量的nah(活性试剂)，不适合大规模生产，且反应中用到毒性较大的苯作溶剂，存在一定的风险；路线中用到三正丁基氢化锡，18-冠-6以及二碘甲烷，这些试剂毒性较大，且对环境不友好。综合考虑，此路线不环保，且总收率只有7.07％，收率较低，不适合工业化生产。
技术实现要素：
发明目的：本发明的目的是克服上述现有技术存在的不足，提供一种5-氧代-四氢吡喃-3-羧酸酯的制备方法，该方法操作简便、收率高，可以实现实验室的快速制备。
以2h-吡喃-3,5(4h,6h)-二酮(化合物ii)为原料，经过卤化反应得到化合物iii；化合物iii经过还原反应得到化合物iv；化合物iv再经过卤素插羰反应得到化合物v；化合物v结构中双键经过还原得到化合物vi；最后化合物vi经过羟基氧化得羰基得到5-氧代-四氢吡喃-3-羧酸酯(化合物i)。
本发明提供了一种结构式(iv)的化合物：
其中：x为氯或者溴。
化合物iv的制备方法，包括：
其中：x为氯或者溴。
化合物ii制备化合物iii的步骤中，所述的卤化试剂为草酰氯、五氯化磷、溴素、n-溴代琥珀酰亚胺或者四溴化碳；化合物ii和卤化试剂的摩尔比范围为1∶0.5～1∶3；反应温度范围为-60～60℃。
化合物iii制备化合物iv的步骤中，还原剂为硼氢化钠，硼氢化锂，硼氢化钾、氢化铝锂或者红铝；化合物iii制备化合物iv的步骤中，化合物iii与还原剂的摩尔比范围为1∶0.5～1∶3；反应温度范围为0～30℃。
化合物(iv)制备化合物(i)的方法，其特征在于，包括：
其中：x为氯或者溴；化合物iv制备化合物v的步骤中，当溶剂中加入甲醇，r1为甲基；化合物iv制备化合物v的步骤中，当溶剂中加入乙醇，r1为乙基。
化合物iv制备化合物v的步骤中，所述的催化剂为四(三苯基膦)钯，双三苯基磷二氯化钯，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；化合物iv与催化剂的摩尔比范围为1∶0.05～1∶0.2；反应温度范围为40～78℃；一氧化碳气体的压力范围为1atm～10atm。
化合物v制备化合物vi的步骤中，所述的催化剂为钯/碳，氢氧化钯/碳或者雷尼镍；反应温度范围为10～40℃；氢气压力范围为1atm～10atm。
化合物vi制备化合物i的步骤中，氧化剂为2-碘酰基苯甲酸，氯铬酸吡啶，戴斯-马丁过碘烷，二甲亚砜；化合物vi与氧化剂的摩尔比范围为1∶1.2～1∶3；反应温度范围为-78～80℃。
以2h-吡喃-3,5(4h,6h)-二酮(化合物ii)为原料，经过卤化反应得到化合物iii；化合物iii经过还原反应得到化合物iv；化合物iv再经过卤素插羰反应得到化合物v；化合物v结构中双键经过还原得到化合物vi；最后化合物vi经过羟基氧化得羰基得到5-氧代-四氢吡喃-3-羧酸酯(化合物i)。
有益效果
以2h-吡喃-3,5(4h,6h)-二酮(化合物ii)为原料，经过卤化反应得到化合物iii；化合物iii经过还原反应得到化合物iv；化合物iv再经过卤素插羰反应得到化合物v；化合物v结构中双键经过还原得到化合物vi；最后化合物vi经过羟基氧化得羰基得到5-氧代-四氢吡喃-3-羧酸酯。该路线反应条件温和，操作简便，工艺稳定，大幅度减少了使用活性及有毒有害试剂。
专利wo2016069376a1中公开了化合物xvii，化合物i-1可以用来制备化合物xvii：
可以采用以下合成路线：
化合物xvii是一种3-甲基哌啶-4-羧基酰胺类微粒体前列腺素e2合成酶-1抑制剂。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
pd(dppf)cl2：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；
pd(pph3)4：四(三苯基膦)钯；
pd(pph3)2cl2：双三苯基磷二氯化钯；
pcc：氯铬酸吡啶；
ibx：2-碘酰基苯甲酸；
meoh：甲醇；
etoh：乙醇；
thf：四氢呋喃；
dcm：二氯甲烷；
dmso：二甲基亚砜；
tea：三乙胺；
dipea：n,n-二异丙基乙胺；
nbs：n-溴代琥珀酰亚胺。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物iii-1的制备
将化合物ii(22.80g，0.2mol，1.0e.q.)溶于thf(300ml)中，加入pph3(104.92g，0.4mol，2.0e.q.)，氮气保护，降温至0℃，滴加cbr4(132.65g，0.4mol，2.0e.q.)的thf溶液，滴加完毕室温搅拌16h。加入甲叔醚(2l)，过滤除去残渣，滤液浓缩制砂柱层析纯化，得到化合物iii-1为黄色油状物25.00g，收率70.6％。1hnmr(400mhz,cdcl3)，δ：6.63(s，1h)，4.49(s，2h)，4.18(s，2h)。
化合物iv-1的制备
将lialh4(2.61g，0.07mol，0.5e.q.)分散于thf(200ml)中，降温至0℃，滴加化合物iii-1(25.00g，0.141mol，1.0e.q.)的thf(50ml)溶液。温度不超过10℃。滴加完毕搅拌反应0.5h。tlc显示原料反应完，缓慢滴加入2.61g水；2.61g15％naoh水溶液；7.83g水后出现大量固体，加入thf(100ml)，无水硫酸镁干燥，并搅拌1h，过滤，滤液浓缩后得化合物iv-1为淡黄色油状液体22.0g，收率：87％。
化合物v-1的制备
将iv-1(22.00g，0.123mol，1.0e.q.)溶于meoh(300ml)中，加入pd(dppf)cl2(9.00g，0.0123mol，0.1e.q.)，tea(24.85g，0.246mol，2.0e.q.)，co氛围下4atm，回流搅拌16h，lc-ms显示原料反应完毕。直接制砂柱层析纯化，得化合物v-1为黄色油状物15.88g，收率81.8％。
化合物vi-1的制备
将化合物v-1(12.00g，0.076mol，1.0e.q.)溶于甲醇(200ml)中，加入pd(oh)2/c(1.2g)，氢气氛围下1atm，20℃搅拌16h，反应完毕。过滤，滤液浓缩制砂柱层析纯化，得到化合物vi-1为无色液体10.2g，收率85.0％。1hnmr(400mhz,cdcl3)，δ：3.93-3.83(m，1h)，3.80-3.66(m，6h)，3.41-3.37(m，1h)，2.97-2.95(m，1h)，2.74-2.70(m，1h)，2.29-2.20(m，1h)1.89-1.82(m，1h)。
化合物i-1的制备
将化合物vi-1(3.20g，0.02mol，1.0e.q.)溶于mecn(80ml)中，加入ibx(6.72g，0.024mol，1.2e.q.)，70℃搅拌4h，反应完毕。过滤，滤液浓缩制砂柱层析纯化，得到化合物i-1为无色液体2.35g，收率75％。1hnmr(400mhz，cdcl3)，δ：4.12-4.00(m，4h)，3.76(s，3h)，3.23-3.18(m，1h)，2.89-2.82(m，1h)，2.73-2.67(m，1h)；(esi-tof)m/z：[m+1]+calcdforc7h10no4：158；found：159。
实施例2
化合物iii-2的制备
将化合物ii(22.80g，0.2mol，1.0e.q.)溶于氯仿(300ml)中，氮气保护，降温至0～10℃，滴加草酰氯(16.88g,0.133mol,1.5e.q.)，滴加完毕60℃搅拌16h。反应体系直接浓缩制砂柱层析纯化，得到化合物iii-2为黄色油状物19.88g，收率75％
化合物iv-2的制备
将化合物iii-2(14.58g，0.11mol，1.0e.q.)溶于meoh(150ml)中，冰浴冷却，控制内温为0～5℃，分批加入硼氢化钠(6.24g，0.165mol，1.5e.q.)，加入时有大量气泡产生，加毕，室温搅拌反应1h，tlc检测原料反应完，将反应液浓缩干，，加入dcm打浆，过滤，滤饼用dcm淋洗，合并滤液，浓缩制砂柱层析纯化得到化合物iv-2为无色油状物13.32g，收率：90％。
化合物v-2的制备
将iv-2(13.32g，0.099mol，1.0e.q.)溶于etoh(200ml)中，加入pd(pph3)2cl2(3.47g，0.00495mol，0.05e.q.)，tea(20.03g，0.198mol，2.0e.q.)，co氛围下4-10atm，回流搅拌16h，lc-ms显示原料反应完毕。反应液浓缩制砂柱层析纯化，得化合物v-2为黄色油状物11.08g，收率65％。
化合物vi-2的制备
将化合物v-2(11.00g,0.063mol，1.0e.q.)溶于etoh(200ml)中，加入pd/c(1g)，氢气氛围下3atm，22℃搅拌16h，反应完毕。过滤，滤液浓缩制砂柱层析纯化，得到化合物vi-2为无色液体9.33g，收率85％。
化合物i-2的制备
将化合物vi-2(9.33g，53.56mmol，1.0e.q.)溶于dcm(150ml)中，加入4a分子筛(10g)，分批加入pcc(23.08g，107.12mmol，2.0e.q.)，室温搅拌15h，反应完毕。垫硅藻土过滤，滤液浓缩制砂柱层析纯化，得到化合物i-2为无色液体7.37g，收率80％。(esi-tof)m/z：[m+1]+calcdforc8h12no4：172；found：173。
实施例3
化合物iii-1的制备
将化合物ii(22.80g，0.2mol，1.0e.q.)溶于dcm(300ml)中，加入pph3(104.92g，0.4mol，2.0e.q.)，氮气保护，降温至-60℃，滴加溴素(95.88g，0.6mol，3.0e.q.)，滴加完毕室温搅拌16h。加入甲叔醚(2.0l)，过滤除去残渣，滤液用亚硫酸钠水溶液洗涤后，干燥后浓缩制砂柱层析纯化，得到化合物iii-1为黄色油状物25.93g，收率73.3％1hnmr(400mhz,cdcl3)，δ：6.63(s，1h)，4.49(s，2h)，4.18(s，2h)。
化合物iv-1的制备
氮气氛围下，将化合物iii-1(22.4g，0.127mol，1.0e.q.)溶于thf(200ml)中，降温至0℃，滴加红铝70％甲苯溶液(91.84g，0.318mol，2.5e.q.)中，滴完0℃反应2.0h。tlc检测反应完全，滴加20ml水淬灭反应，加入无水硫酸钠搅拌，垫硅藻土过滤，减压蒸除溶剂，得化合物iv为棕色液体20.23g，收率：89.0％。
化合物v-2的制备
将iv-1(20.23g，0.113mol，1.0e.q.)溶于乙腈(200ml)中，加入etoh(100ml)，加入pd(pph3)4(19.58g，0.017mol，0.15e.q.)，tea(22.87g，0.226mol，.0e.q.)，co氛围下5atm，40℃下搅拌24h，lc-ms显示原料反应完毕。直接制砂柱层析纯化，得化合物v-2为黄色油状物16.54g，收率85％。
化合物vi-2的制备
高压釜中，将化合物v-2(12.65g，0.0735mol，1.0e.q.)溶于etoh(100ml)中，加入雷尼镍1.0g，氢气氛围下10atm，室温搅拌反应10h，tlc检测原料反应完，反应液过滤，滤液蒸除溶剂后直接投入下一步。
化合物i-2的制备
将化合物vi-2(12.80g，0.0735mol，1.0e.q.)溶于mecn(80ml)中，加入戴斯-马丁过碘烷(93.52g，0.22mol，3.0e.q.)，80℃搅拌10h，反应完毕。过滤，滤液制砂柱层析纯化，得到化合物i-2为无色液体8.91g，两步收率70.5％。(esi-tof)m/z：[m+1]+calcdforc8h12no4：172；found：173。
实施例4
化合物iii-2的制备
将化合物ii(22.80g，0.2mol，1.0e.q.)溶于氯仿(300ml)中，0℃分批加入pcl5(20.82g，0.1mol，0.5e.q.)，加完回流反应搅拌5h。冷却后，过滤除去残渣，滤液浓缩制砂柱层析纯化，得到化合物iii-2为黄色油状物20.3g，收率76.6％。
化合物iv-2的制备
将化合物iii-2(16.06g，0.121mol，1.0e.q.)的甲醇反应液，冰浴冷却，控制内温为0～5℃，分批加入硼氢化钾(19.61g，0.364mol，3.0e.q.)，加毕，30℃搅拌反应2h，tlc检测原料反应完，将反应液浓缩干，加入dcm打浆，过滤，滤饼用dcm淋洗，合并滤液，制砂柱层析纯化得到化合物iv-2为无色油状物14.05g，两步收率：86.3％。
化合物v-1的制备
将iv-2(14.00g，0.104mol，1.0e.q.)溶于meoh(300ml)中，加入pd(dppf)cl2(15.23g，0.0208mol，0.2e.q.)，tea(21.05g，0.208mol，2.0e.q.)，co氛围下10atm，回流搅拌10h，lc-ms显示原料反应完毕。直接制砂柱层析纯化，得化合物v-1为黄色油状物11.56g，收率70.3％。
化合物vi-1的制备
将化合物v-1(12.00g，0.076mol，1.0e.q.)溶于甲醇(200ml)中，加入pd(oh)2/c，氢气氛围下10atm，30℃搅拌8h，反应完毕。过滤，滤液制砂柱层析纯化，得到化合物vi-1为无色液体10.95g，收率90％。1hnmr(400mhz,cdcl3)，δ：3.93-3.83(m，1h)，3.80-3.66(m，6h)，3.41-3.37(m，1h)，2.97-2.95(m，1h)，2.74-2.70(m，1h)，2.29-2.20(m，1h)1.89-1.82(m，1h)。
化合物i-1的制备
将草酰氯(3.81g，30mmol，1.5e.q.)溶于40ml的dcm中，氮气保护下降温至-78℃，dmso(4.69g，60mmol，3e.q.)的二氯甲烷(5ml)溶液逐滴加入反应体系中，加完后搅拌20min，然后将化合物vi-1(3.20g，20.0mmol，1.0e.q.)的dcm(10ml)溶液滴入体系中。随后将dipea(15.50g，120mmol，6e.q.)滴入反应体系，逐渐升至室温，并继续搅拌1h。tlc显示反应完毕，然后向反应体系加入60ml水，dcm萃取，合并有机相，200ml饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液制砂柱层析分离得到化合物i-1为无色液体10.5g，两步收率83.0％。1hnmr(400mhz，cdcl3)，δ：4.12-4.00(m，4h)，3.76(s，3h)，3.23-3.18(m，1h)，2.89-2.82(m，1h)，2.73-2.67(m，1h)；(esi-tof)m/z：[m+1]+calcdforc7h10no4：158；found：159。
实施例5
化合物iii-1的制备
将化合物ii(22.80g，0.2mol，1.0e.q.)溶于etoh(300ml)中，加入对甲苯磺酰肼，(37.25g，0.2mol，1.0e.q.)，加热至60℃，搅拌反应2h，减压浓缩除去溶剂，加入吡啶(23.73g，0.3mol，1.5e.q.)，300mldcm，随后滴加nbs(53.39g，0.3mol，1.5e.q.)的60mldcm溶液，加完20-30℃下搅拌反应至原料消失。加入10％盐酸调节ph至2-3，分液，有机相干燥后，浓缩制砂柱层析纯化，得到化合物iii-1为黄色油状物26.06g，收率73.6％。
化合物iv-1的制备
将化合物iii-1(25.00g，0.141mol，1.0e.q.)的甲醇反应液，冰浴冷却，控制内温为0～5℃，分批加入硼氢化锂(6.14g，0.282mol，2.0e.q.)，加毕，25℃搅拌反应2h，tlc检测原料反应完，将反应液浓缩干，加入dcm打浆，过滤，滤饼用dcm淋洗，合并滤液，制砂柱层析纯化得到化合物iv-1为无色油状物20.3g，两步收率：80.3％。
化合物v-1的制备
将iv-1(20.00g，0.111mol，1.0e.q.)溶于乙腈(200ml)中，加入meoh(100ml)，加入pd(dppf)cl2(8.17g，0.0111mol，0.1e.q.)，tea(22.46g，0.222mol，2.0e.q.)，co氛围下4atm，回流搅拌18h，lc-ms显示原料反应完毕。直接制砂柱层析纯化，得化合物v-1为黄色油状物13.88g，收率79.06％。
化合物vi-1的制备
将化合物v-1(12.00g，0.076mol，1.0e.q.)溶于甲醇(150ml)中，加入pd(oh)2/c(1.2g)，氢气氛围下1atm，20℃搅拌16h，反应完毕。过滤，滤液浓缩制砂柱层析纯化，得到化合物vi-1为无色液体10.08g，收率82.8％。
化合物i-1的制备
将化合物vi-1(10.01g，0.0625mol，1.0e.q.)溶于mecn(150ml)中，加入ibx(26.25g，0.094mol，1.5e.q.)，65℃搅拌4h，反应完毕。过滤，滤液浓缩制砂柱层析纯化，得到化合物i-1为无色液体7.83g，收率80％。1hnmr(400mhz，cdcl3)，δ：4.12-4.00(m，4h)，3.76(s，3h)，3.23-3.18(m，1h)，2.89-2.82(m，1h)，2.73-2.67(m，1h)；(esi-tof)m/z：[m+1]+calcdforc7h10no4：158；found：159。