本发明涉及一种脂环邻二酯的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：
在有机合成、金属有机、农药和医药工业中，脂环邻二酸和酯类得到了广泛的应用。比如，在专利文献wo2012131606中提到，六环的二酸化合物环己基-1，2-二甲酸是在合成新型非典型抗精神病药鲁拉西酮工艺重要的中间体。在专利文献wo2013095275中提到，五环的二酸化合物环戊基-1，2-二甲酸是合成一种特殊多肽治疗丙型肝炎的必须的中间体。在uk2291873中提到此类多元环-1，2-二甲酸是合成高效除菌农药的中间体。
脂环二酸或二酯还可以进一步衍生化，生成各类酯、酰胺、硫类和膦内化合物，可以用作各种配体，制成过度金属催化剂，有着广泛的应用前景。比如atodiresei等通过tetrahedron：asymmetry，17(4)，620-633报道，环戊基-1，2-二甲酸可以进一步合成二酰胺，用于过度金属催化，fuente等在chemistry-aeuropeanjournal，16(23)，6919-6932中指出，环戊基-1，2-二甲酸和环己基-1，2-二甲酸等可以进一步做成钯的膦类络合物，可以高效地催化乙烯的甲氧基羰基化，有着很好的工业应用前景。
已有文献中有报道脂环邻二酸和酯类的合成，但是一般存在反应条件剧烈，产率低，污染大，难以工业化生产。比如，最早journaloforganicchemistry，46(2)，271-6报道的常规的合成方法，采用环烯通过溴化、腈化和水解，合成二酸。然而，第二步的腈化需要用到氰化钠等剧毒的原料，收率只有20％左右，无法大量生产。
li，huayi等在专利文献cn101962320中报道，以2-乙氧羰基环戊酮为原料，通过还原、脱水、腈化和水解来制备环戊基-1，2-二甲酸。该工艺原料成本高，同样也采用了剧毒的氰化钠，污染大，不利于工艺化。
除了上述的缺点之外，通过已公开的现有合成方法，无法制备三元环或者四元环的二酸。为了克服这些缺点，需要开发一种安全、低廉、高效以及适用性广的合成方法。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种脂环邻二酯的新的合成方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：本发明脂环邻二酯的合成方法包括以下步骤：
(1)将含多碳脂链端基的二酸或含多碳脂链端基的二酯先与第一卤化试剂反应，反应完成后在反应产物中加入第二卤化试剂，反应完全后再酯化，得到二卤代的二酯；
(2)将二卤代的二酯加入到有机溶剂中，并加入碱进行反应，反应完全后，加入酸进行中和，得到环状的二酯；
(3)将环状的二酯进行还原反应，得到脂环邻二酯。
本发明可通过加入还原剂进行还原反应；也可以通过加入过度金属催化剂，通入氢气，在一定的压力下催化加氢，实现还原反应。
进一步地，本发明所述含多碳脂链端基的二酯和含多碳脂链端基的二酸中的多碳脂链为由n个碳原子组成的直链，其中，n＝1～16；所述多碳脂链上带有氢、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、羟基、氨基、磺酸基、氯、氟中的一个以上基团。
进一步地，本发明所述第一卤化试剂为氯化试剂、溴化试剂或碘化试剂。
进一步地，本发明所述第一卤化试剂为为三氯化磷、五氯化磷、氯化亚砜、三溴化磷或溴化亚砜。
进一步地，本发明所述第二卤化试剂为ncs、nbs、二溴海因、5，5-二溴巴比妥酸、1，3-二溴-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮、氯气、液溴中的一种。
进一步地，本发所述步骤(2)中的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、特丁醇钾、特丁醇钠、钠氢、钠胺、丁基锂、甲基锂、甲基格式试剂、异丙基格式试剂、苯基格式试剂中的一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明开辟了新的反应路径，以直链的端基二酸或者二酯为原料，经过溴化反应、关环反应和还原反应，来制备脂环邻二酯。本发明的起始原料成本低，工艺简单，反应条件要求低，安全性能好，产品收率和纯度高并且容易实现规模化生产。并且，三元环至十八元环的二酯均可利用本发明的合成方法制备得到。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案作进一步的说明。
以下实施例制备脂环邻二酯的合成路线如下：
其中，r代表氢或烷基；r1、r2代表烷基。
实施例1：1，2-环戊烷二甲酸甲酯的制备
步骤(1)：卤化反应
将庚二酸(120kg)升温到100℃，然后加入氯化亚砜(172kg)，滴加完毕后反应通过gc监控。反应完毕后缓慢加入液溴(480kg)，滴加完毕。反应冷却到室温加入到甲醇中(110kg).反应5小时候过滤出固体，异丙醇重结晶得纯产品2，6-二溴庚二酸二甲酯160kg(产率61％)。hreimsm/z345.9232(c9h14br2o4，计算值：345.9238)。
步骤(2)：关环反应
2，6-二溴庚二酸二甲酯(90kg)加入到四氢呋喃(800kg)中，温度降到0℃左右，然后缓慢加入叔丁醇钾(95kg)，加料完毕后反应回到室温，继续反应8小时，然后回流6小时。反应结束后，蒸馏掉600kg四氢呋喃，加入二氯甲烷(800kg)和饱和氯化铵溶液(800kg)。分液后干燥浓缩。所得粗品用正己烷重结晶，得到1，2-环戊烯二甲酸甲酯(34kg，产率71％)，hreimsm/z184.0763(c9h12o4，计算值：184.0736)。
步骤(3)：还原反应
1，2-环戊烯二甲酸甲酯(75kg)加入到甲醇(500kg)中，然后加入pd/c(5％，1kg)。在常压(也可以加压)下加氢反应。反应吸氢完毕后，通入氮气2小时。过滤催化剂后，反应蒸干得到产品为1，2-环戊烷二甲酸甲酯(74kg，产率99％)hreimsm/z186.0875(c9h14o4，计算值：186.0892)。
实施例2：1，2-环己烷二甲酸甲酯的制备
将辛二酸二甲酯(23.2kg)加入到二氯甲烷(200kg)，降温到0-10℃后，缓慢加入液溴(75kg)，滴加完毕。反应升到室温加入到甲醇中(25kg).反应8小时冷去到0℃候过滤出固体，丙酮重结晶得纯产品2，7-二溴辛二酸二甲酯28kg(产率68％)。hreimsm/z359.9386(c10h16br2o4，计算值：359.9395)。
将2，6-二溴辛二酸二甲酯(260g)按照实施例1的步骤(2)的条件进行关环反应，得到1，2-环己烯二甲酸甲酯(83g，产率58％)hreimsm/z198.0876(c10h14o4，计算值：198.0892)。
将1，2-环己烯二甲酸甲酯(110g)按照实施例1的步骤(3)的方法进行还原反应，得到的产品为1，2-环己烷二甲酸甲酯(110g，产率100％)hreimsm/z200.1066(c10h16o4，计算值：200.1049)。
实施例3：1，2-环丁烷二甲酸二甲酯的制备
将己二酸(500g)按照实施例1的步骤(1)的溴化方法，反应得到的产品为2，5-二溴己二酸二甲酯(477g，42％)hreimsm/z331.9089(c8h12br2o4，计算值：331.9082)。
将2，5-二溴己二酸二甲酯(437g)加入到dmf(4l)中，然后缓慢加入碳酸铯(1kg)加热到120度，搅拌36小时。反应结束后，冷却，反应液倒入2l冰水中，加入乙酸乙酯萃取(800mlx3)。萃取也合并，洗涤，干燥后浓缩得到粗品。进一步用正己烷重结晶，得到1，2-环丁烯二甲酸二甲酯(94g，产率42％)，hreimsm/z170.0558(c8h10o4，计算值：170.0579)。
将1，2-环丁烯二甲酸二甲酯(60g)加入到thf(1l)中，然后缓慢加入三乙基硅烷(90g)。反应回流6小时后，冷却到室温。加入hcl溶液(1n)淬灭反应。旋蒸移除大部分的thf后，加入乙酸乙酯萃取(200mlx3)。合并萃取液后，干燥蒸馏出产品1，2-环丁烷二甲酸甲酯(48g，产率82％)hreimsm/z172.0745(c8h12o4，计算值：172.0736)。
实施例4：1，2-环丙烷二甲酸二乙酯的制备
将戊二酸二乙酯(100g)按照实施例2的步骤(1)的溴化方法，反应完毕后，通过减压蒸馏的方法反应得到产品为2，5-二溴戊二酸二乙酯(136g，产率52％)hreimsm/z345.9245(c9h14br2o4，计算值：345.9238)。
将2，5-二溴戊二酸二乙酯(100g)通过实施例1的步骤(2)的关环方法和步骤(3)的加氢还原的方法，反应得到的产品1，2-环丙烷二甲酸二乙酯(34g，产率58％)hreimsm/z186.0899(c9h14o4，计算值：186.0892)。
实施例5：1，2-环十八烷二甲酸二甲酯的制备
将二十烷基戊二酸(10g)按照实施例1的方法经过溴化、环化和催化加氢后得到的产品，经过硅胶柱纯化，用正己烷洗脱，蒸干后得到产品为1，2-环十八烷二甲酸二甲酯(2.8g，总产率26％)hreimsm/z368.2945(c22h40o4，计算值：368.2927)。
实施例6：1，2-(4-甲基环戊烷)二甲酸甲酯的制备
将4-甲基庚二酸(5g)按照实施例1中的方法，经过溴化、环化和催化加氢后，得到产品1，2-(4-甲基环戊烷)二甲酸甲酯(2.0g，总产率35％)hreimsm/z200.1036(c10h16o4，计算值：200.1049)。