本发明属于药物合成领域，具体地涉及一种头孢类化合物的合成方法，更具体地涉及一种头孢米诺钠的合成方法。
背景技术：
：头孢类抗生素是一种重要的抗菌药，其能够破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌，并且它还具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少等优点。到目前为止，全世界已经具有头孢类抗生素70多个品种，在临床上已被广泛的应用。从上世纪中期开始，头孢类抗生素的研究一直是抗生素药物研发的一大热点，其从产生到现在已经经历了四代。从第一代的头孢氨苄、头孢羟氨苄到新一代的头孢噻肟钠、头孢曲松、头孢匹罗等，各代头孢菌素类抗生素虽各有特点，但其化学结构的共同特点是均有头孢菌素母核，即头孢霉素烷酸(7-aca)母核。各类头孢菌霉素类抗生素均是在该母核的7位和3位引入不同侧链而得的衍生物。但该类抗生素的共同缺陷是对某些细菌产生的β-内酰胺酶不稳定，因此对一些可产生β-内酰胺酶的菌株所致感染的治疗效果收到影响。自从链霉菌中发现头霉素c后，经过合成修饰改造侧链而得到一些头霉素类抗生素药物。已有许多品种获得上市批准，并在临床上取得了满意的疗效。此类头孢类抗生素的品种由头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺和头孢替坦等。这类抗生素耐β-内酰胺酶性能强。头孢米诺钠的化学名称为(6r,7s)-7-{(s)-2-[(2-氨基-2-羧乙基巯基]-乙酰氨基}-7-甲氧基-3-{(1-甲基-1h-四唑-5-基)-巯基}-甲基-8-氧-5-硫-1-氮二环[4.2.0]-辛-2-羧酸钠七水化合物，分子式为c16h20n7nao7s3·7h2o，为头霉素类抗生素，其作用性质与第三代头孢霉素相近，制成品为七水化合物，为白色或微黄白色结晶性粉末，溶于水。其具有双重的作用机制，对β-内酰胺酶高度稳定，与青霉素结合蛋白(pbp)具有高度的亲和性，与之结合可阻止细菌细胞壁的合成，还特有作用于肽聚糖的机制，其β位侧链末端的d-半胱氨酸与肽聚糖结合，抑制脂蛋白同肽聚糖结合，使细胞壁形成球状突起，从而形成很强的溶菌作用，达到快速杀菌的效果。其对革兰阳性菌和革兰阴性菌由广谱的杀菌活性，特别对大肠杆菌、克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌、变形杆菌及脆弱拟杆菌有很强的抗菌作用，临床主要用于治疗敏感细菌引起的呼吸系统感染，泌尿系统感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症等症状。由于头孢米诺钠重要的临床价值，国内外对头孢米诺钠的合成方法进行了深入研究，报道了许多合成方法，主要的合成工艺路线有以7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(简称7-mac)为起始原料的合成工艺落线和以3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸(简称7-aca)为起始原料的合成工艺路线。在在缚酸剂n,n-二甲基苯胺的存在下，7-mac与溴代乙酰溴进行酰化反应，生成使7-mac7β-氨基酰化的中间物ⅰ；之后，ⅰ在三氟醋酸存在下脱去羧酸保护基二苯甲基，得到7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1h-5-四唑基)-硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(ⅱ)；ⅱ与d-半胱氨酸盐酸盐在接近中性条件下进行缩合反应，成盐后得到头孢米诺钠七水合物粗品；最后，粗品经精制后得到无菌注射用头孢米诺钠七水合物。中国专利2009106944..2公开了一种新路线的头孢米诺钠的化合物，包括7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯，然后脱去羧酸保护基后得到7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸与d-半胱氨酸盐酸盐反应生成头孢米诺钠的步骤，该步骤的反应条件为在水溶液进行，以碘化钠为催化剂，反应体系的ph值为7.5-8.0，并保持反应温度为30±5℃。中国专利20111090839.2公开了一种头孢米诺钠的制备方法，将7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸与d-半胱氨酸盐酸盐溶解于水中，用碳酸氢钠调节ph值至6.0-7.0，进行缩合反应，采用非极性大孔树脂x5层析柱纯化，乙醇-水溶液或无水乙醇重结晶等操作即可得到目标产品。目前现有技术中，7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯水解成7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸多采用大量的无机或有机酸，易对环境造成污染，并且容易腐蚀反应器，不利于工业生产，在7β-酰氨基上引入d-半胱氨酸的方法在水溶液进行缩合反应，容易产生副反应，影响产品的收率和纯度。技术实现要素：针对现有技术中存在的不足，提供了一种头孢米诺钠的合成方法，提高了合成的头孢米诺钠的产率和纯度。本发明提供了一种头孢米诺钠的合成方法，先将7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯和二氯甲烷(7-mac)和溴代乙酰胺溴在一定条件下混合反应得到7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯，然后脱去羧酸保护基后得到7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸，将其与和d-半胱氨酸盐酸盐反应得到头孢米诺钠。所述的合成方法具体包括以下步骤：(1)酰化：7-mac和n,n-二甲基苯胺在二氯甲烷中搅拌溶解混合后，在8-12℃下滴加溴代乙酰溴，滴加完毕后在8-12℃下搅拌20-40分钟，反应完毕后，依次用5％的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，分层后的有机相用无水硫酸钠脱水干燥，过滤后去除硫酸钠，将得到的滤液用作为洗涤用的二氯甲烷洗涤后浓缩得到7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯；(2)脱羧酸保护基：向步骤(1)得到产物7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯中加入固体催化剂和水，在30-35℃反应30分钟后冷却至室温，过滤去除固体催化剂，将得到的滤液用氢氧化钠溶液调节ph＝7.8-8.2，用丙酸乙酯洗涤，将水相用盐酸调节ph＝3后，然后用丙酸乙酯萃取，将得到的有机相用水洗涤，经过无水硫酸干燥、过滤，浓缩后得到7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸；(3)缩合：将步骤(2)得到的7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸和d-半胱氨酸盐酸盐加入到水中，用10％的碳酸氢钠水溶液调节反应体系的ph值为6.5-6.8，搅拌溶解后，在超声的条件室温反应2个小时后，加入溶剂搅拌，析出晶体，将得到的晶体过滤干燥，即得到所述的头孢米诺钠。所述步骤(1)中的的7-mac、n,n-二甲基苯胺、溴代乙酰溴和二氯甲烷的质量比为4-4.4:1:1.4-1.8:37-42；所述步骤(2)中的固体催化剂为磷酸负载活性炭；所述步骤(2)中的7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸、固体催化剂和水的质量比为10:1:50。磷酸负载活性炭作为固体催化剂，具有易分离，对环境污染小的优点，所述的磷酸负载活性炭的制备方法，具体包括以下步骤：s1:用0.1mol/l的氢氧化钠的水溶液和0.1mol/l的盐酸的水溶液依次对活性炭进行处理，除去活性炭表面负载的可溶性酸碱杂质，得到处理后的活性炭；s2：将处理后的活性炭浸渍在25％的硫酸水溶液中浸渍3小时后，过滤，真空干燥后得到活化后的活性炭；s3：将活化后的活性炭与20％的磷酸水溶液混合，在40-60℃下反应2小时后冷却至室温，在室温下浸渍24小时后，过滤，干燥，得到所述的磷酸负载活性炭催化剂。所述步骤s3中的活化后的活性炭与20％的磷酸水溶液的质量比为1:3.5-4。所述步骤(3)中7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸、d-半胱氨酸盐酸盐和水的质量比为4-4.5:1:6.5。所述步骤(3)中的溶剂可以为乙醇、丙酮和丙醇中的一种或几种；优选地，所述步骤(3)中的溶剂为乙醇和丙酮的混合物，所述的乙醇和丙酮的体积比为5:1。所述步骤(3)中搅拌的转速为120-220r/min；无特别说明，本发明中的％为质量百分比。本发明的有益效果为：(1)本发明提供的方法合成的头孢米诺钠的产品收率和纯度高。(2)本发明采用磷酸负载活性炭作为催化剂催化反应7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯生成7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸，磷酸负载活性炭易从反应体系中分离，避免了酸废液的形成，更加环保。(3)通过调节ph,使得7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯生成7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸在超声的条件下与d-半胱氨酸盐酸盐反应，提高头孢米诺钠的产品收率。(4)本发明通过调节重结晶中的乙醇和丙酮的比例，并控制搅拌速度，提高了头孢米诺钠的产品的收率和纯度。具体实施方式实施例1一种磷酸负载活性炭固的制备方法s1:用0.1mol/l的氢氧化钠的水溶液和0.1mol/l的盐酸的水溶液依次对活性炭进行处理，除去活性炭表面负载的可溶性酸碱杂质，得到处理后的活性炭；s2：将处理后的活性炭浸渍在25％的硫酸水溶液中浸渍3小时后，过滤，真空干燥后得到活化后的活性炭；s3：将活化后的活性炭与20％的磷酸水溶液混合，在40℃下反应2小时后冷却至室温，在室温下浸渍24小时后，过滤，干燥，得到所述的磷酸负载活性炭催化剂。步骤s3中的活化后的活性炭与20％的磷酸水溶液的质量比为1:3.5。实施例2一种磷酸负载活性炭的制备方法s1:用0.1mol/l的氢氧化钠的水溶液和0.1mol/l的盐酸的水溶液依次对活性炭进行处理，除去活性炭表面负载的可溶性酸碱杂质，得到处理后的活性炭；s2：将处理后的活性炭浸渍在25％的硫酸水溶液中浸渍3小时后，过滤，真空干燥后得到活化后的活性炭；s3：将活化后的活性炭与20％的磷酸水溶液混合，在60℃下反应2小时后冷却至室温，在室温下浸渍24小时后，过滤，干燥，得到所述的磷酸负载活性炭催化剂。步骤s3中的活化后的活性炭与20％的磷酸水溶液的质量比为1:4。实施例3一种磷酸负载活性炭的制备方法s1:用0.1mol/l的氢氧化钠的水溶液和0.1mol/l的盐酸的水溶液依次对活性炭进行处理，除去活性炭表面负载的可溶性酸碱杂质，得到处理后的活性炭；s2：将处理后的活性炭浸渍在25％的硫酸水溶液中浸渍3小时后，过滤，真空干燥后得到活化后的活性炭；s3：将活化后的活性炭与20％的磷酸水溶液混合，在50℃下反应2小时后冷却至室温，在室温下浸渍24小时后，过滤，干燥，得到所述的磷酸负载活性炭催化剂。所述步骤s3中的活化后的活性炭与20％的磷酸水溶液的质量比为1:3.8。将实施例3制备得到的磷酸负载活性炭作为固体催化剂用于实施例4-7中的头孢米诺钠的合成。实施例4一种头孢米诺钠的合成方法(1)酰化：7-mac和n,n-二甲基苯胺在二氯甲烷中搅拌溶解混合后，在8℃下滴加溴代乙酰溴，滴加完毕后在8℃下搅拌20分钟，反应完毕后，依次用5％的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，分层后的有机相用无水硫酸钠脱水干燥，过滤后去除硫酸钠，将得到的滤液用作为洗涤用的二氯甲烷洗涤后浓缩得到7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯；(2)脱羧酸保护基：向步骤(1)得到产物7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯中加入固体催化剂和水，在30℃反应30分钟后冷却至室温，过滤去除固体催化剂，将得到的滤液用氢氧化钠溶液调节ph＝7.8，用丙酸乙酯洗涤，将水相用盐酸调节ph＝3后，然后用丙酸乙酯萃取，将得到的有机相用水洗涤，经过无水硫酸干燥、过滤，浓缩后得到7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸；(3)缩合：将步骤(2)得到的7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸和d-半胱氨酸盐酸盐加入到水中，用10％的碳酸氢钠水溶液调节反应体系的ph值为6.5，搅拌溶解后，在超声的条件室温反应2个小时后，加入溶剂搅拌，析出晶体，将得到的晶体过滤干燥，即得到所述的头孢米诺钠。步骤(1)中的的7-mac、n,n-二甲基苯胺、溴代乙酰溴和二氯甲烷的质量比为4:1:1.4:37。步骤(2)中的7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸、固体催化剂和水的质量比为10:1:50。步骤(3)中7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸、d-半胱氨酸盐酸盐和水的质量比为4:1:6.5。步骤(3)中的溶剂为乙醇。步骤(3)中搅拌的转速为120r/min。实施例5一种头孢米诺钠的合成方法(1)酰化：7-mac和n,n-二甲基苯胺在二氯甲烷中搅拌溶解混合后，在12℃下滴加溴代乙酰溴，滴加完毕后在8-12℃下搅拌40分钟，反应完毕后，依次用5％的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，分层后的有机相用无水硫酸钠脱水干燥，过滤后去除硫酸钠，将得到的滤液用作为洗涤用的二氯甲烷洗涤后浓缩得到7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯；(2)脱羧酸保护基：向步骤(1)得到产物7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯中加入固体催化剂和水，在35℃反应30分钟后冷却至室温，过滤去除固体催化剂，将得到的滤液用氢氧化钠溶液调节ph＝8.2，用丙酸乙酯洗涤，将水相用盐酸调节ph＝3后，然后用丙酸乙酯萃取，将得到的有机相用水洗涤，经过无水硫酸干燥、过滤，浓缩后得到7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸；(3)缩合：将步骤(2)得到的7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸和d-半胱氨酸盐酸盐加入到水中，用10％的碳酸氢钠水溶液调节反应体系的ph值为6.8，搅拌溶解后，在超声的条件室温反应2个小时后，加入溶剂搅拌，析出晶体，将得到的晶体过滤干燥，即得到所述的头孢米诺钠。步骤(1)中的的7-mac、n,n-二甲基苯胺、溴代乙酰溴和二氯甲烷的质量比为4.4:1:1.8:42。步骤(2)中的7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸、固体催化剂和水的质量比为10:1:50。步骤(3)中7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸、d-半胱氨酸盐酸盐和水的质量比为4.5:1:6.5。步骤(3)中的溶剂为丙酮。步骤(3)中搅拌的转速为220r/min。实施例6一种头孢米诺钠的合成方法(1)酰化：7-mac和n,n-二甲基苯胺在二氯甲烷中搅拌溶解混合后，在10℃下滴加溴代乙酰溴，滴加完毕后在10℃下搅拌30分钟，反应完毕后，依次用5％的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，分层后的有机相用无水硫酸钠脱水干燥，过滤后去除硫酸钠，将得到的滤液用作为洗涤用的二氯甲烷洗涤后浓缩得到7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯；(2)脱羧酸保护基：向步骤(1)得到产物7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯中加入固体催化剂和水，在33℃反应30分钟后冷却至室温，过滤去除固体催化剂，将得到的滤液用氢氧化钠溶液调节ph＝8.0，用丙酸乙酯洗涤，将水相用盐酸调节ph＝3后，然后用丙酸乙酯萃取，将得到的有机相用水洗涤，经过无水硫酸干燥、过滤，浓缩后得到7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸；(3)缩合：将步骤(2)得到的7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸和d-半胱氨酸盐酸盐加入到水中，用10％的碳酸氢钠水溶液调节反应体系的ph值为6.6，搅拌溶解后，在超声的条件室温反应2个小时后，加入溶剂搅拌，析出晶体，将得到的晶体过滤干燥，即得到所述的头孢米诺钠。步骤(1)中的的7-mac、n,n-二甲基苯胺、溴代乙酰溴和二氯甲烷的质量比为4.2:1:1.6:40。步骤(2)中的7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸、固体催化剂和水的质量比为10:1:50。步骤(3)中7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸、d-半胱氨酸盐酸盐和水的质量比为4.2:1:6.5。步骤(3)中的溶剂为丙醇。步骤(3)中搅拌的转速为180r/min。实施例7一种头孢米诺钠的合成方法合成方法基本同实施例5，与实施例5不同的是步骤(3)中的溶剂为乙醇和丙酮的混合物，其中，乙醇和丙酮的体积比为5:1。实施例8一种头孢米诺钠的合成方法合成方法基本同实施例7，与实施例7的差别在于：乙醇和丙酮的体积比为3:1。实施例9一种头孢米诺钠的合成方法合成方法基本同实施例7，与实施例7的差别在于：乙醇和丙酮的体积比为6:1。对比例1一种头孢米诺钠的合成方法合成方法基本同实施例7，与实施例7的差别在于：步骤(2)中的固体催化剂的制备方法与实施例3的差别在于：步骤s3中的活化后的活性炭与20％的磷酸水溶液的质量比为1:3。对比例2一种头孢米诺钠的合成方法合成方法基本同实施例7，与实施例7的差别在于：步骤(2)中的固体催化剂的制备方法与实施例3的差别在于：步骤s3中的活化后的活性炭与20％的磷酸水溶液的质量比为1:4.5。对比例3一种头孢米诺钠的合成方法合成方法基本同实施例7，与实施例7的差别在于：步骤(3)中为在室温下反应，无超声。对比例4一种头孢米诺钠的合成方法合成方法基本同实施例7，与实施例7的差别在于：步骤(3)中搅拌的转速为100r/min。对比例5一种头孢米诺钠的合成方法合成方法基本同实施例7，与实施例7的差别在于：所述步骤(3)中搅拌的转速为250r/min。以7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯为原料计算7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的产率，计算上述实施例4-9和对比例1-5制备的7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的收率a。以7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1h-5-四唑基)-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸为原料计算头孢米诺钠的收率，计算上述实施例4-9和对比例1-5制备的头孢米诺钠的收率b，采用hplc法检测纯度，检测结果如下所示：收率a(％)收率b(％)纯度(％)实施例492.193.296.0实施例592.493.196.2实施例692.492.995.9实施例792.494.596.5实施例892.493.596.1实施例992.494.195.2对比例190.294.496.5对比例289.194.396.2对比例392.490.395.2对比例492.493.192.2对比例592.494.290.2从上述的实施例可以看出，本发明提供的头孢米诺钠的合成方法，制备出的头孢米诺钠的收率和纯度高，其中实施例7中的收率为94.5％，纯度为96.5％。惟以上所述者，仅为本发明之较佳实施例而已，当不能以此限定本发明实施之范围，即大凡依本发明权利要求及发明说明书所记载的内容所作出简单的等效变化与修饰，皆仍属本发明权利要求所涵盖范围之内。此外，摘要部分和标题仅是用来辅助专利文件搜寻之用，并非用来限制本发明之权利范围。当前第1页12