专利名称：一种头孢米诺钠的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物的制备，特别涉及一种头孢米诺钠的制备方法。
背景技术：
头孢米诺为头孢霉素类抗生素，英文名称Cefminox中文名称头孢米诺化学名称(6R，7Q-7_[2-[⑶-2-氨基-2-羧基乙硫基]乙酰氨基]_7_甲氧基-3-[[(l-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸；氨羧甲氧头孢霉素；(6R，7S) -7-[2-[ (S) -2-氨基-2-羧基乙硫基]乙酰氨基]-7-甲氧基_3-[ [ (1-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸分子式C16H21N707S3分子量519.58CAS 号75481-73-权利要求
1. 一种头孢米诺钠的制备方法，包括以下步骤步骤1、7 β -氨基-3-(1-甲基-IH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸合成室温下将37. 5g7-氨基头孢烷酸与16g甲基巯基四氮唑以200g乙腈为溶剂混合均勻， 其中采用湿法投料以降低7-ACA粉尘扩散，降低7-ACA过敏危险，体系中加入100g20%三氟化硼乙腈在35 40°C下反应2小时，滴加20g浓盐酸结晶过滤，乙腈洗涤，干燥后得到中间体 3-TZ 约 48. 8g,收率 130% ；步骤2、7 β - 二氯乙酰氨基-3-(1-甲基-IH-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸合成室温下33g3-TZ与200g乙醇混合均勻，15 20°C加入17g 二氯乙酰氯，同温反应30 分钟，液相监测3-TZ残留小于反应结束，溶液滴入二环己胺调PH至6. 0 6. 5结晶析出，养晶30分钟，过滤，乙醇洗涤，干燥得到中间体DCT43g，收率130% ；步骤3、7β-二氯乙酰氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-IH-四唑_5_硫甲基)_3_头孢烯-4-羧酸合成室温下30. 6gDCT与500g 二氯甲烷混合均勻，降温至-40-60 °C，加入20g五氯化磷-40-60°C反应3小时制得氯化物，液相监测DCT残留小于2%反应结束，加入150g甲醇钠-40 -60°C反应1小时制得甲氧化产物，液相监测氯化物残留小于反应结束，升温至室温，体系中加200g水水解反应1小时，分相后用二氯甲烷提取水相2次后弃水相，二氯甲烷相降温至5 10°C加入三乙胺调节PH4. 0 4. 4结晶，同温养晶1小时，过滤二氯甲烷洗涤，干燥后得到中间体CMD约26. 4g，收率80% ； 步骤4、头孢米诺钠合成室温下MgCMD与200g水混合均勻，加入浓盐酸调节PH 1. 5 2. 0，过滤溶液，加入碳酸钠或碳酸氢钠、氢氧化钠调节PH6. 5 7. 0，加入20gD-半胱氨酸盐酸盐，保持温度控制 20 25°C反应3 4小时制得头孢米诺钠，液相监测CMD残留小于3%反应结束，加入400g 乙醇结晶，养晶2小时，过滤乙醇洗涤，干燥后得到头孢米诺钠约49g，收率91%。
全文摘要
本发明涉及一种药物化合物的制备，特别涉及一种头孢米诺钠的制备方法。本发明采用以7-ACA为起始原料的合成路线，原材料成本较以7-MAC为起始原料的合成路线有所降低。新合成路线以二氯乙酰氯替代溴乙酰溴，降低了原料毒性及成本。新合成路线增加了中间体处理过程，减少了由中间体带入下步反应的杂质量，使得成品质量及稳定性提高。本发明通过以上改进克服了以7-MAC为起始原料的合成路线存在的缺点。
文档编号C07D501/04GK102268021SQ20111016253
公开日2011年12月7日 申请日期2011年6月16日 优先权日2011年6月16日
发明者刘治林, 吴志军, 房新连, 李刚, 李国峰, 杨槐, 王喜军, 王安娜, 赵玉新, 陈桂芹 申请人:哈药集团制药总厂