专利名称：：一种含有头孢米诺的抗感染药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，一种含有头孢米诺的抗感染药物组合物，由头孢米诺钠、Na2HP04/NaH2P04和精氨酸组成，还涉及其制备方法。2
背景技术：
：头孢米诺钠(Cefminoxsodium)是由日本Meiji公司研制开发的新一代头孢菌素，现在我国已有生产，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有广谱抗菌活性，特别对大肠杆菌、克雷伯杆菌属、流感嗜血杆菌、变形杆菌及脆弱拟杆菌有很强的抗菌作用。适用于肺炎、咽喉炎及泌尿道感染等炎症。头孢米诺钠的临床用量大，疗效确切，市场前景好。头孢米诺钠上市的供静脉注射给药的剂型为无菌分装制品。无菌分装制品生产环境要求较高，由于头孢米诺钠原料不稳定，尤其在水溶液中极不稳定，其溶于输液时容易降解，产生不溶物；而且头孢米诺钠通过肾脏清除，临床研究证实在肾功能损伤的患者中，头孢米诺钠的清除率明显下降，容易造成体内蓄积，加重了对肾脏的损害，因此，在临床应用过程中，带来安全性问题。产品稳定性和肾毒性问题，限制了本品的广泛应用，尽管许多厂家在生产过程中加入大量稳定剂，用于改善药品稳定性，但效果仍不尽人意。因此，研制头孢米诺钠的具有高稳定性和低肾毒性的药物组合物，成为头孢米诺钠在治疗感染类疾病时必须解决的问题。3
发明内容本发明的目的在于，提供一种抗感染的药物组合物，通过头孢米诺钠、Na2HP04/NaH2P04与精氨酸联合应用，使头孢米诺钠的稳定提高，便于贮存和应用，同时减轻肾毒性，提高临床应用安全性。本发明的另一目的是提供头孢米诺钠、Na2HP04/NaH2P04与精氨酸的组合物的制备方法。本发明的技术方案如下—种抗感染药物组合物，该药物组合物由头孢米诺钠、Na2HP04/NaH2P04和精氨酸组成，其中头孢米诺钠Na2HP04/NaH2P04:精氨酸为100:0.110:1IO，所述的组合物用注射用溶剂溶解后溶液的pH值为68;优选头孢米诺钠Na2HP04/NaH2P04:精氨酸为100:0.15:15;进一步优选头孢米诺钠Na2HP04/NaH2P04:精氨酸为100:1:5。上述药物组合物制成注射剂，优选制成无菌分装制品。本发明药物组合物的无菌分装制品的制备方法，包括以下步骤精密称取头孢米诺钠、Na2HP04/NaH2P04和精氨酸无菌粉末；将头孢米诺钠、Na2HP04/NaH2P04和精氨酸置于无菌容器中，使用混粉机械进行无菌混粉，分装于抗生素玻璃瓶中。为解决因头孢米诺钠不稳定，使头孢米诺钠无菌分装制品储存和应用中保持稳定。发明人经过多次试验，发现制剂中存在的少量杂质，是引起头孢米诺钠水解的重要原因，而头孢米诺钠水解引起pH值下降，更加速了头孢米诺钠的水解，本发明将头孢米诺钠、Na2HP04/NaH2P04联合应用组成药物组合物，Na2HP04/NaH2P04使制剂的pH值控制在6-8之间，使头孢米诺钠保持稳定。精氨酸在本发明中起到利尿作用。其能增加血容量，并促进前列腺素I2分泌，从而扩张肾血管，增加肾血流量包括肾髓质血流量。肾小球入球小动脉扩张，肾小球毛细血管压升高，皮质肾小球滤过率升高。由于输注精氨酸后肾小管液流量增加，当与头孢米诺钠联合应用时，头孢米诺钠在肾小管内浓度下降，对肾脏毒性减小，而且经肾脏排泄加快。具体实施例方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。实施例本发明组合物无菌粉针的制备处方1头孢米诺钠500gNa2HP040.4gNaH2P040.lg精氨酸50g共制备1000支处方2头孢米诺钠1000Na2HP040.3gNaH2P049.了g精氨酸10g共制备1000支处方3头孢米诺钠2000gNa2HP0480gNaH2P04120g精氨酸200g共制备1000支处方4头孢米诺钠500gNa2HP04lgNaH2P041.5精氨酸5g_共制备1000支处方5头孢米诺钠1000gNa2HP048gNaH2P042_精氨酸50g_共制备1000支处方6头孢米诺钠2000gNa2HP04250gNaH2P04150_精氨酸100g_共制备1000支制备方法按处方精密称取头孢米诺钠、Na2HP04、NaH2P04和精氨酸无菌粉末，粉碎，将头孢米诺钠、Na2HP04、NaH2P04和精氨酸置于无菌容器中，使用混粉机械进行无菌混粉，分装于抗生素玻璃瓶中。本发明药物组合物制成的头孢米诺钠的无菌分装制品较现上市的头孢米诺钠溶解后稳定性明显提高，肾毒性降低，保证了临床应用安全、有效，便于长期贮藏。以下通过实验例进一步说明本发明的有益效果，但不应理解为对本发明的限制。实验例1头孢,米i若钠溶液稳定件的考察供试品样品1，上市头孢米诺钠无菌粉针；样品2，本发明的组合物，取自实施例1处方2;样品3，本发明的组合物，取自实施例1处方4;样品4，本发明的组合物，取自实施例1处方5。(l)pH值对头孢米诺钠稳定性的影响实验方法模拟临床常规用药浓度，配制浓度为5mg/mL的头孢米诺钠与氯化钠输液的配伍溶液，置生化培养箱(25±2°C)内，于第0、l、2、4、6、8h观察溶液外观并测定pH值，同时吸取上述溶液，稀释成浓度为25iig/mL的稀溶液，以水为空白，于272nm波长处测定吸收度，计算头孢米诺钠的含量，并以Oh的含量为100%，计算其他时间点的相对含量，结果见表l。表1头孢米诺钠溶液不同时间段的pH值和稳定性考察时间(h)样品lpH值/含量(％)样品2pH值/含量(％)样品3pH值/含量(％)样品4pH值/含量(％)04.75/100.006.00/100.006.70/100.007.50/100.0014.75/99.586.00/100.036.70/100.017.51/99.9724.72/98.865.98/99.866.67/100.007.49/99.9244.70/98.355,96/99.876.64/99.967.49/99.9064.68/97.655.97/99.856.64/99.987.47/99.8784.67/97.535.96/99.866.62/99.957.48/99.61结论通过上述试验结果可以看出，市售的头孢米诺钠样品配制成注射液08小时含量变化相对较大，本发明的组合物在08小时头孢米诺钠含量变化只有微小变化。证明本发明药物组合物的稳定性比上市的头孢米诺钠有很大提高，从而增强注射用药的安全性。(2)加速试验考察头孢米诺钠稳定性方法分别将样品在高温40°C、相对湿度75%±5%条件下4个月，进行加速试验考察，其结果见表2。结论加速试验结果表明，在照度为45001x的可调光照箱中光照4个月，样品l有关物质有所增加，性状无明显变化，含量有所减少，样品2、3、4性状、有关物质和含量均无明显变化；与上市的头孢米诺钠(样品1)相比本发明组合物(样品2、3、4)在高湿条件下具良有好的稳定性，有关物质无明显增加。实验结果表2加速试验结果时间样品性状酸度有关物质(％)含量(％)l月样品1白色粉末4.751.3798.5样品2白色粉末6.001.3499.5样品3白色粉末6.701.01跳l样品4白色粉末7.501.4999.72月样品1白色粉末4.751.4197.2样品2白色粉末6.111.3399.5样品3白色粉末6.681.0399.9样品4白色粉末7.491.5099.53月样品1白色粉末4.622.2496.7样品2白色粉末5.981.3899.2样品3白色粉末6.681.1199.1样品4白色粉末7.461.5498.94月样品1白色粉末4.602.6795.0样品2白色粉末5.981.4699.0样品3白色粉末6.681.2499.0样品4白色粉末7.461.5498.7实验例2肾清除率考察(1)实验准备新西兰家兔，雌雄各半，体重约2.5kg，实验前2周注射面瘟疫苗，雌6雄兔分窝，常规饲养。实验前进行临床健康检查，确认临床健康者即为实验兔，分为健康对照组和造模组。(2)病理模型复制动物于实验前21h，以1.5mL/kg剂量皮下分点注射1%高氯化汞，观察临床症状。24h后心脏采血，分离血清，用于血清尿素氮(BUN)测定。(3)临床症状与病理剖检变化家兔注射高氯化汞后主要表现为精神沉郁，反应迟钝，食欲减退。采血后将其剖检，可见肾脏表面颜色变淡，呈土黄色，水肿，切面外翻，肾皮质有严重出血，肾脏脂肪囊水肿，出血。膀胱内膜靠近颈部有散出的出血点。肝脏稍肿大，局部表面颜色淡黄，边缘变钝，切面外翻，液体较多，其他脏器未见到异常变化。(4)血清尿素测定健康对照组与造模组的血清尿素氮(BUN)测定值分别为(30.23±6.52)mg/dL和(186.36±23.46)mg/dL(n=6))。经t检验，血清BUN在两组之间存在非常显著差异(P〈0.01)，说明高氯化汞可引起家兔肾功能严重损害。2)动物分组及处理实验动物分为健康家兔本发明组合物用药组(选自处方l)(简称A组)、肾功能损害家兔本发明组合物用药组(选自处方1)(简称B组)、健康家兔上市头孢米诺钠用药组(简称C组)、肾功能损害家兔上市头孢米诺钠用药组(简称D组)，每组6只。各组家兔禁食12h后，称重，用37t:温水灌肠(40mL/kg)，从耳缘静脉注射4%戊巴比妥钠(0.50.6mL/kg)，麻醉后背位交叉固定。静脉注入5%氯化钠葡萄糖注射液50mL(按体重不同有±10mL的增减)，作膀胱插管，观察尿量，待其稳定后，收集空白血及空白尿。耳缘静注测试药物(150mg/kg)，定时集尿及取血，记录尿量及pH，用高效液相色谱分别测定血浆及尿中头孢米诺钠。实验结果与讨论药物静脉注射后，每隔20min采静脉血，测出^时的血浆浓度(P》，同样，再测出另一时间(t2)时的(P》，求出平均血浆浓度(Pt卜J，计算肾清除率(CL):Ptl—12=(P「P2)/2.3031og(P乂P》CL=(U.V)卜2/Pt卜t2式中(U.V)卜2表示在采集Pi和P2两份血样期间，每单位时间尿中排出的药物量。表5各组家兔的头孢米诺钠肾清除率数据平均值<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注与A组相比较*p<0.Ol，与C组相比较#p<0.01。表中数据显示，比较健康对照组与肾功能损伤组的肾清除率，本发明组合物的两组数值相似，而上市头孢米诺钠在肾功能损伤家兔中的清除率明显降低。说明本发明组合物能够明显提高头孢米诺钠清除率，减少了头孢米诺钠积聚，提高了用药安全性。权利要求一种抗感染药物组合物，其特征在于，该药物组合物由头孢米诺钠、Na2HPO4/NaH2PO4和精氨酸组成，其中头孢米诺钠∶Na2HPO4/NaH2PO4∶精氨酸为100∶0.1～10∶1～10，所述的组合物用注射用溶剂溶解后溶液的pH值为6～8。2.如权利要求l所述的药物组合物，其特征在于，头孢米诺钠Na2HP04/NaH2P04:精氨酸为ioo:o.i5:i5。3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，头孢米诺钠Na2HP04/NaH2P04:精氨酸为ioo:i:5。4.如权利要求13任一项所述的药物组合物，其特征在于，制成注射剂。5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，制成无菌分装制品。6.如权利要求5所述的无菌分装制品的制备方法，包括以下步骤精密称取头孢米诺Na2HP04/NaH2P04和精氨酸无菌粉末；过筛；将头孢米诺、Na2HP04/NaH2P04和精氨酸置于无菌容器中，使用混粉机械进行无菌混粉，分装于抗生素玻璃瓶中。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，公开了一种含有头孢米诺的抗感染药物组合物，还涉及该药物组合物的制备方法，及其在制备治疗感染类疾病的药物中的应用，通过头孢米诺钠、Na2HPO4/NaH2PO4和精氨酸的组合解决了现有技术中头孢米诺钠易水解，贮藏和临床配药后不稳定的问题，本发明药物组合物性质稳定、贮藏方便，增强了临床用药安全性。文档编号A61K47/02GK101780087SQ20091000126公开日2010年7月21日申请日期2009年1月16日优先权日2009年1月16日发明者孟宪慧,贾中新,车冯升,郭维城,霍彩霞申请人:深圳四环医药有限公司;海南四环心脑血管药物研究院有限公司