奥扎莫德的多晶型及其制备方法与流程

本发明属于药物化学技术领域。

背景技术：

s1p的生物活性由多种受体亚型介导，例如，亚型1和3受体(分别为s1p1和s1p3)均在内皮细胞中表达，并且在肺和淋巴内皮功能中具有一定作用。s1p1受体的激动剂刺激通过受体降解来调节。配体刺激诱导受体磷酸化、内化、多遍在蛋白化和降解。因此，受体的激动剂，诸如s1p1的激动剂，可能在不良状况诸如多发性硬化、移植排斥和成人呼吸窘迫综合征的治疗中具有一定价值。

奥扎莫德(ozanimod)是由斯克里普斯研究所(scrippsresearchinstitute)研发的s1p1受体激动剂，用于治疗潜在的慢性自身免疫疾病，主要是多发性硬化症。在汤森路透数据库显示奥扎莫德的cas号为1306760-87-1，化学结构式如下所示：

斯克里普斯研究所的专利cn200980127478.8记载了该化合物的制备方法。

药物多晶型对制剂质量、生产工艺以及固体制剂工艺过程均有影响，药物多晶型的研究为制剂工作者在处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效方面均可提供参考。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。

技术实现要素：

发明概述

第一目的提供了六种奥扎莫德的晶型。

第二目的提供了六种奥扎莫德晶型它们的制备方法。

术语定义

除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

“晶型”是指化合物在晶格中的分子的独特的有序排列和/或构象。

“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即其晶型的纯度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

“基本上不含”一种或多种其它晶型是指其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

x-射线粉末衍射“基本上如图所示”是指x-射线粉末衍射图中至少有50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在图中。

“相对强度”是指x-射线粉末衍射图(xrpd)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。

当提及谱图或出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征峰。

在本发明的上下文中，x-射线粉末衍射图中的2θ(2theta)值均以度(°)为单位。

“良溶剂”是指在该溶剂中，奥扎莫德的溶解度大于1克/升，或者大于2克/升，或者大于3克/升，或者大于4克/升，或者大于5克/升，或者大于6克/升，或者大于7克/升，或者大于8克/升，或者大于9克/升，或者大于10克/升，或者大于15克/升，或者大于20克/升，或者大于30克/升，或者大于40克/升，或者大于50克/升，或者大于60克/升，或者大于70克/升，或者大于80克/升，或者大于90克/升，或者大于100克/升。

“反溶剂”是指能够促进溶液过饱和和/或结晶化的溶剂。在一些实施方式中，奥扎莫德在反溶剂中的溶解度小于0.001克/升，小于0.1克/升，小于0.0克/升，小于0.3克/升，小于0.4克/升，小于0.5克/升，小于0.6克/升，小于0.7克/升，小于0.8克/升，小于1克/升，小于2克/升，小于3克/升，小于4克/升，小于5克/升，小于6克/升，小于7克/升，小于8克/升，小于9克/升，或小于10克/升。

在一些实施方式中，奥扎莫德在良溶剂中的溶解度大于其在反溶剂中的溶解度。在某些实施例中，以在良溶剂中的溶解度为计算基础，奥扎莫德在良溶剂和反溶剂中的溶解度相差大约10％，或20％，或30％，或40％，或50％，或60％，或70％，或80％，或90％。在某些实施例中，奥扎莫德在良溶剂中的溶解度比在反溶剂中的溶解度大约高10％，或20％，或30％，或40％，或50％，或60％，或70％，或80％，或90％。

“室温”是指事物所处位置周围的自然温度，所述室温可以依据所处地区、所处季节、所处时间有所不同，一般在-20℃到45℃之间。

“梯度降温”是指在一段时间内将体系温度降低到某一值，保温维持此温度一段时间，然后再将温度在一段时间内降低到某一值，保温维持此温度一段时间，如此重复操作，直至达到目标温度。

“连续性地降温”是指将体系温度连续性地降低至目标温度。

在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有n值的数字时，任何具有n+/-1％，n+/-2％，n+/-3％，n+/-5％，n+/-7％，n+/-8％，n+/-10％，n+/-15％或n+/-20％值的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，rl，和一个上限，ru，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值：r＝rl+k*(ru-rl)，其中k是一个按1％的增量增加的从1％到100％的变量；如：1％、2％、3％、4％、5％、50％、51％、52％...95％、96％、97％、98％、99％或100％。另外，还特别包含了在此公开了的上述以两个r数字定义的数值范围。

“固液混悬物”是指溶质未完全溶解于溶剂中，溶质固体和溶液液体共存的混合物形式。

“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。

本发明所用的“晶型i”、“无水晶型i”、“奥扎莫德晶型i”、“奥扎莫德无水晶型i”可互换使用。本发明所用“晶型ii”、“无水晶型ii”、“奥扎莫德晶型ii”、“奥扎莫德无水晶型ii”可互换使用。本发明所用“晶型vi”、“无水晶型vi”、“奥扎莫德晶型vi”、“奥扎莫德无水晶型vi”可互换使用。

“溶剂化合物”又称“溶剂化物”，是指化合物结合了溶剂，在它的晶格中含有溶剂的化合物。

“xrd图”是指x-射线粉末衍射图。

“dsc图”是指差示扫描量热分析图。

“tga图”是指热重分析图。

发明详述

本发明的一个目的是提供六种奥扎莫德晶型。

本发明第一方面提供一种奥扎莫德晶型i，它以基本上纯净的结晶形态存在。

奥扎莫德晶型i的特征在于，其在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图2theta值为8.0°±0.2°、13.4°±0.2°，14.2±0.2°，15.9±0.2°，18.5±0.2°，23.3±0.2°，26.5±0.2°和30.1±0.2°处具有特征峰。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型i在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图2theta值为17.7°±0.2°，20.2°±0.2°和21.5°±0.2°处具有特征峰。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型i其在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图基本上如图1所示。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型i其差示扫描量热分析图谱中，在120～150℃范围内具有吸热峰。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型i其差示扫描量热分析图谱中，峰值温度范围约为135～140℃。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型i其差示扫描量热分析图谱中，峰值温度约为136.88℃。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型ii其差示扫描量热分析图谱如图2所示。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型i其tga图中，在25-200℃范围内具有较小的失重，失重量约为0.6925％，为无水晶型。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型i其热重分析图基本上如图3所示。

本发明第二方面提供一种奥扎莫德晶型ii，它以基本上纯净的结晶形态存在。

奥扎莫德晶型ii的特征在于，其在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图2theta值为13.2±0.2°，13.7±0.2°，14.2±0.2°，15.8±0.2°，17.7±0.2°，18.5±0.2°，18.9±0.2°，23.3±0.2°，26.6±0.2°和30.2±0.2°处具有特征峰。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型ii其在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图2theta值为4.1±0.2°，8.1±0.2°，16.1±0.2°，20.4±0.2°，21.5±0.2°，22.1±0.2°和24.8±0.2°处具有特征峰。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型ii其在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图基本上如图4所示。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型ii其差示扫描量热分析图谱中，在110～150℃范围内具有吸热峰。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型ii其差示扫描量热分析图谱中，峰值温度范围约为130～135℃。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型ii其差示扫描量热分析图谱中，峰值温度约为132.59℃。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型ii其差示扫描量热分析图谱如图5所示。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型ii其在tga图中，在25-200℃范围内具有较小的失重，失重量约为1.125％，为无水晶型。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型ii其热重分析图基本上如图6所示。

本发明第三方面提供一种奥扎莫德晶型iii，它以基本上纯净的结晶形态存在。

奥扎莫德晶型iii的特征在于，其在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图2theta值为6.5±0.2°，9.4±0.2°，12.8±0.2°，15.5±0.2°，16.4±0.2°，24.0±0.2°，24.7±0.2°和26.7±0.2°处具有特征峰。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型iii其在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图2theta值为7.8±0.2°，10.5±0.2°，11.2±0.2°，17.6±0.2°，18.8±0.2°，19.7±0.2°，22.1±0.2°，23.0±0.2°，23.4±0.2°，25.8±0.2°，28.4±0.2°和29.3±0.2°处具有特征峰。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型iii其在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图基本上如图7所示。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型iii其差示扫描量热分析图谱中在160～200℃范围内具有吸热峰.

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型iii其差示扫描量热分析图谱中峰值温度范围约为180～185℃.

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型iii其差示扫描量热分析图谱中峰值温度约为183.08℃。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型iii其差示扫描量热分析图谱如图8所示。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型iii其在tga图中，在25-200℃范围内具有较大的失重，失重量约为9.199％，为1/2分子甲酸丁酯的溶剂化合物。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型iii其热重分析图基本上如图9所示。

本发明第四方面提供一种奥扎莫德晶型iv，它以基本上纯净的结晶形态存在。

奥扎莫德晶型iv的特征在于，其在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图2theta值为4.3±0.2°，7.4±0.2°，10.5±0.2°，12.1±0.2°，17.2±0.2°，17.6±0.2°，18.3±0.2°，21.6±0.2°和24.3±0.2°处具有特征峰。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型iv其在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图2theta值为8.8±0.2°，12.9±0.2°，13.6±0.2°，14.2±0.2°，20.2±0.2°，22.0±0.2°，22.4±0.2°，22.9±0.2°，23.5±0.2°，25.1±0.2°，25.7±0.2°，26.5±0.2°，27.3±0.2°，28.0±0.2°和28.5±0.2°处具有特征峰。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型iv其在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图基本上如图10所示。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型iv其差示扫描量热分析图谱中在90℃～110℃及120℃～150℃范围内分别具有吸热峰，前者峰值温度范围约为95～100℃，后者峰值温度范围约为135～140℃。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型iv其差示扫描量热分析图谱中峰值温度分别约为98.01℃和137.75℃。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型iv其差示扫描量热分析图谱基本上如图11所示。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型iv其在tga图中，在25-200℃范围内具有较大的失重，失重量约为3.855％，为1/2分子甲醇的溶剂化合物。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型iv其热重分析图基本上如图12所示。

本发明第五方面提供一种奥扎莫德晶型v，它以基本上纯净的结晶形态存在。

奥扎莫德晶型v的特征在于，其在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图2theta值为6.5±0.2°，9.4±0.2°，12.8±0.2°，15.5±0.2°，16.4±0.2°，24.0±0.2°，24.6±0.2°和26.7±0.2°处具有特征峰。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型v其在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图2theta值为7.7±0.2°，17.6±0.2°，18.9±0.2°，19.7±0.2°，22.1±0.2°和23.4±0.2°处具有特征峰。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型v其在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图基本上如图13所示。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型v其差示扫描量热分析图谱中在150～200℃范围内具有吸热峰。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型v其差示扫描量热分析图谱中其峰值温度范围约为175～180℃。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型v其差示扫描量热分析图谱中其峰值温度约为178.55℃

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型v其差示扫描量热分析图谱基本上如图14所示。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型v其在tga图中，在25℃-200℃范围内具有较大的失重，失重量约为9.893％，为1/2分子甲酸乙酯的溶剂化合物。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型v其热重分析图基本上如图15所示。

本发明第六方面提供一种奥扎莫德晶型vi，它以基本上纯净的结晶形态存在。

奥扎莫德晶型vi的特征在于，其在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图2theta值为5.8±0.2°，8.7±0.2°，11.6±0.2°，13.4±0.2°，16.3±0.2°，17.4±0.2°，19.6±0.2°，23.3±0.2°，24.7±0.2°，25.4±0.2°，26.2±0.2°，27.0±0.2°和28.0±0.2°处具有特征峰。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型vi其在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图2theta值为14.0±0.2°，14.6±0.2°，15.4±0.2°，19.0±0.2°，20.4±0.2°，21.8±0.2°，23.9±0.2°和28.9±0.2°处具有特征峰。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型vi其在cu-kα射线的x-射线粉末衍射图基本上如图16所示。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型vi其差示扫描量热分析图谱中在110℃～130℃及130℃～150℃范围内分别具有吸热峰，前者峰值温度范围约为115℃～125℃，后者峰值温度范围约为135℃～140℃。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型vi其差示扫描量热分析图谱中其峰值温度分别约为119.27℃和137.99℃。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型vi其差示扫描量热分析图谱基本上如图17所示。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型vi其在tga图中，在25-200℃范围内具有较小的失重，失重量约为0.8679％，为无水晶型。

在一些实施方式中，奥扎莫德晶型vi其热重分析图基本上如图18所示。

本发明另一个目的是提供六种奥扎莫德晶型它们的制备方法。

第一方面，本发明提供了奥扎莫德晶型i的制备方法，其特征在于，该方法包括：

将奥扎莫德加入溶剂中，加热搅拌至溶清，冷却至室温析出固体，过滤；

真空干燥，得到晶型i固体产品；

在一些实施方式中，在40℃-60℃下真空干燥。

在一些实施方式中，溶剂选自除甲醇以外的醇类溶剂、除甲酸乙酯和甲酸丁酯以外的酯类溶剂、酮类溶剂的一种或多种。

在一些实施方式中，溶剂选自乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃，1,4-二氧六环，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，乙腈或甲苯的一种或多种

在一些实施方式中，所述干燥的时间为20小时-30小时。

第二方面，本发明提供了奥扎莫德晶型ii的制备方法，其特征在于，该方法包括：

将奥扎莫德加入溶剂中，所得混合物于不完全溶清的状态下室温搅拌，过滤；

真空干燥，得到晶型ii固体产品；

在一些实施方式中，所得混合物于不完全溶清的状态下室温搅拌48小时-96小时。

在一些实施方式中，在40℃-60℃下真空干燥。

在一些实施方式中，所述溶剂选自甲酸乙酯和/或1,4二氧六环。

在一些实施方式中，所述干燥的时间为20小时-30小时。

在一些实施方式中，奥扎莫德质量与溶剂体积比为50mg:1ml。

第三方面，本发明提供了奥扎莫德晶型iii的制备方法，其特征在于，该方法包括：

将奥扎莫德加入溶剂中，所得混合物于不完全溶清的状态下室温搅拌，过滤；

真空干燥，得到晶型iii固体产品。

在一些实施方式中，所述溶剂为甲酸丁酯。

在一些实施方式中，所得混合物于不完全溶清的状态下室温搅拌48小时-96小时。

在一些实施方式中，在40℃-60℃下真空干燥。

在一些实施方式中，干燥时间为20小时-30小时。

第四方面，本发明提供了奥扎莫德晶型iv的制备方法，其特征在于，该方法包括：

将奥扎莫德加入溶剂中，加热搅拌至溶清，冷却至室温析出固体，过滤；

真空干燥，得到晶型iv固体产品。

在一些实施方式中，所述溶剂为甲醇。

在一些实施方式中，在40℃-60℃下真空干燥。

在一些实施方式中，干燥为20小时-30小时。

第五方面，本发明提供了奥扎莫德晶型v的制备方法，其特征在于，该方法包括：

将奥扎莫德加入溶剂中，所得混合物于不完全溶清的状态下室温搅拌，过滤；

真空干燥，得到晶型v固体产品。

在一些实施方式中，所述溶剂为甲酸乙酯。

在一些实施方式中，混合物于不完全溶清的状态下室温搅拌20小时-30小时。

在一些实施方式中，在40℃-60℃下真空干燥。

在一些实施方式中，真空干燥20小时-30小时。

在一些实施方式中，其中，奥扎莫德质量与溶剂体积比为25mg:1ml。

第六方面，本发明提供了奥扎莫德晶型vi的制备方法，其特征在于，该方法包括：

将奥扎莫德溶解于良溶剂中，向溶液中滴加入反溶剂，过滤析出的固体；

真空干燥，得到晶型vi固体产品。

在一些实施方式中，所述良溶剂为二氯甲烷。

在一些实施方式中，所述反溶剂为正己烷。

在一些实施方式中，在40℃-60℃下真空干燥。

在一些实施方式中，真空干燥20小时-30小时。

在一些实施方式中，向溶液中快速滴加入反溶剂。

第七方面，本发明提供了一种药用组合物，其特征在于，所述药用组合物包含有效治疗量的上述任一所述的奥扎莫德晶型i，或者上述任一所述的奥扎莫德晶型ii，或者上述任一所述的奥扎莫德晶型iii，或者上述任一所述的奥扎莫德晶型iv，或者上述任一所述的奥扎莫德晶型v，或者上述任一所述的奥扎莫德晶型vi，或者其中二者以上的混合物及药学上可接受的载体和/或赋形剂。

在一些实施方式中，上述药用组合物可制成一定的剂型，通过适合的途径给药。例如口服、肠胃外(包括皮下、肌肉、静脉或皮内)、直肠、透皮、经鼻、阴道等途径。适合口服给药的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂、锭剂、溶液、糖浆剂或混悬剂，根据需要，可适于药物活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放；适合肠胃外给药的剂型包括水性或非水性的无菌注射溶液、乳液或混悬液；适合直肠给药的剂型包括栓剂或灌肠剂；适合透皮给药的剂型包括软膏、霜剂、贴剂；适合经鼻给药的剂型包括气雾剂、喷剂、滴鼻剂；适合阴道给药的剂型包括栓剂、塞剂、凝胶、糊剂或喷剂。优选地，本发明的晶型尤其适合制备成片剂、混悬剂、胶囊剂、崩解片、即释、缓释和控释片剂；进一步优选为片剂、混悬剂和胶囊剂。

在一些实施方式中，所述药学上可接受的赋形剂包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可用的其他药学上可接受的赋形剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。任选地，对片剂涂覆包衣层，例如提供虫胶隔离包衣、糖衣或聚合物包衣，包衣层中的聚合物例如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基丙烯酸类聚合物、羟丙基纤维素或淀粉，还可以包括抗粘着剂如二氧化硅、滑石粉，乳浊剂如二氧化钛，着色剂如氧化铁类着色剂。在液体口服剂型的情况下，合适的赋形剂包括水、油类、醇类、二醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；水或非水的无菌混悬剂可含有悬浮剂和增稠剂；适用于水性混悬剂的赋形剂包括合成胶或天然胶例如阿拉伯树胶、苍耳树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。在胃肠外给药剂型的情况下，水或非水的无菌注射溶液的赋形剂通常为无菌水、生理盐水或葡萄糖水溶液，可以含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂和能够使该药物组合物与血液等渗的溶质。每一种赋形剂必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于患者无害。

本发明提供的上述晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型v、晶型vi以及药用组合物可用于自身免疫疾病的治疗，可用于多发性硬化、移植排斥或成人呼吸窘迫综合征的治疗。

本发明的有益效果包括：

本发明提供上述奥扎莫德晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型v和晶型vi具有稳定性好的性能，有利于储存，从而符合药物稳定性的要求，具有生物利用度高的性能，在溶解度、熔点、溶出度表现出优良的物理化学性能和成药性能。所述奥扎莫德晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型v和晶型vi它们的制备方法均有条件温和，操作简单，容易控制，重现性好，可以稳定获得目标晶型的特点，适合工业化生产。

附图说明

图1显示了奥扎莫德晶型i的xrd谱图。

图2显示了奥扎莫德晶型i的dsc谱图。

图3显示了奥扎莫德晶型i的tga谱图。

图4显示了奥扎莫德晶型ii的xrd谱图。

图5显示了奥扎莫德晶型ii的dsc谱图。

图6显示了奥扎莫德晶型ii的tga谱图。

图7显示了奥扎莫德晶型iii的xrd谱图。

图8显示了奥扎莫德晶型iii的dsc谱图。

图9显示了奥扎莫德晶型iii的tga谱图。

图10显示了奥扎莫德晶型iv的xrd谱图。

图11显示了奥扎莫德晶型iv的dsc谱图。

图12显示了奥扎莫德晶型iv的tga谱图。

图13显示了奥扎莫德晶型v的xrd谱图。

图14显示了奥扎莫德晶型v的dsc谱图。

图15显示了奥扎莫德晶型v的tga谱图。

图16显示了奥扎莫德晶型vi的xrd谱图。

图17显示了奥扎莫德晶型vi的dsc谱图。

图18显示了奥扎莫德晶型vi的tga谱图。

图19显示了奥扎莫德晶型i在高温、高湿、光照条件下放置5、10、15天后的xrd谱图。

图20显示了奥扎莫德晶型i在高温、高湿、光照条件下放置5、10、15天后的dsc谱图。

图21显示了奥扎莫德晶型i在高温、高湿、光照条件下放置5、10、15天后的tga谱图。

图22显示了奥扎莫德晶型ii在高温、高湿、光照条件下放置5、10、15天后的xrd谱图。

图23显示了奥扎莫德晶型ii在高温、高湿、光照条件下放置5、10、15天后的dsc谱图。

图24显示了奥扎莫德晶型ii在高温、高湿、光照条件下放置5、10、15天后的tga谱图。

图25显示了奥扎莫德晶型iii在高温、高湿、光照条件下放置5、10、15天后的xrd谱图。

图26显示了奥扎莫德晶型iii在高温、高湿、光照条件下放置5、10、15天后的dsc谱图。

图27显示了奥扎莫德晶型iii在高温、高湿、光照条件下放置5、10、15天后的tga谱图。

图28显示了奥扎莫德晶型iv在高温、高湿、光照条件下放置5、10、15天后的xrd谱图。

图29显示了奥扎莫德晶型iv在高温、高湿、光照条件下放置5、10、15天后的dsc谱图。

图30显示了奥扎莫德晶型iv在高温、高湿、光照条件下放置5、10、15天后的tga谱图。

图31显示了奥扎莫德晶型v在高温、高湿、光照条件下放置5、10、15天后的xrd谱图。

图32显示了奥扎莫德晶型v在高温、高湿、光照条件下放置5、10、15天后的dsc谱图。

图33显示了奥扎莫德晶型v在高温、高湿、光照条件下放置5、10、15天后的tga谱图。

图34显示了奥扎莫德晶型vi在高温、高湿、光照条件下放置5、10、15天后的xrd谱图。

图35显示了奥扎莫德晶型vi在高温、高湿、光照条件下放置5、10、15天后的dsc谱图。

图36显示了奥扎莫德晶型vi在高温、高湿、光照条件下放置5、10、15天后的tga谱图。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

本发明中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，g表示克，ml表示毫升。

本发明的奥扎莫德化合物可通过中国专利cn200980127478.8的制备方法或者已经公开的其它方法得到。

本发明所用分析仪器和方法：

仪器信息：

1)x-射线粉末衍射分析仪(xrd)--panalytical；

2)差示扫描量热仪(dsc)--taq2000；

3)热重分析仪(tga)--taq500；

4)磁力搅拌器--oragonlabms-pro。

测试方法：

1)pxrd方法

2)dsc和tga方法

dsc方法参数如下：

30-300℃，10℃/min；n2(50ml/min)

tga方法参数如下：

30-300℃，10℃/min；n2(60ml/min)

实施例1奥扎莫德晶型i的制备

于5mlpe管中分别加入50mg奥扎莫德和2.0ml乙醇溶剂，磁力搅拌设置为200rpm，加热至回流溶清，冷却至室温析出固体，最终过滤、50℃下真空干燥24h，得到无水晶型i固体产品；经检测，得到的晶型i的xrd图如图1，其dsc图如图2，其tga图如图3所示。

实施例2奥扎莫德晶型i的制备

于5mlpe管中分别加入50mg奥扎莫德和2.0ml丙酮溶剂，磁力搅拌设置为200rpm，加热至回流溶清，冷却至室温析出固体，最终过滤、50℃下真空干燥24h，得到无水晶型i固体产品。

实施例3奥扎莫德晶型ii的制备

室温条件下，于5mlpe管中分别加入50mg奥扎莫德和1.0ml甲酸乙酯，磁力搅拌设置为200rpm，无法溶清。未溶解的固液混悬物在室温下混悬3天，最终过滤、50℃下真空干燥24h，得到无水晶型ii固体产品。经检测，得到的晶型ii的xrd图如图4，其dsc图如图5，其tga图如图6所示。

实施例4奥扎莫德晶型ii的制备

室温条件下，于10mlpe管中分别加入250mg奥扎莫德和5.0ml甲酸乙酯，磁力搅拌设置为200rpm，无法溶清。未溶解的固液混悬物在室温下混悬3天，最终过滤、50℃下真空干燥24h，得到无水晶型ii固体产品。

实施例5奥扎莫德晶型iii的制备

室温条件下，于5mlpe管中分别加入50mg奥扎莫德和1.0ml甲酸丁酯，磁力搅拌设置为200rpm，无法溶清。未溶解的固液混悬物在室温下混悬3天，最终过滤、50℃下干燥24h，得到甲酸丁酯溶剂化合物晶型iii固体产品；经检测，得到的晶型iii的xrd图如图7，其dsc图如图8，其tga图如图9所示。

实施例6奥扎莫德晶型iii的制备

室温条件下，于10mlpe管中分别加入250mg奥扎莫德和5.0ml甲酸丁酯，磁力搅拌设置为200rpm，无法溶清。未溶解的固液混悬物在室温下混悬3天，最终过滤、50℃下干燥24h，得到甲酸丁酯溶剂化合物晶型iii固体产品。

实施例7奥扎莫德晶型iv的制备

于5mlpe管中分别加入50mg奥扎莫德和2.0ml甲醇溶剂，磁力搅拌设置为200rpm，加热至回流溶清，冷却至室温析出固体，最终过滤、50℃下真空干燥24h，得到甲醇溶剂化合物晶型iv固体产品；经检测，得到的晶型iv的xrd图如图10，其dsc图如图11，其tga图如图12所示。

实施例8奥扎莫德晶型iv的制备

于10mlpe管中分别加入200mg奥扎莫德和8.0ml甲醇溶剂，磁力搅拌设置为200rpm，加热至回流溶清，冷却至室温析出固体，最终过滤、50℃下真空干燥24h，得到甲醇溶剂化合物晶型iv固体产品。

实施例9奥扎莫德晶型v的制备

室温条件下，于5mlpe管中分别加入50mg奥扎莫德和2.0ml甲酸乙酯，磁力搅拌设置为200rpm，无法完全溶清。未溶解的固液混悬物在室温下混悬1天，最终过滤、50℃下真空干燥24h，得到甲酸乙酯溶剂化合物晶型v固体产品；经检测，得到的晶型v的xrd图如图13，其dsc图如图14，其tga图如图15所示。

实施例10奥扎莫德晶型v的制备

室温条件下，于10mlpe管中分别加入200mg奥扎莫德和8.0ml甲酸乙酯，磁力搅拌设置为200rpm，无法完全溶清。未溶解的固液混悬物在室温下混悬1天，最终过滤、50℃下真空干燥24h，得到甲酸乙酯溶剂化合物晶型v固体产品。

实施例11奥扎莫德晶型vi的制备

室温条件下，于10mlpe管中分别加入50mg奥扎莫德和1.0ml二氯甲烷，磁力搅拌设置为200rpm，完全溶清。快速滴入5ml正己烷，立即析出大量固体，最终过滤、50℃下真空干燥24h，得到无水晶型vi固体产品；经检测，得到的晶型vi的xrd图如图16，其dsc图如图17，其tga图如图18所示。

实施例12奥扎莫德晶型vi的制备

室温条件下，于10mlpe管中分别加入75mg奥扎莫德和1.5ml二氯甲烷，磁力搅拌设置为200rpm，完全溶清。快速滴入5ml正己烷，立即析出大量固体，最终过滤、50℃下真空干燥24h，得到无水晶型vi固体产品。

实施例13奥扎莫德晶型i、ii、iii、iv、v、vi的稳定性实验

根据药物制剂稳定性试验指导原则，对奥扎莫德游离碱晶型进行影响因素实验，包括高温试验、高湿试验和强光照射试验，考察影响其晶型的稳定性条件。

高温试验：分别取奥扎莫德不同晶型样品适量，平铺置称量瓶中，在60±5℃恒温恒湿箱中放置，然后分别于5、10和15天取上述样品约50mg，测试其晶型情况。

高湿试验：分别取奥扎莫德不同晶型样品适量，平铺置称量瓶中，在25℃、rh92.5±5％恒湿箱中放置，然后分别于5、10和15天取上述样品约50mg，测试其晶型情况。

光照试验：分别取奥扎莫德不同晶型样品适量，平铺至称量瓶中，在可见光4500lux±500lux、紫外光1.7w*h/m²条件下放置，然后分别于5、10和15天取上述样品约50mg，测试其晶型情况。

表1.奥扎莫德游离碱的六种晶型在高温、高湿、光照条件下的稳定性结果

t表示温度；rh表示相对湿度；uv+vis表示紫外+可见光。

结论：奥扎莫德游离碱的六种晶型在高温(t60℃)、高湿(rh92.5％)和光照(uv+vis)三个条件影响因素试验结果显示，晶型i、ii、iii、iv、v分别在5天、10天、15天中均保持与初始晶型一致，晶型vi在5天保持与初始晶型一致，但10天和15天时已经部分转化为晶型i。说明晶型i、ii、iii、iv、v在高温、高湿和光照条件下稳定性好。晶型vi在高湿和光照条件下稳定，在高温条件下易转成晶型i。

本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。