本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种二氢嘧啶并吲哚酮衍生物的制备方法。
背景技术
含氮杂环广泛地存在于天然产物以及具有生物和医药活性的分子中。在这些杂环化合物中，嘧啶酮和吲哚是两类重要的母核。嘧啶酮类化合物在很多领域都具有很好的应用前景，例如，抗癌和抗菌活性。(j.med.chem.1987,30,1256-1261.)吲哚类化合物在药物设计和天然产物的合成中也起到了不可或缺的作用。例如，以吲哚为母核的化合物分别被用于高血压治疗和抗菌药物。((a)hypertension.1997,29,651-658.(b)j.antimicrob.chemother.2004,54,549-552.)
作为嘧啶酮和吲哚两种含氮杂环的结合，二氢嘧啶并吲哚酮衍生物很可能具有这两种化合物的优势。鉴于二氢嘧啶并吲哚酮衍生物的广泛的生物活性和应用价值，发展一种实用有效地合成二氢嘧啶并吲哚酮衍生物的新方法具有重要意义。
制备二氢嘧啶并吲哚酮衍生物的方法有：
1)2014年，sunliangcui课题组报道了以n-特戊酰氧基吲哚甲酰胺类物质和炔烃或烯烃在铑催化下合成嘧啶并吲哚酮衍生物。(j.org.chem.2014,79,6490-6500.)
2)2016年，zhi-zhenhuang课题组报道了以n-甲氧基吲哚甲酰胺类物质和α-氯代苯乙酮在铑催化下合成二氢嘧啶并吲哚酮衍生物。(eur.j.org.chem.2016,5399–5404.)
制备二氢嘧啶并吲哚酮衍生物的上述方法中的明显缺点：用了贵金属铑。
技术实现要素：
为了克服上述现有技术的不足，作为对现有二氢嘧啶并吲哚酮衍生物合成方法的补充，本发明提供了一种廉价金属钴催化的多取代二氢嘧啶并吲哚酮衍生物的制备方法。
一种多取代二氢嘧啶并吲哚酮衍生物的制备方法，所述二氢嘧啶并吲哚酮衍生物具有式i所示的结构：
r1取代基团选自氟、氯、溴、甲氧基、甲基；r2选自甲氧基、氟、氯、溴；其特征在于，向反应器中，加入取代n-甲氧基吲哚甲酰胺，取代苯乙烯，乙酸钴，乙酸银，乙酸钠，4-甲基吡啶和三环己基膦。在溶剂中搅拌反应完毕后，使用旋转蒸发仪浓缩得到粗产物，粗产物使用硅胶柱层析分离得到目标产物，其化学过程见反应式ⅱ：
所述的取代n-甲氧基吲哚甲酰胺、取代苯乙烯、乙酸钴、三环己基膦、乙酸银、乙酸钠和4-甲基吡啶的摩尔比值为1：2：0.1：0.2：2：2：4。所述溶剂为六氟异丙醇,反应温度为120℃，反应时间为3h。
本发明的有益效果为：本发明提供的二氢嘧啶并吲哚酮衍生物的合成方法科学合理，提供了一种合成多取代二氢嘧啶并吲哚酮的新途径，通过本方法得到了具有多种取代基的二氢嘧啶并吲哚酮衍生物，其特点为：合成方法简单，目标化合物收率较高，产品易于纯化。
附图说明
图1为实施例1制备的化合物3aa的nmr图谱；
图2为实施例3制备的化合物3ca的nmr图谱；
图3为实施例7制备的化合物3ab的nmr图谱。
具体实施方式
下面结合附图和具体的实施例对本发明进一步详细的说明：
下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
1)二氢嘧啶并吲哚酮衍生物3aa的制备
向15ml厚壁耐压管中加入n-甲氧基吲哚甲酰胺1a(0.2mmol,38.0mg)、2a(0.4mmol,41.7mg)和乙酸钴(0.02mmol,5.0mg)，乙酸银(0.4mmol，66.8mg)，乙酸钠(0.4mmol，54.4mg)和三环己基膦(0.04mmol，11.2mg)加入六氟异丙醇(2ml)，在120℃的油浴中搅拌，反应3小时。反应完毕后，使用旋转蒸发仪除去溶剂得到粗产物，粗产物经柱层析分离(200-300目硅胶)(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，使用旋转蒸发仪除去溶剂，得到目标产物无取代二氢嘧啶并吲哚酮3aa，其收率为95％。
谱图解析数据3aa:
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.45(d,j＝8.3hz,1h),7.46–7.29(m,7h),7.22(t,j＝7.5hz,1h),6.07(s,1h),4.57(dd,j＝9.8,5.4hz,1h),3.98–3.85(m,2h),3.85(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ152.5,138.3,137.2,135.5,129.5,128.2,128.0,124.3,123.1,120.2,115.5,105.2,62.7,54.6,40.9.hrms(esi)m/zcalcdforc18h16n2nao2+[m+na]+315.1104,found315.1113.
实施例2
用1b代替实例1中的1a,其他条件同实例1,实验结果见表1。
谱图解析数据3ba:
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.39(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),7.40(dt,j＝11.6,6.7hz,3h),7.33(d,j＝6.8hz,2h),7.08(dd,j＝8.8,2.3hz,1h),7.04(td,j＝9.2,2.4hz,1h),6.03(s,1h),4.57(dd,j＝9.6,5.5hz,1h),3.98–3.87(m,2h),3.85(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ160.4,158.5,152.3,138.9,138.0,131.8,130.4,130.4,129.0,1228.2,116.4,116.4,112.1,111.9,105.9,105.7,104.9,62.8,54.6,40.9.
实施例3
用1c代替实例1中的1a,其他条件同实例1,实验结果见表1。
谱图解析数据3ca:
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.36(d,j＝8.8hz,1h),7.46–7.33(m,5h),7.34–7.30(m,3h),7.29–7.23(m,2h),6.00(s,5h),4.56(dd,j＝9.1,5.6hz,1h),3.98–3.85(m,2h),3.85(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ152.1,138.7,137.9,133.8,130.7,129.0,128.7,128.2,124.4,119.8,116.4,104.4,62.8,54.5,40.9.
实施例4
用1d代替实例1中的1a,其他条件同实例1,实验结果见表1。
谱图解析数据3da:
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.31(d,j＝8.8hz,1h),7.55(s,1h),7.43–7.35(m,4h),7.31(d,j＝6.9hz,2h),6.00(s,1h),4.56(dd,j＝9.8,5.6hz,1h),3.97–3.86(m,2h),3.84(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ156.2,152.5,138.4,137.9,130.4,130.1,128.9,128.2,128.0,116.1112.7,105.0,103.1,62.7,55.6,54.8,40.9.
实施例5
用1e代替实例1中的1a,其他条件同实例1,实验结果见表1。
谱图解析数据3ea:
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.32(d,j＝9.0hz,1h),7.42–7.30(m,5h),6.93(dd,j＝9.0,2.4hz,1h),6.90(d,j＝2.2hz,1h),5.99(s,1h),4.55(dd,j＝9.8,5.4hz,1h),3.95–3.85(m,2h),3.84(s,3h),3.82(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ156.2,152.5,138.4,137.9,130.4,130.1,128.9,128.2,128.02,116.2,112.7,105.0,103.1,62.8,55.6,54.8,40.9.
实施例6
用1f代替实例1中的1a,其他条件同实例1,实验结果见表1。
谱图解析数据3fa:
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.30(d,j＝8.4hz,1h),7.38(m,3h),7.34–7.30(m,2h),7.22(s,1h),7.14(d,j＝8.4hz,1h),5.99(s,1h),4.55(dd,j＝9.2,5.5hz,1h),3.96–3.84(m,2h),3.84(s,3h),2.42(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ152.6,138.5,137.2,133.6,132.6,129.7,128.9,128.2,128.0,125.6,120.2,115.1,104.9,62.7,54.7,40.9,21.4.
实施例7
用2b代替实例1中的2a,其他条件同实例1,实验结果见表1。
谱图解析数据3ab:
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.44(d,j＝8.3hz,1h),7.43(d,j＝7.7hz,1h),7.31(t,j＝7.8hz,1h),7.26–7.18(m,3h),6.92(d,j＝8.6hz,2h),6.05(s,1h),4.52(dd,j＝10.1,5.5hz,1h),3.91–3.83(m,5h),3.83(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ159.3,152.5,137.7,135.5,130.2,129.5,124.2,123.1,120.2,115.5,114.3,105.0,62.7,55.3,54.8,40.2.hrms(esi)m/zcalcdforc19h19n2o3+[m+h]+323.1390,found323.1398.
实施例8
用2c代替实例1中的2a,其他条件同实例1,实验结果见表1。
谱图解析数据3ac:
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.44(d,j＝8.3hz,1h),7.44(d,j＝7.7hz,1h),7.36–7.28(m,3h),7.23(t,j＝7.5hz,1h),7.09(t,j＝8.6hz,2h),6.06(s,1h),4.57(dd,j＝9.4,4.9hz,1h),3.92(dd,j＝10.8,5.4hz,1h),3.85(s,3h),3.82(d,j＝10.5hz,1h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ163.3,161.4,152.4,137.0,135.5,134.1,129.8,129.4,124.4,123.2,120.3,116.0,115.8,115.5,105.2,62.8,54.7,40.2.hrms(esi)m/zcalcdforc18h16fn2o2+[m+h]+311.1190,found311.1197.
实施例9
用2d代替实例1中的2a,其他条件同实例1,实验结果见表1。
谱图解析数据3ad:
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.44(d,j＝8.3hz,1h),7.44(d,j＝7.7hz,1h),7.39–7.30(m,3h),7.25(m,3h),6.06(s,1h),4.55(dd,j＝9.5,5.3hz,1h),3.92(dd,j＝10.8,5.3hz,1h),3.85(s,3h),3.81(d,j＝10.4hz,1h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ152.4,136.9,136.6,135.5,133.9,129.6,129.4,129.1,124.4,123.3,120.3,115.5,105.3,62.8,54.5,40.3.hrms(esi)m/zcalcdforc18h16cln2o2+[m+h]+327.0895,found327.0903.
实施例10
用2e代替实例1中的2a,其他条件同实例1,实验结果见表1。
谱图解析数据3ae:
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.43(d,j＝8.2hz,1h),7.52(d,j＝8.2hz,2h),7.44(d,j＝7.7hz,1h),7.33(t,j＝7.7hz,1h),7.22(m,3h),6.06(s,1h),4.54(dd,j＝9.3,5.3hz,1h),3.92(dd,j＝10.7,5.3hz,1h),3.84(s,3h),3.81(d,j＝10.3hz,1h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ152.4,137.4,136.5,135.5,132.1,129.9,129.4,124.4,123.3,122.0,120.3,115.5,105.3,62.8,54.5,40.3.hrms(esi)m/zcalcdforc18h16brn2o2+[m+h]+371.0390,found371.0394.
表1